Nuovi protocolli chemioterapici per i sarcomi dei tessuti molli ad alto grado di malignita' negli adulti: Risultati clinici, radiologici e istologici comparando chemioterapia standard e orientata sull'isotopo

I sarcomi dei tessuti molli sono un gruppo eterogeneo di tumori maligni di origine mesenchimale che si sviluppa nel tessuto connettivo. Il controllo locale mediante escissione chirurgica con margini ampi associato alla radioterapia e chemioterapia è il trattamento di scelta. Negli ultimi anni le nuove scoperte in campo biologico e clinico hanno sottolineato che i diversi istotipi posso essere considerati come entità distinte con differente sensibilità alla chemioterapia pertanto questa deve essere somministrata come trattamento specifico basato sull’istologia. Tra Ottobre 2011 e Settembre 2014 sono stati inclusi nel protocollo di studio 49 pazienti con sarcomi dei tessuti molli di età media alla diagnosi 48 anni (range: 20 - 68 anni). I tumori primitivi più frequenti sono: liposarcoma mixoide, sarcoma pleomorfo indifferenziato, sarcoma sinoviale. Le sedi di insorgenza del tumore erano più frequentemente la coscia, il braccio e la gamba. 35 pazienti sono stati arruolati nel Braccio A e trattati con chemioterapia standard con epirubicina+ifosfamide, 14 sono stati arruolati nel Braccio B e trattati con chemioterapia basata sull’istotipo. I dati emersi da questo studio suggeriscono che le recidive locali sembrano essere correlate favorevolmente alla radioterapia ed ai margini chirurgici adeguati mentre la chemioterapia non sembra avere un ruolo sul controllo locale della malattia. Anche se l'uso di terapie mirate, che hanno profili di tossicità più favorevoli e sono quindi meglio tollerate rispetto ai farmaci citotossici è promettente, tali farmaci hanno prodotto finora risultati limitati. Apparentemente l’insieme delle terapie mirate non sembra funzionare meglio delle terapie standard, tuttavia esse devono essere esaminate per singolo istotipo e confrontate con il braccio di controllo. Sono necessari studi randomizzati controllati su ampie casistiche per valutare l’efficacia delle terapie mirate sui differenti istotipi di sarcomi dei tessuti molli. Inoltre, nuovi farmaci, nuove combinazioni e nuovi schemi posologici dovranno essere esaminati per ottimizzare la terapia.

Le Zone Franche Urbane: Mercato europeo e Ordinamenti tributari

Lo studio delle Zone Franche Urbane all’interno del Diritto tributario europeo non ha potuto prescindere da una introduttiva delimitazione del lavoro, capace di distinguere le diverse tipologie di zone franche esistenti nei Paesi intra/extra Ue. Attraversando i casi-studio di Madeira, delle Azzorre, fino alla istituenda Zona Franca di Bruxelles, Zone d’Economie Urbaine stimulée (ZEUS), si è giunti alla constatazione dell’assenza di una definizione di Zona Franca Urbana: analizzando le esperienze normative vissute in Francia e in Italia, si è potuto tratteggiare il profilo territoriale, soggettivo e oggettivo del sistema agevolativo rivolto al recupero delle aree urbane degradate. La funzione strumentale della fiscalità, esplicitata per mezzo delle ZFU, ha condotto ad una verifica di diritto interno per controllare la legittimità delle scelte nazionali in ragione dei principi costituzionali nazionali, come anche una di diritto europeo per evitare che le scelte nazionali, anche se legittime sul piano interno, possano per gli stessi effetti incentivanti alle attività d'impresa presentarsi come una forma territoriale di aiuti di Stato fiscali. Evidenziando il rapporto tra le ZFU e il Mercato europeo si è voluto, da un lato, effettuare una ricostruzione sistemica necessaria per un’interpretazione delle ZFU che metta in luce le componenti di tale strumento orientate al perseguimento di un interesse socioeconomico, che in prima battuta generi una contraddizione, una deroga ai principi costituzionali e comunitari, per poi “sciogliersi” in una coerente applicazione degli stessi; dall’altro, tentare di elevare le ZFU a misura sistemica dell’Ordinamento europeo. Si è svolto, infine, un ragionamento in termini di federalismo fiscale con riferimento alle ZFU, trovando una adeguata collocazione nel percorso di devoluzione intrapreso dal legislatore nazionale, avendo quali interlocutori privilegiati le Regioni a Statuto Speciale.

Software-Defined Networking: lo standard Openflow

Questo elaborato è una rassegna riguardante il Software-Defined Networking ed in particolare il protocollo OpenFlow.

Il Decameron e la letteratura d'Oriente: confronti e scambi

Il lavoro si divide in quattro capitoli in cui il candidato cerca di stabilire i rapporti intertestuali tra il Sindbad, un libro di matrice orientale, e la Disciplina Clericalis da una parte e il Decameron dall’altra. 1- Nel primo capitolo il candidato ha trattato l’origine e la diffusione del Il libro di Sindbad e della Disciplina Clericalis. Il libro di Sindbad è di indubbia origine orientale. Si diffonde in oriente e poi in Occidente. Giunge in Italia nel Dodicesimo secolo. L’altra opera è la Disciplina Clericalis, di Pietro Alfonsi, un-opera di origine orientale. 2- Nel secondo capitolo il candidato ha svolto una attenta ricerca sulla visione boccacciano verso il mondo orientale, arabo-islamico in particolare. 3- Nel terzo capitolo il candidato mette a confronto la struttura narrativa del Sindbad con quella del Decameron, rilevando gli elementi principali che accomunano le due strutture delle due opere sono. Nella parte finale del capitolo il candidato mette in discussione il termine con cui viene definita la struttura narrativa, cioè la cosiddetta cornice, dando una nuova terminologia alla struttura. 4- Nel quarto e ultimo capitolo il candidato cerca di rintracciare le fonti di alcune novelle decameroniane. Le fonti si dividono in due parti: scritte e orali. Nella prima parte mette a confronto alcune novelle del Decameron con racconti della Disciplina Clericalis e del Sette Savi. La seconda parte invece studia le fonti orali di altre novelle decameroniane le cui radici affondano nella tradizione orientale, arabo-islamica soprattutto. La prima novella è la (I, 5) della marchesana Monferrato. La (V, 9), la (VIII, 2), e l’ultima novella in questa parte è la (X, 3).

Caratterizzazione dei sintomi neurovegetativi e neuropsicologici nella malattia di Parkinson associata a mutazioni del gene glucocerebrosidasi

Pochi studi hanno indagato il profilo dei sintomi non-motori nella malattia di Parkinson associata al gene glucocerebrosidasi (GBA). Questo studio è mirato alla caratterizzazione dei sintomi non-motori, con particolare attenzione alla valutazione delle funzioni neurovegetativa, cognitiva e comportamentale, nel parkinsonismo associato a mutazione del gene GBA con la finalità di verificare se tali sintomi non-motori siano parte dello spettro clinico di questi pazienti. E’ stato condotto su una coorte di pazienti affetti da malattia di Parkinson che erano stati tutti sottoposti ad una analisi genetica per la ricerca di mutazioni in uno dei geni finora associati alla malattia di Parkinson. All’interno di questa coorte omogenea sono stati identificati due gruppi diversi in relazione al genotipo (pazienti portatori della mutazione GBA e pazienti non portatori di nessuna mutazione) e le caratteristiche non-motorie sono state confrontate nei due gruppi. Sono state pertanto indagati il sistema nervoso autonomo, mediante studio dei riflessi cardiovascolari e analisi dei sintomi disautonomici, e le funzioni cognitivo-comportamentali in pazienti affetti da malattia di Parkinson associata a mutazione del gene GBA. I risultati sono stati messi a confronto con il gruppo di controllo. Lo studio ha mostrato che i pazienti affetti da malattia di Parkinson associata a mutazione del gene GBA presentavano maggiore frequenza di disfunzioni ortosimpatiche, depressione, ansia, apatia, impulsività, oltre che di disturbi del controllo degli impulsi rispetto ai pazienti non portatori. In conclusione, i pazienti GBA positivi possono esprimere una sintomatologia non-motoria multidominio con sintomi autonomici, cognitivi e comportamentali in primo piano. Pertanto l’impostazione terapeutica in questi pazienti dovrebbe includere una accurata valutazione dei sintomi non-motori e un loro monitoraggio nel follow up clinico, allo scopo di ottimizzare i risultati e ridurre i rischi di complicazioni.

Fault detection, diagnosis and active fault tolerant control for a satellite attitude control system

Modern control systems are becoming more and more complex and control algorithms more and more sophisticated. Consequently, Fault Detection and Diagnosis (FDD) and Fault Tolerant Control (FTC) have gained central importance over the past decades, due to the increasing requirements of availability, cost efficiency, reliability and operating safety. This thesis deals with the FDD and FTC problems in a spacecraft Attitude Determination and Control System (ADCS). Firstly, the detailed nonlinear models of the spacecraft attitude dynamics and kinematics are described, along with the dynamic models of the actuators and main external disturbance sources. The considered ADCS is composed of an array of four redundant reaction wheels. A set of sensors provides satellite angular velocity, attitude and flywheel spin rate information. Then, general overviews of the Fault Detection and Isolation (FDI), Fault Estimation (FE) and Fault Tolerant Control (FTC) problems are presented, and the design and implementation of a novel diagnosis system is described. The system consists of a FDI module composed of properly organized model-based residual filters, exploiting the available input and output information for the detection and localization of an occurred fault. A proper fault mapping procedure and the nonlinear geometric approach are exploited to design residual filters explicitly decoupled from the external aerodynamic disturbance and sensitive to specific sets of faults. The subsequent use of suitable adaptive FE algorithms, based on the exploitation of radial basis function neural networks, allows to obtain accurate fault estimations. Finally, this estimation is actively exploited in a FTC scheme to achieve a suitable fault accommodation and guarantee the desired control performances. A standard sliding mode controller is implemented for attitude stabilization and control. Several simulation results are given to highlight the performances of the overall designed system in case of different types of faults affecting the ADCS actuators and sensors.

Analysis of cerebral and autonomic response to respiratory events in patients with Sleep Apnea Syndrome

The arousal scoring in Obstructive Sleep Apnea Syndrome (OSAS) is important to clarify the impact of the disease on sleep but the currently applied American Academy of Sleep Medicine (AASM) definition may underestimate the subtle alterations of sleep. The aims of the present study were to evaluate the impact of respiratory events on cortical and autonomic arousal response and to quantify the additional value of cyclic alternating pattern (CAP) and pulse wave amplitude (PWA) for a more accurate detection of respiratory events and sleep alterations in OSAS patients. A retrospective revision of 19 polysomnographic recordings of OSAS patients was carried out. Analysis was focused on quantification of apneas (AP), hypopneas (H) and flow limitation (FL) events, and on investigation of cerebral and autonomic activity. Only 41.1% of FL events analyzed in non rapid eye movement met the AASM rules for the definition of respiratory event-related arousal (RERA), while 75.5% of FL events ended with a CAP A phase. The dual response (EEG-PWA) was the most frequent response for all subtypes of respiratory event with a progressive reduction from AP to H and FL. 87.7% of respiratory events with EEG activation showed also a PWA drop and 53,4% of the respiratory events without EEG activation presented a PWA drop. The relationship between the respiratory events and the arousal response is more complex than that suggested by the international classification. In the estimation of the response to respiratory events, the CAP scoring and PWA analysis can offer more extensive information compared to the AASM rules. Our data confirm also that the application of PWA scoring improves the detection of respiratory events and could reduce the underestimation of OSAS severity compared to AASM arousal.

Cognitive and behavioural assessment of parkinsonian syndromes at onset: a longitudinal study

Background: cognitive impairment is one of the non motor features widely descripted in parkinsonian syndrome, it has been related to the motor characteristics of the parkinsonian syndrome, associated with neuropsychiatric dysfunction and the characteristic sleep and autonomic features. It has been shown to be highly prevalent at all disease stages and to contribute significantly to disability. Objectives: aim of this study is to evaluate longitudinally the cognitive and behavioral characteristics of patients with a parkinsonian syndrome at onset; to describe the cognitive and behavioral characteristics of each parkinsonian syndrome; to define in PD patients at onset the presence of MCI or Parkinson disease dementia; to correlate the cognitive and behavioral characteristics with the features of the parkinsonian syndrome and with the associated sleep and autonomic features. Results: we recruited 55 patients, 22 did not present cognitive impairment both at T0 and at T1. 18 patients presented a progression of cognitive impairment. Progressive cognitively impaired patients were older and presented the worst motor phenotype. Progression of cognitive impairment was not associated to sleep and autonomic features. Conclusion: the evaluation of cognitive impairment could not be useful as a predictor of a correct diagnosis but each non motor domain will help to clarify and characterize the motor syndrome. The diagnosis of parkinsonian disorders lies in building a clinical profile in conjunction with other clinical characteristics such as mode of presentation, disease progression, response to medications, sleep and autonomic features.

Rationale for an adjunctive therapy with fenofibrate in pharmacoresistant nocturnal frontal lobe epilepsy (NFLE).

Nocturnal Frontal Lobe Epilepsy (NFLE) is characterized by onset during infancy or childhood with persistence in adulthood, family history of similar nocturnal episodes simulating non-REM parasomnias (sleep terrors or sleepwalking), general absence of morphological substrates, often by normal interictal electroencephalographical recordings (EEGs) during wakefulness. A family history of epilepsy may be present with Mendelian autosomal dominant inheritance has been described in some families. Recent studies indicate the involvement of neuronal nicotinic acetylcholine receptors (nAChRs) in the molecular mechanisms of NFLE. Mutations in the genes encoding for the α4 (CHRNA4) and ß2 (CHRNB2) subunits of the nAChR induce changes in the biophysical properties of nAChR, resulting generally in a “gain of function”. Preclinical studies report that activation of a nuclear receptor called type peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR-α) by endogenous molecules or by medications (e.g. fenofibrate) reduces the activity of the nAChR and, therefore, may decrease the frequency of seizures. Thus, we hypothesize that negative modulation of nAChRs might represent a therapeutic strategy to be explored for pharmacological treatment of this form of epilepsy, which only partially responds to conventional antiepileptic drugs. In fact, carbamazepine, the current medication for NFLE, abolishes the seizures only in one third of the patients. The aim of the project is: 1)_to verify the clinical efficacy of adjunctive therapy with fenofibrate in pharmacoresistant NFLE and ADNFLE patients; focousing on the analysis of the polysomnographic action of the PPAR- agonist (fenofibrate). 2)_to demonstrate the subtended mechanism of efficacy by means of electrophysiological and behavioral experiments in an animal model of the disease: particularly, transgenic mice carrying the mutation in the nAChR 4 subunit (Chrna4S252F) homologous to that found in the humans. Given that a PPAR-α agonist, FENOFIBRATE, already clinically utilized for lipid metabolism disorders, provides a promising therapeutic avenue in the treatment of NFLE\ADNFLE.

The market manipulation regime in the European Union

Market manipulation is an illegal practice that enables a person can profit from practices that artificially raise or lower the prices of an instrument in the financial markets. Its prohibition is based on the 2003 Market Abuse Directive in the EU. The current market manipulation regime was broadly considered as a big success except for enforcement and supervisory inconsistencies in the Member States at the initial. A review of the market manipulation regime began at the end of 2007, which became quickly incorporated into the wider EU crisis-era reform program. A number of weaknesses of current regime have been identified, which include regulatory gaps caused by the development of trading venues and financial products, regulatory gaps concerning cross-border and cross-markets manipulation (particular commodity markets), legal uncertainty as a result of various implementation, and inefficient supervision and enforcement. On 12 June 2014, a new regulatory package of market abuse, Market Abuse Regulation and Directive on criminal sanctions for market abuse, has been adopted. And several changes will be made concerning the EU market manipulation regime. A wider scope of the regime and a new prohibition of attempted market manipulation will ensure the prevention of market manipulation at large. The AMPs will be subject to strict scrutiny of ESMA to reduce divergences in implementation. In order to enhance efficiency of supervision and enforcement, powers of national competent authorities will be strengthened, ESMA is imposed more power to settle disagreement between national regulators, and the administrative and criminal sanctioning regimes are both further harmonized. In addition, the protection of fundamental rights is stressed by the new market manipulation regime, and some measures are provided to guarantee its realization. Further, the success EU market manipulation regime could be of significant reference to China, helping China to refine its immature regime.

Analisi e progettazione di un'architettura per il monitoraggio a basso costo di catastrofi naturali.

Il monitoraggio ravvicinato di scenari protagonisti di fenomeni ambientali catastrofici, come improvvisi terremoti o violente eruzioni vulcaniche, è reso complicato dalla pericolosità intrinseca di tali ambienti per l'incolumità di operatori e attrezzature. L'obiettivo di questa tesi è di capire se è possibile realizzare un'alternativa alle attuali stazioni monitoranti, caratterizzata da una facile installazione e da un costo contenuto. Sarà fondamentale che la stazione possa trasmettere a distanza tutto ciò che i suoi sensori registrano, finché non sarà resa non operativa da un guasto meccanico causato dall'ambiente circostante.

La valutazione della sicurezza degli utenti deboli in prossimita degli attraversamenti pedonali: Il contributo del mobile eye detector

Lo studio effettuato si inserisce all’interno di una collaborazione tra il DICAM e la Provincia di Bologna ed ha come obiettivo l’analisi di sicurezza della SP26 “Valle del Lavino”, poichè risulta la terza tratta stradale a maggior costo sociale di tutta la rete provinciale. Il rapporto di analisi redatto a seguito del Road Safety Review ha infatti evidenziato numerosi deficit in termini di sicurezza dell’infrastruttura, tra cui gli attraversamenti pedonali. Obiettivo specifico della tesi è stato quello di valutare lo stato attuale di sicurezza degli attraversamenti pedonali presenti lungo il tracciato stradale in esame, in maniera tale da individuare, sulla base di una correlazione fra l’ubicazione degli attraversamenti stessi e il comportamento degli utenti alla guida dei veicoli, le intersezioni pedonali più gravosi, che per questo, in un piano di riqualifica della tratta stradale, richiederebbero opportuni interventi di adeguamento e messa in sicurezza. Con questa finalità è stata programmata ed eseguita una campagna di prove su strada che ha coinvolto un campione di 10 utenti, aventi determinati requisiti di base, del tutto ignari dell’obiettivo che si voleva perseguire e inesperti del tracciato di prova. La sperimentazione ha previsto l’impiego, fondamentale, di metodologie innovative, quali il V-Box e il Mobile Eye Detector, in grado di tener conto del comportamento degli utenti alla guida: il primo permette di rilevare l’andamento delle velocità dei partecipanti lungo il tracciato, il secondo restituisce il tracciamento del punto di vista del conducente alla guida. A ciascun partecipante è stato richiesto di condurre un veicolo, non di loro proprietà, per l’intero tratto della SP26 posto esame, compreso tra la progressiva 0+000, in comune di Zola Predosa, e la progressiva 19+200, in località Badia (comune di Monte San pietro), in andata e in ritorno per un complessivo di 38,4 km di tracciato da esaminare. Al conducente alla guida è stato richiesto di indossare durante tutta la guida l’occhiale Mobile Eye mentre l’auto di prova è stata dotata della strumentazione V-Box.

Il divieto d'abuso del diritto nell'esperienza tributaria europea e tedesca

La tematica dell’abuso del diritto in campo fiscale ha conosciuto, negli ultimi anni, una diffusione particolarmente rilevante. Questo lavoro, dopo una necessaria premessa introduttiva alla problematica, affronta l’abuso del diritto in campo tributario tramite l’analisi degli strumenti classici dell’ermenutica, constatando come si arrivi ad un intreccio tra lo strumento della clausola generale anti-abuso e il principio di divieto d’abuso del diritto sviluppatosi a livello europeo, concretizzazione del più ampio principio dell’effettività del diritto dell’Unione Europea. L’analisi prende a modello, da un lato, la clausola generale anti-abuso tedesca, adottata già nel primo dopoguerra, e le sue diverse modifiche legislative occorse negli anni, e dall’altro, il principio europeo di divieto d’abuso del diritto. L’esame congiunto rivela un cortocircuito interpretativo, posto che il principio europeo espone gli stessi concetti della clausola nazionale tedesca pre riforma, la quale, in seguito, alle sentenze Halifax e Cadbury Schweppes, ha subito un’importante modifica, cosicchè la clausola generale abbisogna ora del princìpio europeo per essere interpretata. La tesi evidenzia, inoltre, come tale circuito sia aggravato anche da tensioni interne alle stesse Istituzioni europee, posto che, nonostante l’esistenza di un principio di elaborazione giurisprudenziale, gli Stati Membri sono stati invitati ad introdurre una clausola generale anti-abuso, la cui formulazione rimanda al principio di divieto d’abuso del diritto elaborato dalla Corte di Giustizia.

Iva: crisi europea ed esperienza sammarinese

«I felt that the time had come to have a fresh look at the European VAT system. There were indeed a number of reasons which in my view justified taking this step»: da queste parole del Commissario Europeo Algirdas Šemeta trae ispirazione tale ricerca che ha l’obiettivo di ripercorrere, in primo luogo, le ragioni che hanno portato alla creazione di una imposta comunitaria plurifase sui consumi, ed in secondo luogo, i motivi per cui oggi è necessario un ripensamento sul tema. Le spinte ammodernatrici provengono anche dagli stessi organismi europei, che sono impegnati da anni in discussioni con gli Stati membri per arrivare alla definizione di una normativa che riesca a disegnare un sistema snello ed efficiente. Il primo importante passo in tale direzione è stato effettuato dalla stessa Commissione europea nel 2010 con l’elaborazione del Libro Verde sul futuro dell’IVA, in cui vengono evidenziati i profili critici del sistema e le possibili proposte di riforma. L’obiettivo di dare origine ad un EU VAT SYSTEM in grado di rendere la tassazione più semplice, efficace, neutrale ed anti frode. In questo lavoro si intendono sottolineare i principali elementi critici della normativa IVA comunitaria, ideando anche le modifiche che potrebbero migliorarli, al fine di creare un’ipotesi normativa capace di essere un modello ispiratore per la modifica del sistema di imposizione indiretta esistente nella Repubblica di San Marino che ad oggi si trova a doversi confrontare con una imposta monofase alle importazioni anch’essa, come l’IVA, oramai in crisi.

Applicazione dell'IVA e rilevanza degli obblighi strumentali nella analisi giuridica del modello impositivo

L'imposta sul valore aggiunto è caratterizzata da un meccanismo applicativo complesso preordinato al raggiungimento della neutralità in cui rivestono fondamentale rilevanza particolari obblighi strumentali richiesti al contribuente (fatturazione, registrazioni contabili, dichiarazioni). Il presente progetto di ricerca è finalizzato a valutare la propensione e funzionalità del meccanismo applicativo rispetto al generale principio di neutralità dell’imposta e la valenza svolta dagli obblighi strumentali rispetto alla qualificazione della fattispecie impositiva.