Étude pharmacogénomique de la warfarine et de l'activité physique

La warfarine est un médicament anticoagulant possédant un faible index thérapeutique et une grande variabilité intra et interindividuelle dans la réponse au traitement. Les facteurs déterminants de la réponse à la warfarine ne sont pas tous connus et la présente étude vise à tester l'hypothèse que la pratique régulière d’activité physique puisse y être associée. Nous avons évalué si l’activité physique, mesurée à l’aide de 2 questionnaires différents, était associée à la dose de warfarine et au pourcentage de temps passé à l'intérieur de l'intervalle thérapeutique ciblé (time in therapeutic range : TTR). L’étude a été menée chez les 1064 participants de la Cohorte warfarine de l’Institut de Cardiologie de Montréal (ICM) et chez 618 utilisateurs de warfarine issus de la Biobanque de l’ICM. Nous avons trouvé que, dans les deux cohortes, les patients actifs nécessitaient une dose hebdomadaire moyenne plus élevée que les patients inactifs. L’association perdurait lorsque le modèle statistique était ajusté pour différentes variables connues pour influencer la réponse à la warfarine, telles que le génotype aux gènes CYP2C9 et VKORC1, l’âge, la taille, le poids, et l’INR ciblé. L’INR ciblé est décidé par le médecin et il correspond généralement à 2,0 – 3,0 ou 2,5 – 3,5. Les patients de la Cohorte warfarine avaient aussi plus de chances d’avoir un TTR inférieur à 60%, donc d’être moins stables. La pratique régulière d’activité physique est donc un facteur déterminant de la dose thérapeutique de warfarine et la pratique d'activité physique intensive est associée à un TTR plus faible.

Expression des histones déméthylases dans les cellules hématopoïétiques humaines et les leucémies aiguës

L’importance des modificateurs de la chromatine dans la régulation de l’hématopoïèse et des hémopathies malignes est illustrée par l’histone méthyltransférase Mixed-Lineage Leukemia (MLL) qui est essentielle au maintien des cellules souches hématopoïétiques (CSH) et dont le gène correspondant, MLL, est réarrangé dans plus de 70% des leucémies du nourrisson. Les histones déméthylases (HDM), récemment découvertes, sont aussi impliquées dans le destin des CSH et des hémopathies malignes. Le but de ce projet est d’étudier l’expression des HDM dans les cellules hématopoïétiques normales et leucémiques afin d’identifier de potentiels régulateurs de leur destin. Nous avons réalisé un profil d'expression génique des HDM par qRT-PCR et par séquençage du transcriptome (RNA-seq) dans des cellules de sang de cordon (cellules CD34+ enrichies en CSH et cellules différenciées) et des cellules de leucémie aiguë myéloïde (LAM) avec réarrangement MLL. Les deux techniques montrent une expression différentielle des HDM entre les populations cellulaires. KDM5B et KDM1A sont surexprimés dans les cellules CD34+ par rapport aux cellules différenciées. De plus, KDM4A et PADI2 sont surexprimés dans les cellules leucémiques par rapport aux cellules normales. Des études fonctionnelles permettront de déterminer si la modulation de ces candidats peut être utilisée dans des stratégies d’expansion des CSH, ou comme cible thérapeutique anti-leucémique. Nous avons aussi développé et validé un nouveau test diagnostique pour détecter les mutations de GATA2 qui code pour un facteur de transcription clé de l’hématopoïèse impliqué dans les LAM. Ces travaux soulignent l’importance des facteurs nucléaires dans la régulation de l’hématopoïèse normale et leucémique.

Cell lines and animal model in the analysis of pharmacogenomics markers in childhood acute lymphoblastic leukemia

La leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) est le cancer pédiatrique le plus fréquent. Elle est la cause principale de mortalité liée au cancer chez les enfants due à un groupe de patient ne répondant pas au traitement. Les patients peuvent aussi souffrir de plusieurs toxicités associées à un traitement intensif de chimiothérapie. Les études en pharmacogénétique de notre groupe ont montré une corrélation tant individuelle que combinée entre les variants génétiques particuliers d’enzymes dépendantes du folate, particulièrement la dihydrofolate réductase (DHFR) ainsi que la thymidylate synthase (TS), principales cibles du méthotrexate (MTX) et le risque élevé de rechute chez les patients atteints de la LAL. En outre, des variations dans le gène ATF5 impliqué dans la régulation de l’asparagine synthetase (ASNS) sont associées à un risque plus élevé de rechute ou à une toxicité ASNase dépendante chez les patients ayant reçu de l’asparaginase d’E.coli (ASNase). Le but principal de mon projet de thèse est de comprendre davantage d’un point de vue fonctionnel, le rôle de variations génétiques dans la réponse thérapeutique chez les patients atteints de la LAL, en se concentrant sur deux composants majeurs du traitement de la LAL soit le MTX ainsi que l’ASNase. Mon objectif spécifique était d’analyser une association trouvée dans des paramètres cliniques par le biais d’essais de prolifération cellulaire de lignées cellulaires lymphoblastoïdes (LCLs, n=93) et d’un modèle murin de xénogreffe de la LAL. Une variation génétique dans le polymorphisme TS (homozygosité de l’allèle de la répétition triple 3R) ainsi que l’haplotype *1b de DHFR (défini par une combinaison particulière d’allèle dérivé de six sites polymorphiques dans le promoteur majeur et mineur de DHFR) et de leurs effets sur la sensibilité au MTX ont été évalués par le biais d’essais de prolifération cellulaire. Des essais in vitro similaires sur la réponse à l’ASNase de E. Coli ont permis d’évaluer l’effet de la variation T1562C de la région 5’UTR de ATF5 ainsi que des haplotypes particuliers du gène ASNS (définis par deux variations génétiques et arbitrairement appelés haplotype *1). Le modèle murin de xénogreffe ont été utilisé pour évaluer l’effet du génotype 3R3R du gène TS. L’analyse de polymorphismes additionnels dans le gène ASNS a révélé une diversification de l’haplotype *1 en 5 sous-types définis par deux polymorphismes (rs10486009 et rs6971012,) et corrélé avec la sensibilité in vitro à l’ASNase et l’un d’eux (rs10486009) semble particulièrement important dans la réduction de la sensibilité in vitro à l’ASNase, pouvant expliquer une sensibilité réduite de l’haplotype *1 dans des paramètres cliniques. Aucune association entre ATF5 T1562C et des essais de prolifération cellulaire en réponse à ASNase de E.Coli n’a été détectée. Nous n’avons pas détecté une association liée au génotype lors d’analyse in vitro de sensibilité au MTX. Par contre, des résultats in vivo issus de modèle murin de xénogreffe ont montré une relation entre le génotype TS 3R/3R et la résistance de manière dose-dépendante au traitement par MTX. Les résultats obtenus ont permis de fournir une explication concernant un haut risque significatif de rechute rencontré chez les patients au génotype TS 3R/3R et suggèrent que ces patients pourraient recevoir une augmentation de leur dose de MTX. À travers ces expériences, nous avons aussi démontré que les modèles murins de xénogreffe peuvent servir comme outil préclinique afin d’explorer l’option d’un traitement individualisé. En conclusion, la connaissance acquise à travers mon projet de thèse a permis de confirmer et/ou d’identifier quelques variants dans la voix d’action du MTX et de l’ASNase qui pourraient faciliter la mise en place de stratégies d’individualisation de la dose, permettant la sélection d’un traitement optimum ou moduler la thérapie basé sur la génétique individuelle.

Impact des troubles musculosquelettiques sur les mécanismes du contrôle postural chez les adolescents-hockeyeurs de niveau élite et intervention en Reconstruction Posturale®

Les adolescents-hockeyeurs peuvent être affligés de troubles musculosquelettiques (TMS) résultant d’un excès de tension musculaire lequel peut mener à des déformations ou déséquilibres musculaires ainsi qu’à une attitude posturale inadéquate. Les conséquences de ces changements mènent souvent à une surcharge inutile du système musculosquelettique (SMS), à la perturbation des mécanismes du contrôle postural et éventuellement à l’apparition de douleurs musculaires et articulaires. Les interventions qui s’attaquent aux TMS par une rééquilibration de la tension musculaire sont peu nombreuses. Les interventions qui s’attaquent aux TMS par une normalisation de la tension musculaire sont peu nombreuses. La Reconstruction Posturale® (RP), testée cliniquement, est l’une d’entre elles. Dans un premier temps, cette thèse visait à identifier les caractéristiques du contrôle postural chez les adolescents-hockeyeurs de niveau élite lorsque le système somatosensoriel est mis à l’épreuve en position debout quasi statique pieds nus et en patins. Dans un deuxième temps, nous avons évalué l’impact d’une intervention en RP sur des variables cliniques et biomécaniques, chez ces athlètes qui souffrent de TMS. Soixante-sept adolescents-hockeyeurs de niveau élite âgés de 15 à 18 ans ont participé à l’étude. Le contrôle postural de cinquante-sept joueurs a été évalué en position debout sur deux plateformes de force les yeux ouverts et les yeux fermés, pieds nus sur une surface dure et sur une mousse. De ce groupe, trente-cinq sujets ont également été évalués en patins, les yeux ouverts et les yeux fermés. Par la suite, neuf adolescents-hockeyeurs souffrant de TMS, ont été sélectionnés pour participer au protocole d’intervention thérapeutique en RP qui consistait en l’application de six séances de thérapie prodiguées sur une période de six semaines. Le déplacement du centre de pression (CP) sous les pieds a été calculé dans les directions antéro-postérieure (AP) et médio-latérale (ML). La vélocité moyenne du CP, le déplacement moyen du CP et l’étendue du CP ont été retenus pour rendre compte de la performance du contrôle posturale. D’autre part, l’asymétrie de mise en charge, la trajectoire du CP sous les pieds gauche et droit, le CPc pour rendre compte de la stratégie de chevilles et le CPv pour rendre compte de la stratégie de hanches ont été retenues pour identifier les stratégies utilisées pour maintenir l’équilibre. L’impact de l’intervention en RP a été évalué à l’aide de trois variables cliniques soit la douleur à l’aide de l’échelle visuelle analogue (ÉVA), la capacité fonctionnelle à l’aide d’un un questionnaire autoadministré et des photographies de la posture debout pour rendre compte des variables posturales biomécaniques. Nos résultats montrent que chez les adolescents-hockeyeurs la performance du contrôle postural en position debout statique est davantage perturbée par les changements somatosensoriels en direction ML alors qu’en AP, la perte d’informations visuelles ainsi que des changements somatosensoriels affectent la performance. Dans toutes les conditions expérimentales et dans les deux directions, nous avons observé une vélocité du CP remarquablement élevée, variant entre 18 et 22 mm/s. Au niveau des stratégies et indépendamment de la condition expérimentale, nous avons observé une dominance presque complète de la stratégie de cheville en AP alors qu’en ML, la stratégie de hanche dominait avec une contribution de la stratégie de cheville de plus de 20 %. En patins, en direction ML, aucun changement significatif de la performance n’a été observé. Toutefois en AP, nous avons observé une augmentation significative de la vélocité du CP, yeux ouverts et yeux fermés ainsi qu’une augmentation significative de l’étendue, yeux ouverts seulement. Au niveau des stratégies, la stratégie de cheville domine en AP et la stratégie de hanche domine en ML avec une contribution plus modeste de la stratégie de cheville qui était inférieure à 12 %. Chez les adolescents-hockeyeurs souffrant de TMS, post-intervention, nos résultats indiquent une diminution significative de la douleur et une amélioration des capacités fonctionnelles ainsi que de l’attitude posturale. Pré intervention en direction ML, nous avons observé une contribution significativement plus élevée de la stratégie de cheville au contrôle du CPnet et un retour vers des valeurs normales post-intervention. L’impact de l’intervention thérapeutique sur la performance du contrôle postural s’est avéré non significatif en ML et en AP.

La grammaire de soi ; l’enquête psychanalytique, un mode d’organisation des interactions propre aux sociétés démocratiques contemporaines

Une multitude de gens, au XXe siècle, se sont servis de la psychanalyse pour se rendre compte de leurs faits et gestes. En s’appuyant ainsi sur la psychanalyse, ils démontraient la profondeur de la confiance qu’ils lui accordaient. Cette diffusion ample et profonde, qui a laissé une empreinte très marquée sur la culture contemporaine, demeure largement inexpliquée. Ce phénomène étonnant devient intelligible dès lors qu’on aborde la psychanalyse comme une grammaire de l’intériorité, qui a guidé des interactions en les médiatisant par des symboles et des significations communes (normes, valeurs, etc.) propres aux sociétés démocratiques contemporaines (celles qui se conçoivent comme émanant d’un accord entre individus). Cette pratique sociale, l’enquête psychanalytique, peut être analysée en situant dans leurs contextes d’interactions les discours dans lesquels des désirs refoulés étaient imputés à différentes conduites. L’œuvre de Freud offre un échantillon de tels discours. La description de la forme et du sens que ces imputations de désirs refoulés conféraient à différentes interactions en cours nous permet d’identifier les traits caractéristiques de l’enquête psychanalytique. Freud montre que le refoulement naît d’un conflit entre une volonté présociale refoulée et une volonté socialisée, refoulante, née des exigences inculquées par l’autorité parentale. Pour identifier un désir refoulé, il faut donc simultanément identifier une relation refoulante. L’enquête psychanalytique amène à passer en revue les différentes relations interpersonnelles et intrapersonnelles dans lesquelles est impliqué l’auteur du refoulement. Cet exercice permet de départager les relations qui contraignent la volonté intérieure présociale à des exigences sociales de celles qui, en sens inverse, émanent de cette volonté intérieure. Comme les premières suscitent le refoulement et les symptômes indésirables qu’il entraîne, la guérison du refoulement exige que le porteur du refoulement prenne ses distances des exigences sociales héritées, de manière à parvenir à reconnaître sa volonté présociale. En soupesant ainsi la contrainte exercée sur les volontés présociales par les relations particulières, l’enquête psychanalytique jaugeait ces dernières à partir d’une exigence propre aux sociétés démocratiques contemporaines : celle de fonder les relations sociales sur les volontés non contraintes des partenaires. L’enquête psychanalytique participait ainsi d’un imaginaire social moderne qui donnait, à des relations variées, la forme d’un contrat. Les contemporains qui recouraient à cette enquête manifestaient un souci de respecter cette exigence et ils suscitaient une réaction critique envers les relations qui contraignaient la volonté. En somme, l’enquête psychanalytique offrait aux contemporains une manière d’ordonner les relations qui était adaptée à une société accordant une autorité prééminente aux exigences « contractuelles ». Voilà qui explique en grande partie l’ampleur et la profondeur de la diffusion de la psychanalyse au XXe siècle.

Élaboration de critères de design pour un outil de communication médecin-patient

Le système de santé d'aujourd'hui fait appel à de nombreuses technologies de l'information nommées TIS (Technologies de l’Information en Santé). Celles-ci ont donné naissance à de nouvelles formes d’interaction médecin-patient et ont complexifié l'approche thérapeutique dite
« centrée sur le patient ». Les TIS promettent une plus grande efficacité et l’augmentation de la satisfaction des patients par le biais d’une meilleure compréhension de la maladie pour le patient. Or, elles peuvent également devenir des sources de conflit pour le professionnel de la santé, étant donné leur utilisation en dehors des rencontres cliniques ainsi que leur tendance à agir comme des barrières communicationnelles lors des consultations. Cette recherche vise a étudier les critères de design nécessaires à la conception d’un TIS pouvant améliorer la relation médecin-patient et donc, faciliter la communication et améliorer l’alliance thérapeutique. L’étude utilise une approche centrée sur l’utilisateur et vise donc à comprendre les besoins et les attentes des médecins et des patients. En étudiant les nouvelles approches en santé et les TIS, il a été possible de comprendre le contexte et les besoins des utilisateurs en terme de communication. Ces derniers sont primordiaux au processus dit centré sur l’utilisateur. Le faible taux de rétention du discours du médecin devient une barrière communicationnelle importante, tout comme le temps pressurisé. La recherche nous montre que l’ajout d’un outil virtuel de vulgarisation peut, à l’aide de média visuels (tel que des modélisations, des animations 3D et des dessins), grandement aider la relation médecin-patient.

Utilisation et développement de techniques pharmacocinétiques avancées afin d’améliorer le développement de molécules pharmaceutiques

Malgré le progrès technologique et nos connaissances pharmaceutiques et médicales croissantes, le développement du médicament demeure un processus difficile, dispendieux, long et très risqué. Ce processus mérite d'être amélioré pour faciliter le développement de nouveaux traitements. À cette fin, cette thèse vise à démontrer l’utilité de principes avancés et d’outils élaborés en pharmacocinétique (PK), actuels et nouveaux. Ces outils serviront à répondre efficacement à des questions importantes lors du développement d’un médicament, sauvant ainsi du temps et des coûts. Le premier volet de la thèse porte sur l’utilisation de la modélisation et des simulations et la création d’un nouveau modèle afin d’établir la bioéquivalence entre deux formulations de complexe de gluconate ferrique de sodium en solution de sucrose pour injection. Comparé aux méthodes courantes, cette nouvelle approche proposée se libère de plusieurs présuppositions, et requiert moins de données. Cette technique bénéficie d’une robustesse scientifique tout en étant associée à des économies de temps et de coûts. Donc, même si développé pour produits génériques, elle pourra également s’avérer utile dans le développement de molécules innovatrices et « biosimilaires ». Le deuxième volet décrit l’emploi de la modélisation pour mieux comprendre et quantifier les facteurs influençant la PK et la pharmacodynamie (PD) d’une nouvelle protéine thérapeutique, la pegloticase. L’analyse a démontré qu’aucun ajustement posologique n’était nécessaire et ces résultats sont inclus dans la monographie officielle du produit. Grâce à la modélisation, on pouvait répondre à des questions importantes concernant le dosage d’un médicament sans passer par des nouvelles études ni d'évaluations supplémentaires sur les patients. Donc, l’utilisation de cet outil a permis de réduire les dépenses sans prolonger le processus de développement. Le modèle développé dans le cadre de cette analyse pourrait servir à mieux comprendre d’autres protéines thérapeutiques, incluant leurs propriétés immunogènes. Le dernier volet démontre l’utilité de la modélisation et des simulations dans le choix des régimes posologiques d’un antibiotique (TP-434) pour une étude de Phase 2. Des données provenant d’études de Phase 1 ont été modélisées au fur et à mesure qu’elles devenaient disponibles, afin de construire un modèle décrivant le profil pharmacocinétique du TP-434. Ce processus de modélisation exemplifiait les cycles exploratoires et confirmatoires décrits par Sheiner. Ainsi, en se basant sur des relations PK/PD d’un antibiotique de classe identique, des simulations ont été effectuées avec le modèle PK final, afin de proposer de nouveaux régimes posologiques susceptibles d’être efficace chez les patients avant même d'effectuer des études. Cette démarche rationnelle a mené à l’utilisation de régimes posologiques avec une possibilité accrue d’efficacité, sans le dosage inutile des patients. Ainsi, on s’est dispensé d’études ou de cohortes supplémentaires coûteuses qui auraient prolongé le processus de développement. Enfin, cette analyse est la première à démontrer l’application de ces techniques dans le choix des doses d’antibiotique pour une étude de Phase 2. En conclusion, cette recherche démontre que des outils de PK avancés comme la modélisation et les simulations ainsi que le développement de nouveaux modèles peuvent répondre efficacement et souvent de manière plus robuste à des questions essentielles lors du processus de développement du médicament, tout en réduisant les coûts et en épargnant du temps.

L’adhésion pharmacologique et les difficultés cognitives

L’adhésion au traitement réfère à la mesure selon laquelle un patient respecte la posologie et la fréquence des prises médicamenteuses telles que prescrites par le médecin pour la durée recommandée. En dépit de nombreux traitements efficaces, la problématique de la non-adhésion demeure omniprésente en médecine, notamment dans les populations psychiatriques. Les patients aux prises avec un trouble de l’humeur ou un TDAH peuvent présenter des déficits cognitifs. Un projet de recherche mené auprès de 52 patients est présenté. Les résultats montrent une association entre les difficultés cognitives telles que perçues par les patients et l’adhésion. Des sous-domaines cognitifs comme la capacité d’inhibition, la flexibilité, la mémoire de travail, la planification et l’organisation de même que la capacité d’initier une action sont particulièrement impliqués. La capacité d’initier une tâche est corrélée avec l’adhésion et tend à la prédire. L’utilisation en clinique de méthodes d’évaluation simples et rapides de la cognition et de l’adhésion permettrait d’identifier ces difficultés. Des interventions visant à améliorer l’adhésion pourraient ainsi être offertes de façon plus ciblée. L’adaptation des interventions au profil de chaque individu est une avenue à explorer davantage pour tenter d’améliorer l’efficacité limitée de celles-ci jusqu’à maintenant.

L’efficacité des médicaments en situation réelle dans le traitement des maladies respiratoires et la dualité entre l’assurance médicaments privée et publique face à l’adhésion et la persistance à ces traitements

L’asthme et la maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) se classent au premier rang parmi les maladies respiratoires les plus fréquentes au Québec. Une mauvaise maîtrise de l’asthme et de la MPOC entraîne d’importantes répercussions sur la santé et la qualité de vie des patients et sur les coûts associés au système de santé canadien, dues à de fréquentes consultations médicales, des visites à l’urgence, des hospitalisations et des décès précoces. Il est donc très important d’évaluer l’usage optimal des médicaments dans le traitement de ces maladies afin de réduire la morbidité et la mortalité Cette thèse vise à comparer dans un premier temps l’efficacité des médicaments en situation réelle dans le traitement de la MPOC sur le taux d’exacerbations et la mortalité puisque les études observationnelles publiées à ce sujet comportaient des biais majeurs dus à une mauvaise mesure de l’exposition au traitement. Ainsi, dans le cadre de cette thèse, deux banques de données administratives québécoises ont été appariées pour créer une cohorte de 36 492 patients âgés de 50 ans ou plus atteints de MPOC (1995-1999) Dans cette cohorte, la théophylline diminuait davantage les exacerbations que les β2-agonistes à longue durée d’action (BALA, RR = 0,89; IC 95 % : 0,84-0,95), mais elle était moins efficace en situation réelle que les corticostéroïdes inhalés (CSI, RR = 1,07; IC 95 % : 1,04-1,10). Un devis cas-témoins niché dans cette cohorte a permis de vérifier que les CSI seuls ou combinés avec un BALA étaient plus efficients pour réduire la mortalité comparativement aux BALA seuls (RR = 0,69; IC 95 % : 0,53-0,88 et RR = 0,73; IC 95 % : 0,56-0,96, respectivement). L’efficacité des CSI dans le traitement de l’asthme pour réduire les exacerbations et la mortalité n’est plus à prouver, cependant la non-adhésion et la non-persistance aux CSI sont grandement problématiques. À notre connaissance, aucune étude n’a évalué l’impact du type d’assurance médicaments sur l'adhésion et la persistance des Québécois aux CSI en raison de l’absence des personnes qui ont une assurance médicaments privée dans la banque de données des services pharmaceutiques de la Régie de l’assurance maladie du Québec. Afin de combler ce manque, une des parties intégrantes de cette thèse a été de développer le registre reMed. Par la suite, une cohorte d’utilisateurs de CSI âgés de 20 à 64 ans a été sélectionnée à partir de reMed (2008-2010) et ces sujets ont été appariés à des utilisateurs de CSI sélectionnés à partir de la banque de données des services pharmaceutiques de la Régie de l’assurance maladie du Québec (RAMQ). Les résultats de cette dernière étude indiquent que même si l’adhésion était faible dans les deux cohortes, les patients ayant une assurance médicaments privée étaient moins adhérant que les patients couverts par l’assurance médicaments publique de la RAMQ (différence moyenne d’adhésion de -9,7 %; IC 95 % : -13,2 % à -6,5 %). De plus, ces patients couverts par une assurance médicaments privée étaient aussi 52 % plus susceptibles d'arrêter leur traitement de CSI au cours d’une année (HR = 1,52; IC 95 % : 1,16-2,00). En conclusion, selon les travaux de cette thèse, la théophylline peut être considérée comme une thérapie efficace en situation réelle pour prévenir les exacerbations aiguës de la MPOC d’autant plus qu’elle est moins dispendieuse que les traitements en inhalations et que sa formulation orale procurerait, selon la littérature, une meilleure adhésion que les médicaments en inhalation. Quant aux CSI, ils ont un rôle important dans le traitement de l’asthme, mais aussi dans le traitement de la MPOC, puisque selon les résultats de cette thèse, ils procureraient une plus grande diminution du risque d’exacerbations aiguës de la MPOC et de la mortalité par rapport aux autres traitements. Par contre, il a aussi été démontré que l'adhésion et la persistance aux CSI étaient très faibles, particulièrement dans le traitement de l’asthme. Le type d’assurance médicaments serait un facteur déterminant de l’adhésion et de la persistance aux CSI. D’autres études seront nécessaires pour évaluer si les différences d’adhésion et de persistance observées dans cette étude se traduisent par des différences sur l’utilisation et les coûts des soins de santé. De plus, il sera nécessaire d’étudier si les différences observées se limitent aux CSI ou si le type d’assurance médicaments a impact sur la prise d’autres médicaments indiqués dans le traitement des maladies chroniques.

3-2-1 Action: un programme d'intervention visant à mobiliser les parents ayant un enfant présentant des symptômes du spectre de l'autisme

Rapport d'analyse d'intervention présenté à la Faculté des arts et sciences en vue de l'obtention du grade de Maîtrise ès sciences (M. Sc.) en psychoéducation.

La néphrectomie partielle chez les patients atteints du cancer du rein de stade T1b

Objectif : La néphrectomie partielle est reconnue actuellement comme le traitement de choix des tumeurs de moins de 7 cm. Le but de notre étude est de comparer le taux de mortalité lié au cancer du rein suite au traitement par néphrectomie partielle ou radicale chez les patients de stade T1b, de présenter la tendance temporelle du taux d'intervention par néphrectomie partielle pour les tumeurs de stade T1b et d’identifier les facteurs sociodémographiques et tumoraux qui influencent le choix thérapeutique entre les deux types de traitement chirurgical. Méthode : Il s’agit d’une étude épidémiologique de type rétrospective. La population de patients provient de la base de donnée SEER (Surveillance, Epidemiology, and End Results) qui regroupe une grande proportion de la population nord-américaine. Dans notre étude, nous avons utilisé l’analyse par régression logistique pour identifier les facteurs sociodémographiques associés à l'intervention par néphrectomie partielle. Dans un deuxième temps, nous avons comparé la mortalité liée au cancer entre les deux options chirurgicales, après association par score de tendance pour diminuer les différences de base entre les deux populations. Nos critères étaient l’âge, la race, le sexe, l’état civil, le niveau socioéconomique, la taille tumorale, le grade nucléaire, l’histologie et la localité du centre hospitalier. L’analyse des données a été faite par le logiciel SPSS. Résultats : Le taux d'interventions par néphrectomie partielle a augmenté de 1,2% en 1988 à 15,9% en 2008 (p <0,001). Les jeunes patients, les tumeurs de petite taille, les patients de race noire, ainsi que les hommes sont plus susceptibles d'être traités par néphrectomie partielle (tous les p < 0,002). Parmi le groupe ciblé, le taux de mortalité lié au cancer à 5 ans et à 10 ans est de 4,4 et de 6,1% pour les néphrectomies partielles et de 6,0 et 10,4% pour les néphrectomies radicales (p = 0,03). Après ajustement de toutes les autres variables, les analyses de régression montrent que le choix entre les deux types de néphrectomie n’est pas associé à la mortalité lié au cancer (hazard ratio: 0,89, p = 0,5). Conclusion : Malgré un contrôle oncologique équivalent, le taux d'intervention par néphrectomie partielle chez les patients ayant un cancer du rein T1b est faible en comparaison à la néphrectomie radicale.

Caractérisation du gène de l'enzyme de conversion de l'angiotensine-2 dans le rein diabétique et implication dans le développement de la néphropathie diabétique et de l'hypertension

De nombreuses études ont bien démontré que l’activation du système rénine-angiotensine (RAS) joue un rôle important dans le développement de l’hypertension et de la néphropathie diabétique (DN). La découverte de l’enzyme de conversion de l’angiotensine-2 (ACE2) et l’identification du récepteur MAS, spécifique pour l’angiotensine 1-7 (Ang 1-7), ont permis d’identifier deux nouveaux membres du RAS. L’axe ACE2/Ang 1-7/MAS contrebalance les effets de l’axe ACE/Ang II/AT1. Plusieurs évidences impliquent la contribution du RAS intrarénal dans la DN. Des études réalisées dans notre laboratoire avec des souris transgéniques surexprimant l’angiotensinogène de rat dans les cellules de leurs tubules proximaux rénaux (RPTCs) ont permis de démontrer l’importance du RAS intrarénal dans l’induction de l’hypertension et les dommages rénaux. Nous avons également observé que l’expression rénale de l’ACE2 et les niveaux urinaires d’ANG 1-7 sont plus faibles chez les souris Akita (diabète de type 1) et qu’un traitement avec des bloqueurs du RAS permet de normaliser l’expression de l’ACE2 et de prévenir le développement de l’hypertension dans le modèle des souris Akita. Dans un milieu diabétique, à la fois la glycémie et l’angiotensine II (Ang II) peuvent induire la génération des espèces réactives de l’oxygène (ROS), contribuant ainsi aux dommages rénaux. Afin d’explorer la relation entre les ROS, ACE2 et la DN, nous avons créé des souris Akita transgéniques surexprimant la catalase (Cat) dans les RPTCs, en croisant des souris Akita diabétique de type 1 à notre modèle de souris transgéniques surexprimant la Cat de rat dans les RPTCs. Dans une seconde étude, des souris Akita ont été traitées avec l’Ang 1-7 ou une combinaison d’Ang 1-7 et de son antagoniste, A779, afin d’étudier la relation entre l’action de l’Ang 1-7, l’hypertension systolique (sHTN), le stress oxydatif, les dommages rénaux, ACE2 et l’expression du récepteur Mas. Nos résultats ont montré que la surexpression de Cat atténue le stress oxydatif rénal; prévient l’hypertension, améliore le taux de filtration glomérulaire, l’albuminurie, l’hypertrophie rénale, la fibrose tubulo-interstitielle et l’apoptose tubulaire; et supprime l’expression des gènes profibrotiques et proapoptotiques dans les RPTCs des souris Akita Cat-Tg lorsque comparées aux souris Akita. De plus, la surexpression de Cat dans les RPTC des souris Akita normalise l’expression rénale de l’ACE2 et les niveaux urinaires d’Ang 1-7. D’autre part, l’administration d’Ang 1-7 prévient l’hypertension systémique, normalise le ratio albumine/créatinine urinaire et atténue l’hyperfiltration glomérulaire des souris Akita, sans affecter la glycémie sanguine. De plus, le traitement avec l’Ang 1-7 atténue aussi le stress oxydatif et l’expression de la NADPH oxydase, Agt, ACE, TGF-β1 (transforming growth factor-β1) et collagène IV, tout en augmentant l’expression de l’ACE2 et du récepteur Mas dans les reins des souris Akita. Ces effets sont renversés par la co-admininstration d’A779. Ces résultats démontrent que la surexpression de Cat prévient l’hypertension et la progression de la néphropathie, en plus de mettre en lumière l’importance du stress oxydatif intrarénal et l’expression de l’ACE2 comme facteurs contribuant à l’hypertension et les dommages rénaux observés dans le diabète. En outre, nos données suggèrent que l’Ang 1-7 joue un rôle protecteur dans l’hypertension et les dommages aux RPTC dans le diabète, principalement en réduisant les voies de signalisations du stress oxydatif dans les reins et en normalisant l’expression de l’ACE2 et du récepteur Mas. Nos résultats indiquent aussi que l’Ang 1-7 pourrait agir comme un agent thérapeutique potentiel dans le traitement de l’hypertension systémique et les dommages rénaux observés dans le diabète. En conséquence, l’Ang 1-7 est responsable du rôle protecteur de l’ACE2 dans l’hypertension et la DN.

Détection moléculaire des métastases des ganglions lymphatique dans le cancer du col de l'utérus

Le Cancer du Col Utérin (CCU) chez la femme est provoqué par le virus oncogénique VPH. La métastase lymphatique ganglionnaire est un facteur pronostique majeur pour l’évolution de ce cancer et sa présence influence la décision thérapeutique. En général, l’envahissement ganglionnaire est diagnostiqué par histologie, mais cette méthode est laborieuse et parfois prise en défaut pour détecter les micrométastases et les cellules cancéreuses isolées et pour donner des résultats rapides en per opératoire. L’outil moléculaire que nous désirons développer pour combler cette lacune est basé sur une analyse d’ARN des gènes du VPH exprimés par les cellules du CCU. Ceci sera fait par transcription réverse de l’ARN cellulaire couplé à une réaction quantitative en chaine par polymérase en temps réel (RT-qPCR). Cette technique devrait nous permettre une détection et une évaluation rapide des micrométastases pour aider à déterminer immédiatement un pronostic fiable et la thérapie associée. C’est un test précis, sensible et rapide pour détecter un envahissement ganglionnaire dans le CCU visant à améliorer la gestion thérapeutique. Le projet est basé sur trois objectifs. En premier lieu, valider les marqueurs moléculaires E6 et E7 de VPH16 et 18 à partir des échantillons frais et des échantillons fixés dans des blocs de paraffine. En deuxième lieu, déterminer la fiabilité et la sensibilité des marqueurs pour la détection des macrométastases, des micrométastases et les cellules tumorales isolées en utilisant la technique de RT-qPCR. En troisième lieu et parallèlement au travail présenté dans ce mémoire, il est nécessaire de constituer une base de données des patientes qui ont le virus VPH16 et 18 intégré dans leur génome, qui ont été traitées et dont nous connaissons déjà le diagnostic final afin de valider la méthode (biobanque). Nous avons réussi à extraire de l’ARNm de haute qualité à partir d’échantillons complexes, à détecter les gènes E6 et E7 de VPH16 et 18 en RT-qPCR, et à déterminer précisément la limite de détection de E6 et E7 dans les échantillons frais qui est une proportion de 0,008% de cellules cancéreuses. Dans les échantillons fixés dans la paraffine, cette limite est de 0,02% et 0,05% pour E6-E7-VPH16 et E6-E7-VPH18 respectivement. Ceci comparativement à une limite de détection histologique de 1% qui est déterminée par immunohistochimie de CK19. Enfin, notre protocole est validé pour VPH18 dans les ganglions lymphatiques du CCU.

Prisons provinciales : regards sur les pratiques professionnelles médicales à l’égard de la santé des détenus

Ce mémoire a pour objectif de comprendre la prise en charge médicale des détenus à partir des pratiques professionnelles du personnel médical. Une méthodologie qualitative comprenant 14 entretiens semi-dirigés menés auprès d’infirmières et de médecins œuvrant dans six établissements québécois de détention provinciale a été utilisée pour réaliser cette étude. Notre recherche apporte une compréhension du regard que posent les professionnels de la santé sur leurs rôles et leurs fonctions mais également sur leurs patients détenus. Sur le plan professionnel, elle met en lumière l’autonomie d’action du personnel infirmier, ses avantages dans l’exercice de leur profession, mais elle fait également ressortir les contraintes qu’impose la prison comme milieu de travail. L’éclatement du mandat professionnel entre le soin, la relation d’aide et la surveillance ainsi que la dichotomie dans les représentations du patient détenu, entre risque et protection, font également partie de nos analyses. De plus, nos résultats ont permis de dresser des parallèles avec la gestion du risque et la nouvelle santé publique sous l’angle de la responsabilisation des détenus. Enfin, nous proposons que la responsabilisation du patient détenu est intégrée au sein des pratiques médicales malgré le fait que certains éléments de l’environnement carcéral et de la relation thérapeutique font obstacle à sa pleine réalisation. Le caractère toujours coercitif de la prison nous questionne à savoir si la période d’incarcération peut vraiment constituer un « moment privilégié » de responsabilisation du détenu face à sa santé.

Les bénéfices du chant dans la réadaptation de l’aphasie

Les personnes ayant une aphasie, un trouble acquis du langage causé par une lésion cérébrale, parviennent temporairement à mieux prononcer des mots quand elles les chantent dans des chansons familières ou en chant choral. Dans cette thèse nous examinons comment le chant peut entrainer des bénéfices durables sur le langage et la communication de ces personnes. Deux contextes sont envisagés : (1) une thérapie chantée de l’aphasie, la Melodic intonation therapy en anglais (MIT), et (2) une activité de loisir, une chorale de personnes aphasiques. La première étude de cette thèse (Chapitre 2) est une recension critique de la variété de recherches dont la MIT a fait l’objet. Nous soutenons que plusieurs protocoles de traitement présentés sous le label MIT ne correspondent pas à la MIT originale et que les effets immédiats du chant, qui sont examinés dans des études transversales, ne devraient pas être confondus avec les effets durables, observés dans des études longitudinales. Cette grille de lecture permet de réconcilier des conclusions d’études contradictoires à propos des mécanismes de la MIT et met en évidence des questions de recherches en suspens, notamment sur la contribution relative du rythme et de la hauteur musicale dans les effets de cette thérapie, que nous traitons dans le troisième chapitre. Nous y rapportons une étude avec trois participants ayant une aphasie de Broca chronique. Trois traitements ont été comparés dans un devis en carré latin : une thérapie comportant de la parole chantée (i.e., avec rythme et hauteurs musicales) proche de la MIT originale, une thérapie équivalente avec de la parole uniquement rythmée, et une thérapie comportant de la parole normale. Puisque seule la thérapie chantée a amélioré le langage dans le discours naturel des participants, nous soutenons que le chant dans son entièreté est un élément actif de la MIT. Enfin, dans le quatrième chapitre, nous présentons la première étude de groupe contrôlée, randomisée et à simple insu tentant de déterminer si le chant pratiqué comme simple loisir peut aussi avoir un effet bénéfique dans la réadaptation de l’aphasie. Nous avons comparé les progrès en communication fonctionnelle de 17 personnes ayant différents types d’aphasies chroniques réparties dans un groupe chorale, où elles devaient participer à six mois d’activité hebdomadaire de chorale, un groupe théâtre, où elles devaient suivre un atelier de théâtre, et une liste d’attente pour ces deux activités seulement. Nos résultats ont montré une corrélation positive entre l’amélioration de la communication fonctionnelle et le nombre de présences aux activités sociales, quelles qu’elles soient, mais nous n’avons pas trouvé d’effet spécifique à l’activité de chorale. Ainsi, la pratique du chant en chorale pourrait avoir un potentiel thérapeutique général, mais pas spécifique à l’utilisation du chant. D’autres études sont toutefois nécessaires pour le confirmer. Ainsi, cette thèse soutient globalement que dans la réadaptation de l’aphasie, le chant apporte des bénéfices spécifiques sur le langage lorsqu’il est intégré dans une thérapie comme la MIT et des bénéfices comparables à d’autres activités sociales lorsqu’il est pratiqué comme activité de loisir dans une chorale.