Sistemi di telmedicina territoriale: integrazione dei dati da pazienti domiciliari e analisi di rischio sui sistemi coinvolti

La telemedicina è uno strumento in grado fornire assistenza ad un paziente o monitorarne le condizioni di salute, impiegando dispositivi di telecomunicazione avanzati i quali rendono possibile la trasmissione a distanza di informazioni mediche dal paziente alla struttura sanitaria o viceversa. Questo elaborato si propone di illustrare come la telemedicina sia utilizzata nel trattamento dello scompenso cardiaco a prescindere dalla distanza tra le strutture sanitarie e il luogo di residenza del malato ottenendo risultati incoraggianti sia dal punto di vista del quadro di salute psico-fisico dei pazienti sia dal punto di vista economico per il Sistema Sanitario Nazionale.

Tecniche ecocardiografiche per lo studio degli effetti cardiotossici della chemioterapia

Scopo della tesi è illustrare l’evoluzione delle tecniche ecocardiografiche relativamente alla diagnosi precoce della cardiotossicità. L’elaborato espone le modalità di imaging ecocardiografico che vengono utilizzate per diagnosticare la cardiotossicità a partire dall’ecocardiografia bidimensionale, fino alle tecniche tridimensionali con acquisizione in tempo reale, attualmente in evoluzione. Si analizzano le varie tecniche diagnostiche rese disponibili dall’esame ecocardiografico: ecocardiografia a contrasto, doppler ad onda continua e pulsata e color doppler, e i metodi e le stime attraverso i quali è possibile quantificare i volumi cardiaci, indici della funzionalità del miocardio. La frazione di eiezione è infatti stata, fino ad ora, il parametro di riferimento per la verifica di lesioni cardiache riportate a seguito di terapia antitumorale. La cardiotossicità viene riscontrata per riduzioni dei valori della frazione di eiezione da ≥5% a <55% con sintomi di scompenso cardiaco e riduzione asintomatica da ≥10% al 55%. Tuttavia, l’osservazione di questo parametro, permette di quantificare il danno riportato quando ormai ha avuto ripercussioni funzionali. In campo clinico, si sta imponendo, al giorno d’oggi, l’analisi delle deformazioni cardiache per una valutazione precoce dell’insorgenza della cardiotossicità. Lo studio delle deformazioni cardiache viene effettuato tramite una nuova tecnica di imaging: l’ecocardiografia speckle tracking (STE), che consente un’analisi quantitativa e oggettiva, poiché indipendente dall’angolo di insonazione, della funzionalità miocardica sia globale sia locale, analizzando le dislocazioni spaziali degli speckles, punti generati dall’interazione tra ultrasuoni e fibre miocardiche. I parametri principali estrapolati dall’indagine sono: deformazione longitudinale, deformazione radiale e deformazione circonferenziale che descrivono la meccanica del muscolo cardiaco derivante dall’anatomia delle fibre miocardiche. La STE sviluppata inizialmente in 2D, è disponibile ora anche in 3D, permettendo la valutazione del vettore delle dislocazioni lungo le tre dimensioni e non più limitatamente ad un piano. Un confronto tra le due mostra come nella STE bidimensionale venga evidenziata una grande variabilità nella misura delle dislocazioni mentre la 3D mostra un pattern più uniforme, coerente con la normale motilità delle pareti cardiache. La valutazione della deformazione longitudinale globale (GLS), compiuta tramite ecocardiografia speckle tracking, viene riconosciuta come indice quantitativo della funzione del ventricolo sinistro le cui riduzioni sono predittive di cardiotossicità. Queste riduzioni vengono riscontrate anche per valori di frazioni di eiezione normale: ne risulta che costituiscono un più efficace e sensibile indicatore di cardiotossicità e possono essere utilizzate per la sua diagnosi precoce.

The medical management after surgery for advanced heart failure

The aim of the Research of this Ph D Project is to improve the medical management after surgery for advanced heart failure, both after left ventricular assist devices (LVAD) implantation, and after heart transplantation in the long-term. Regarding heart transplantation (HTx), the Research Project is focused on diagnostics, classification, prevention and treatment of cardiac allograft vasculopathy (CAV), and on treatment of post-HTx cancers; the results are presented in the first part of this Thesis. In particular, the main aspect investigated are the prognostic role of information derived from coronary angiography, coronary tomography and intravascular ultrasound, and the different sensitivity of these techniques in predicting outcomes and in diagnosing CAV. Moreover, the role of mTOR inhibitors on CAV prevention or treatment is investigated, both alone and in combination with different anti-CMV prevention strategies, as well as the impact of mTOR inhibitors on clinical outcomes in the long term. Regarding LVAD, the main focus is on the role of transthoracic echocardiography in the management of patients with a continuous-flow, centrifugal, intrapericardial pump (HVAD, Heartware); this section is reported in the second part of this Thesis. The main aspects investigated are the use of echocardiography in patients with HVAD device and its interaction with the information derived from pump curves' analysis in predicting aortic valve opening status, a surrogate of the condition of support provided by the LVAD.

Progettazione e sviluppo di un prototipo di dispositivo wearable per il monitoraggio dell'attivita elettro-meccanica del cuore

Il presente lavoro di tesi è finalizzato allo sviluppo di un dispositivo indossabile, e minimamente invasivo, in grado di registrare in maniera continua segnali legati all’attività elettromeccanica del muscolo cardiaco, al fine di rilevare eventuali anomalie cardiache. In tal senso il sistema non si limita alla sola acquisizione di un segnale ECG, ma è in grado di rilevare anche i toni cardiaci, ovvero le vibrazioni generate dalla chiusura delle valvole cardiache, la cui ampiezza è espressione della forza contrattile (funzione meccanica) del cuore. Il presente lavoro di tesi ha riguardato sia la progettazione che la realizzazione di un prototipo di tale dispositivo ed è stato svolto presso il laboratorio di Bioingegneria del Dipartimento di Medicina Specialistica Diagnostica e Sperimentale dell’Università di Bologna, sito presso l’Azienda Ospedaliero-Universitaria Policlinico Sant’Orsola-Malpighi. Il sistema finale consiste in un dispositivo applicabile al torace che, attraverso una serie di sensori, è in grado di rilevare dati legati alla meccanica del cuore (toni cardiaci), dati elettrici cardiaci (ECG) e dati accelerometrici di attività fisica. Nello specifico, il sensing dei toni cardiaci avviene attraverso un accelerometro in grado di misurare le vibrazioni trasmesse al torace. I tracciati, raccolti con l’ausilio di una piattaforma Arduino, vengono inviati, tramite tecnologia Bluetooth, ad un PC che, attraverso un applicativo software sviluppato in LabVIEW™, ne effettua l’analisi, il salvataggio e l’elaborazione in real-time, permettendo un monitoraggio wireless ed in tempo reale dello stato del paziente.

Sviluppo e ottimizzazione di algoritmi per predire la risposta alla terapia di resincronizzazione cardiaca

La necessità di indagine sul fronte dell’insufficienza cardiaca deriva dall’elevato impatto sociale della patologia, non soltanto per l’effetto invalidante sulla condizione del paziente che ne è affetto, bensì anche per la notevole incidenza sui servizi sanitari nazionali, per l’importante valore di mortalità e morbilità che ne è associato. Il numero di ospedalizzazioni per scompenso cardiaco è consistente; ciò rende ragione dell’elevato assorbimento di risorse dovuto a questa patologia. Il razionale dell’impiego della Terapia di Resincronizzazione Cardiaca (CRT) consiste nella correzione della dissincronia cardiaca come causa di disfunzione meccanica atriale e ventricolare. Il metodo analitico sviluppato origina dalle indagini sugli spostamenti dell’elettrocatetere posizionato in Seno Coronarico, sulla base del fatto che il sito di stimolazione risulta un fattore determinante per la buona risposta alla terapia. Dovendo studiare le posizioni nel tempo del catetere, si è pensato di valutarne le variazioni nel periodo pre e post attivazione della CRT ricostruendone la traiettoria in 3D. Lo studio parametrico di quest’ultima ha permesso di individuare un indice predittore della risposta alla CRT al follow-up a sei mesi. La prosecuzione della ricerca presentata ha l’intento di migliorare gli algoritmi di elaborazione dei dati per rendere più robuste le misure, sfruttando tecniche che possano aumentare riproducibilità, ripetibilità, e ininfluenza rispetto alla variabilità delle condizioni analitiche. Sviluppando nuovi modelli si è eliminata l'interazione dell'operatore nelle fasi d'indagine, rendendo le analisi completamente automatiche. I metodi sono stati testati e applicati.

L'informazione di fase per la segmentazione volumetrica di dati ecocardiografici

L’imaging ad ultrasuoni è una tecnica di indagine utilizzata comunemente per molte applicazioni diagnostiche e terapeutiche. La tecnica ha numerosi vantaggi: non è invasiva, fornisce immagini in tempo reale e l’equipaggiamento necessario è facilmente trasportabile. Le immagini ottenute con questa tecnica hanno tuttavia basso rapporto segnale rumore a causa del basso contrasto e del rumore caratteristico delle immagini ad ultrasuoni, detto speckle noise. Una corretta segmentazione delle strutture anatomiche nelle immagini ad ultrasuoni è di fondamentale importanza in molte applicazioni mediche . Nella pratica clinica l’identificazione delle strutture anatomiche è in molti casi ancora ottenuta tramite tracciamento manuale dei contorni. Questo processo richiede molto tempo e produce risultati scarsamente riproducibili e legati all’esperienza del clinico che effettua l’operazione. In ambito cardiaco l’indagine ecocardiografica è alla base dello studio della morfologia e della funzione del miocardio. I sistemi ecocardiografici in grado di acquisire in tempo reale un dato volumetrico, da pochi anni disponibili per le applicazioni cliniche, hanno dimostrato la loro superiorità rispetto all’ecocardiografia bidimensionale e vengono considerati dalla comunità medica e scientifica, la tecnica di acquisizione che nel futuro prossimo sostituirà la risonanza magnetica cardiaca. Al fine di sfruttare appieno l’informazione volumetrica contenuta in questi dati, negli ultimi anni sono stati sviluppati numerosi metodi di segmentazione automatici o semiautomatici tesi alla valutazione della volumetria del ventricolo sinistro. La presente tesi descrive il progetto, lo sviluppo e la validazione di un metodo di segmentazione ventricolare quasi automatico 3D, ottenuto integrando la teoria dei modelli level-set e la teoria del segnale monogenico. Questo approccio permette di superare i limiti dovuti alla scarsa qualità delle immagini grazie alla sostituzione dell’informazione di intensità con l’informazione di fase, che contiene tutta l’informazione strutturale del segnale.

Microphysiological systems: Nuove piattaforme di coltura cellulare per applicazioni di interesse biomedico

In questo elaborato verranno presentati le finalità, gli sviluppi e le prospettive future di una tipologia di coltura cellulare, ovvero dei microphysiological systems - MPS (o organs-on-chips), nuovi microdispositivi atti a riprodorre il più fedelmente possibile le condizioni fisiologiche adatte per la crescita e il mantenimento di strutture cellulari complesse. Verranno quindi inizialmente descritte le specifiche di base di questi dispositivi, sottolineandone l'innovatività dal punto di vista tecnologico e funzionale. Grazie agli MPS è infatti stato possibile intraprendere studi per una migliore comprensione del comportamento in condizioni dinamiche di una vasta gamma di tessuti, e la risposta di questi a stimoli chimici e fisici, rappresentativi di condizioni fisiologiche o patologiche, aprendo così le porte a nuovi standard per la sperimentazione clinica. Verrà quindi proposto un caso di studio, che riguarda l'applicazione di quanto sopra all'ambito cardiocircolatorio, prendendo in esame un modello di heart-on-a-chip, descrivendolo in tutte le fasi della sua realizzazione e infine discutendo uno studio riguardante la risposta delle cellule del muscolo cardiaco a un trattamento farmacologico.

Caratteristiche ed evoluzione dei dispositivi cardiaci impiantabili

La presente tesi si propone di analizzare i pacemaker e i defibrillatori cardiaci impiantabili, soprattutto dal punto di vista tecnico ma anche dal punto di vista medico per darne una descrizione il più possibile completa e dettagliata, al fine di comprenderne il funzionamento e come questi dispositivi aiutino a correggere i principali disturbi cardiaci.

Modelli matematici di cardiomiociti derivanti da cellule staminali: una nuova formulazione per riprodurre gli effetti proaritmici del blocco della corrente di potassio

I cardiomiociti derivanti da cellule staminali pluripotenti indotte (hiPSC-CMs) costituiscono un nuovo approccio per lo studio delle proprietà delle cellule cardiache sia degli individui sani che di quelli affetti da malattie ereditarie e possono rappresentare inoltre una piattaforma in vitro per la scoperta di nuovi farmaci e terapie rigenerative. Il grande impatto delle hiPSC-CMs nell’ambito della ricerca si deve soprattutto alle loro proprietà elettrofisiologiche: queste cellule non solo esprimono fenotipi genici e proprietà delle correnti ioniche tipiche delle cellule cardiache, ma sono anche in grado di riprodurre fenomeni aritmici, come le EAD, a seguito della somministrazione di farmaci. Grazie anche alla grande potenza di calcolo oggi disponibile è possibile supportare la pratica in vitro con modelli in silico, abbattendo sia i costi che i tempi richiesti dagli esperimenti in laboratorio. Lo scopo di questo lavoro è quello di simulare il comportamento delle hiPSC-CMs di tipo ventricolare in risposta alla somministrazione di farmaci che interagiscono con la corrente di potassio IKr, principale responsabile della ripolarizzazione cardiaca. L’assunzione di certi farmaci può comportare infatti una riduzione della IKr, con conseguente prolungamento della fase di ripolarizzazione del potenziale d’azione cardiaco. Questo meccanismo è causa dell’insorgenza della sindrome del QT lungo di tipo 2, che in casi estremi può degenerare in aritmie gravi. Ciò suggerisce che queste cellule rappresentano un importante strumento per la valutazione del rischio pro-aritmico che può essere facilitata da simulazioni in silico effettuate utilizzando modelli computazionali basati su dati fisiologici.

Analisi di un sistema di monitoraggio della frequenza cardiaca per mezzo di videocamere digitali

In campo medico ha un ruolo fondamentale il monitoraggio dei parametri vitali, importanti indicatori dello stato di salute del paziente, essenziali nella diagnosi e nella cura dellle patologie. La frequenza cardiaca occupa un ruolo fondamentale nella clinica, primo indice dell'attività cardio circolatoria del paziente. Il trattato analizza una metodica di monitoraggio del battito cardiaco per mezzo delle videocamere digitali, la ripresa diretta in video del volto del paziente e la presenza di un'adeguata illuminazione ambientale: la pulsazione cardiaca esercita variazioni di pressione a livello periferico generando un cambiamento del colore della pelle sulle zone più esposte, quali il viso. Analizzando l'andamento temporale del segnale RGB registra, per mezzo di algoritmi di elaborazione delle immagini, è possibile stimare accuratamente il battito cardiaco dell'utente. Nell'elaborato viene affrontata la metodica degl algoritmi di image-prcessing presentando un applicativo scritto in linguaggio Python, funzionante e testato su di un sistema Linux (Ubuntu 14.04). Tale metodo si basa sui concetti della fotopletismografia applicata in remoto denotando il non-contact-mode.

Is paromomycin an effective and safe treatment against cutaneous leishmaniasis? A meta-analysis of 14 randomized controlled trials.

BACKGROUND: High cost, poor compliance, and systemic toxicity have limited the use of pentavalent antimony compounds (SbV), the treatment of choice for cutaneous leishmaniasis (CL). Paromomycin (PR) has been developed as an alternative to SbV, but existing data are conflicting. METHODOLOGY/PRINCIPAL FINDINGS: We searched PubMed, Scopus, and Cochrane Central Register of Controlled Trials, without language restriction, through August 2007, to identify randomized controlled trials that compared the efficacy or safety between PR and placebo or SbV. Primary outcome was clinical cure, defined as complete healing, disappearance, or reepithelialization of all lesions. Data were extracted independently by two investigators, and pooled using a random-effects model. Fourteen trials including 1,221 patients were included. In placebo-controlled trials, topical PR appeared to have therapeutic activity against the old world and new world CL, with increased local reactions, when used with methylbenzethonium chloride (MBCL) compared to when used alone (risk ratio [RR] for clinical cure, 2.58 versus 1.01: RR for local reactions, 1.60 versus 1.07). In SbV-controlled trials, the efficacy of topical PR was not significantly different from that of intralesional SbV in the old world CL (RR, 0.70; 95% confidence interval, 0.26-1.89), whereas topical PR was inferior to parenteral SbV in treating the new world CL (0.67; 0.54-0.82). No significant difference in efficacy was found between parenteral PR and parenteral SbV in the new world CL (0.88; 0.56-1.38). Systemic side effects were fewer with topical or parenteral PR than parenteral SbV. CONCLUSIONS/SIGNIFICANCE: Topical PR with MBCL could be a therapeutic alternative to SbV in selected cases of the old world CL. Development of new formulations with better efficacy and tolerability remains to be an area of future research.

Functional studies on DNA double-strand break repair proteins (MmRad51, Ku80) in mice

RecA in Escherichia coli and it's homologue, ScRad51 in Saccharomyces cerevisiae, play important roles in recombinational repair. ScRad51 homologues have been discovered in a wide range of organisms including Schizosaccharomyces pombe, lily, chicken, mouse and human. To date there is no direct evidence to describe that mouse Rad51(MmRad51) is involved in DNA double-strand break repair. In order to elucidate the role of MmRad51 in vivo, it was mutated by the embryonic stem (ES) cell/gene targeting technology in mice. The mutant embryos arrested in development shortly after implantation. There was a decrease in cell proliferation followed by programmed cell death, and trophectoderm-derived cells were sensitive to $\gamma$-radiation. Severe chromosome loss was observed in most mitotically dividing cells. The mutant embryos lived longer and developed further in a p53 mutant background; however, double-mutant embryonic fibroblasts failed to proliferate in tissue culture, reflecting the embryos limited life span. Based on these data, MmRad51 repairs DNA damage induced by $\gamma$-radiation, is needed to maintain euplody, and plays an important role in proliferating cells.^ Ku is a heterodimer of 70 and 80 kDs subunit, which binds to DNA ends and other altered DNA structures such as hairpins, nicks, and gaps. In addition, Ku is required for DNA-PK activity through a direct association. Although the biochemical properties of Ku and DNA-PKcs have been characterized in cells, their physiological functions are not clear. In order to understand the function of Ku in vivo, we generated mice homozygous for a mutation of the Ku80 gene. Ku80-deficient mice, like scid mice, showed severe immunodeficiency due to a impairment of V(D)J recombination. Mutant mice were semiviable and runted, cells derived from mutant embryos displayed hypersensitivity to $\gamma$-radiation, a decreased growth rate, a slow entry into S phase, altered colony size distributions, and a short life span. Based on these results, mutant cells and mice appeared to prematurely age. ^

Molecular beacons with a homo-DNA stem: improving target selectivity

Molecular beacons (MBs) are stem-loop DNA probes used for identifying and reporting the presence and localization of nucleic acid targets in vitro and in vivo via target-dependent dequenching of fluorescence. A drawback of conventional MB design is present in the stem sequence that is necessary to keep the MBs in a closed conformation in the absence of a target, but that can participate in target binding in the open (target-on) conformation, giving rise to the possibility of false-positive results. In order to circumvent these problems, we designed MBs in which the stem was replaced by an orthogonal DNA analog that does not cross-pair with natural nucleic acids. Homo-DNA seemed to be specially suited, as it forms stable adenine-adenine base pairs of the reversed Hoogsteen type, potentially reducing the number of necessary building blocks for stem design to one. We found that MBs in which the stem part was replaced by homo-adenylate residues can easily be synthesized using conventional automated DNA synthesis. As conventional MBs, such hybrid MBs show cooperative hairpin to coil transitions in the absence of a DNA target, indicating stable homo-DNA base pair formation in the closed conformation. Furthermore, our results show that the homo-adenylate stem is excluded from DNA target binding, which leads to a significant increase in target binding selectivity

The significant effect of endometriosis on physical, mental and social wellbeing: results from an international cross-sectional survey.

STUDY QUESTION To what extent do the management of endometriosis and the symptoms that remain after treatment affect the quality of life in women with the disease? SUMMARY ANSWER Many women with endometriosis had impaired quality of life and continued to suffer from endometriosis-associated symptoms even though their endometriosis has been managed in tertiary care centres. WHAT IS KNOWN ALREADY The existing literature indicates that quality of life and work productivity is reduced in women with endometriosis. However, most studies have small sample sizes, are treatment related or examine newly diagnosed patients only. STUDY DESIGN, SIZE, DURATION A cross-sectional questionnaire-based survey among 931 women with endometriosis treated in 12 tertiary care centres in 10 countries. PARTICIPANTS/MATERIALS, SETTING, METHODS Women diagnosed with endometriosis who had at least one contact related to endometriosis-associated symptoms during 2008 with a participating centre were enrolled into the study. The study investigated the effect of endometriosis on education, work and social wellbeing, endometriosis-associated symptoms and health-related quality of life, by using questions obtained from the World Endometriosis Research Foundation (WERF) GSWH instrument (designed and validated for the WERF Global Study on Women's Health) and the Short Form 36 version 2 (SF-36v2). MAIN RESULTS AND THE ROLE OF CHANCE Of 3216 women invited to participate in the study, 1450 (45%) provided informed consent and out of these, 931 (931/3216 = 29%) returned the questionnaires. Endometriosis had affected work in 51% of the women and affected relationships in 50% of the women at some time during their life. Dysmenorrhoea was reported by 59%, dyspareunia by 56% and chronic pelvic pain by 60% of women. Quality of life was decreased in all eight dimensions of the SF-36v2 compared with norm-based scores from a general US population (all P < 0.01). Multivariate regression analysis showed that number of co-morbidities, chronic pain and dyspareunia had an independent negative effect on both the physical and mental component of the SF-36v2. LIMITATIONS, REASONS FOR CAUTION The fact that women were enrolled in tertiary care centres could lead to a possible over-representation of women with moderate-to-severe endometriosis, because the participating centres typically treat more complex and referred cases of endometriosis. The response rate was relatively low. Since there was no Institute Review Board approval to do a non-responder investigation on basic characteristics, some uncertainty remains regarding the representativeness of the investigated population. WIDER IMPLICATIONS OF THE FINDINGS This international multicentre survey represents a large group of women with endometriosis, in all phases of the disease, which increases the generalizability of the data. Women still suffer from frequent symptoms, despite tertiary care management, in particular chronic pain and dyspareunia. As a result their quality of life is significantly decreased. A patient-centred approach with extensive collaboration across disciplines, such as pain specialists, psychologists, sexologists and social workers, may be a valuable strategy to improve the long-term care of women with endometriosis. STUDY FUNDING/COMPETING INTEREST(S) The WERF EndoCost study is funded by the World Endometriosis Research Foundation (WERF) through grants received from Bayer Schering Pharma AG, Takeda Italia Farmaceutici SpA, Pfizer Ltd and the European Society of Human Reproduction and Embryology. The sponsors did not have a role in the design and conduct of the study; collection, management, analysis and interpretation of the data; and preparation, review or approval of the manuscript. L.H. is the chief executive and T.D. was a board member of WERF at the time of funding. T.D. holds the Merck-Serono Chair in Reproductive Medicine and Surgery, and the Ferring Chair in Reproductive Medicine at the Katholieke Universiteit Leuven in Belgium and has served as consultant/research collaborator for Merck-Serono, Schering-Plough, Astellas and Arresto.

Fibrilación auricular y terapéutica anticoagulante

La fibrilación auricular es la taquiarritmia más frecuente en la población general. La frecuencia de dicha arritmia aumenta con la edad, presentándose en un 1.5% de los 50 a 59 años a 8-10% de los 80 a 89 años. La fibrilación auricular incrementa el riesgo de sufrir un evento cerebrovascular isquémico cardioembólico en 5 veces y causa el 15% de todos los accidentes cerebrovasculares isquémicos. El manejo de la fibrilación auricular se enfoca, principalmente, en la prevención de los fenómenos tromboembólicos y en el control de la frecuencia y ritmo cardiaco. La anticoagulación, ha demostrado ser la principal herramienta en la prevención de eventos cardioembólicos. Aunque las complicaciones hemorrágicas por el tratamiento son esperables, y aumentan con la edad, sobrepasa por mucho, el beneficio de usar anticoagulación, al riesgo de sangrados. Precisamente debido a la heterogeneidad clínica de esta arritmia y a la dificultad de establecer un tratamiento adecuado para cada caso en particular, el American College of Cardiology, la American Heart Association, la European Society of Cardiology y el American College of Chest Physicians han establecido unas guías para mejorar el manejo de los pacientes. La revisión de esta patología y de estas directrices propuestas pueden facilitar y mejorar notablemente el tratamiento de los pacientes con fibrilación auricular.