Conflict of Interest in University Technology Transfer

Étude de cas / Case study

Optimisation du vecteur adénoviral pour la thérapie génique de la dystrophie musculaire de Duchenne

La dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) est une maladie très sévère, progressive et sans traitement vraiment efficace. Elle est caractérisée par l’absence fonctionnelle de la dystrophine, une protéine essentielle au maintien des muscles squelettiques. La thérapie génique est actuellement envisagée comme approche thérapeutique pour livrer la dystrophine dans les muscles. Les vecteurs adénoviraux de troisième génération (Helper-dependent adenoviral vector, HD) sont des véhicules de transfert génique très prometteurs pour traiter la DMD. Puisque les gènes adénoviraux ont été enlevés complètement du HD, ils sont peu toxiques, faiblement immunogéniques et ils possèdent un espace cargo suffisant pour transporter l’ADN codant complet de la dystrophine. Bien que le HD puisse fournir la dystrophine de façon thérapeutique chez des souris dystrophiques (mdx), l’expression du gène thérapeutique est progressivement perdue plusieurs mois suivant l’injection intramusculaire. Deux stratégies innovantes furent explorées dans cette thèse dans le but de stabiliser l’expression de la dystrophine. La première stratégie vise à l’intégration de l’ADN du HD dans les chromosomes cellulaires, ce qui pourrait le protéger contre son élimination progressive des muscles. Une intégrase site-spécifique issue du phage ΦC31 a été utilisée pour catalyser l’intégration d’un HD transportant un marqueur de sélection. Dans les cellules humaines et les myoblastes murins, l’activité de l’intégrase a été évaluée d’après son efficacité d’intégration (après sélection) et sa spécificité (dans les clones résistants). L’efficacité atteint jusqu’à 0,5 % par cellule et jusqu’à 76 % des événements d’intégration ont été réalisés de façon site-spécifique. Bien que des délétions aient été trouvées aux extrémités du vecteur, 70 % des clones analysés montraient une seule copie du vecteur intégré (le nombre attendu). Seulement une petite augmentation du nombre de brisures double-brin a été mesurée dans les myoblastes exprimant l’intégrase. En conclusion, l’intégration du HD est relativement efficace, spécifique et sécuritaire. Cette méthode est très prometteuse, car la dystrophine peut être livrée dans le muscle avec l’aide du HD et l’intégration de l’ADN du HD pourrait stabiliser son expression in vivo. La deuxième stratégie implique l’utilisation d’un nouveau promoteur musculospécifique (ΔUSEx3) pour réduire la toxicité induite liée à une expression trop étendue de la dystrophine. Dans cette étude, nous avons investigué l’effet du contexte viral sur l’activité du promoteur. Un HD et un vecteur lentiviral (LV) ont été construits avec le promoteur ΔUSEx3 pour contrôler l’expression d’un gène rapporteur. Les résultats démontrent que ΔUSEx3 confère une expression puissante, musculospécifique et stable (via le LV) in vitro. L’injection intramusculaire du HD a conduit à une expression puissante du transgène. Ces résultats contrastent avec ceux du LV, car après l’injection de ce dernier, l’expression était faible. La livraison du HD dans le muscle, mais aussi dans plusieurs organes démontre la musculospécificité de ΔUSEx3. Par conséquent, le contexte du vecteur et l’environnement musculaire modulent tous les deux l’activité de ΔUSEx3. Bien que ΔUSEx3 soit musculospécifique, d’autres études sont requises pour déterminer si le promoteur peut stabiliser l’expression de la dystrophine in vivo.

Étude clinique randomisée prospective du taux de survie d'un fil lingual mandibulaire de rétention utilisant les méthodes de collage direct et indirect à court et moyen termes

Introduction : Après un traitement orthodontique, la rétention (ou contention) est essentielle pour éviter les récidives vers la malocclusion initiale. Le fil de rétention lingual est un appareil fixe, relativement facile à installer et bien accepté par les patients pour maintenir la position finale des dents antérieures inférieures. Étant de plus en plus utilisé, il devient important de s’assurer de sa fiabilité pour la stabilité de l’alignement dentaire. Objectif : Le but de cette étude clinique randomisée prospective est de déterminer le taux de survie d’un fil lingual mandibulaire de rétention en comparant les méthodes de collage direct et de collage indirect à court et moyen termes. Méthodologie : L’échantillon est constitué de 117 patients consécutifs aléatoirement distribués dans 2 groupes : collage direct (n=58) et collage indirect (n=59). Les fils torsadés de diamètre 0,0175’’ sont préformés par un technicien de laboratoire soit selon la méthode de collage direct, soit selon la méthode de collage indirect. Une matrice de transfert en silicone assure le positionnement précis du fil lingual en bouche. Assure® et Filtek™ Flow ont été utilisés pour le collage direct. Filtek™ Flow, Assure®, and Sondhi™ ont été utilisés pour le collage indirect. Les fils de rétention ont été évalués pour le décollement, l’infiltration, la distorsion et le bris à 2 mois (T1) et 6 mois (T2). Résultats : À T1, le taux de survie du fil de rétention est de 90,2% pour le groupe de collage direct, comparativement à 79,5% pour le groupe de collage indirect (p=0,232). À T2, le fil est resté intact pour 74,1% des participants dans le groupe de collage direct et pour 70,0% des participants dans le groupe de collage indirect (p=0,481). Les différences ne sont pas statistiquement significatives entre les 2 groupes. La fréquence du décollement est plus haute que les autres problèmes enregistrés à T1 (p<0,022), représentant 85,7% des échecs. À T2, le décollement est plus fréquent que la distorsion ou le bris (p<0,04), mais pas statistiquement plus fréquent que l’infiltration (p=0,109). Il représente alors 86,4% des échecs. Conclusion : Le décollement est la principale cause d’échec d’un fil de rétention lingual. Il n’y a pas de différence statistiquement significative du taux de survie d’un fil lingual mandibulaire de rétention entre les techniques de collage direct et de collage indirect à court et moyen termes.

Knowledge transfer intervention theory : a model grounded in the strategies used by intermediate agents in the context of education

La présente thèse se base sur les principes de la théorisation ancrée (Strauss & Corbin, 1998) afin de répondre au manque de documentation concernant les stratégies adoptées par des « agents intermédiaires » pour promouvoir l’utilisation des connaissances issues de la recherche auprès des intervenants en éducation. Le terme « agent intermédiaire » réfère aux personnes qui sont positionnées à l’interface entre les producteurs et les utilisateurs des connaissances scientifiques et qui encouragent et soutiennent les intervenants scolaires dans l’application des connaissances scientifiques dans leur pratique. L’étude s’inscrit dans le cadre d’un projet du ministère de l’Éducation, du Loisir et du Sport du Québec visant à améliorer la réussite scolaire des élèves du secondaire provenant de milieux défavorisés. Des agents intermédiaires de différents niveaux du système éducatif ayant obtenu le mandat de transférer des connaissances issues de la recherche auprès des intervenants scolaires dans les écoles visées par le projet ont été sollicités pour participer à l’étude. Une stratégie d’échantillonnage de type « boule-de-neige » (Biernacki & Waldorf, 1981; Patton, 1990) a été employée afin d’identifier les personnes reconnues par leurs pairs pour la qualité du soutien offert aux intervenants scolaires quant à l’utilisation de la recherche dans leur pratique. Seize entrevues semi-structurées ont été réalisées. L’analyse des données permet de proposer un modèle d’intervention en transfert de connaissances composé de 32 stratégies d’influence, regroupées en 6 composantes d’intervention, soit : relationnelle, cognitive, politique, facilitatrice, évaluative, de même que de soutien et de suivi continu. Les résultats suggèrent que les stratégies d’ordre relationnelle, cognitive et politique sont interdépendantes et permettent d’établir un climat favorable dans lequel les agents peuvent exercer une plus grande influence sur l’appropriation du processus de l’utilisation des connaissances des intervenants scolaire. Ils montrent en outre que la composante de soutien et de suivi continu est importante pour maintenir les changements quant à l’utilisation de la recherche dans la pratique chez les intervenants scolaires. Les implications théoriques qui découlent du modèle, ainsi que les explications des mécanismes impliqués dans les différentes composantes, sont mises en perspective tant avec la documentation scientifique en transfert de connaissances dans les secteurs de la santé et de l’éducation, qu’avec les travaux provenant de disciplines connexes (notamment la psychologie). Enfin, des pistes d’action pour la pratique sont proposées.

On the dynamic effects of fiscal policy

Dans le sillage de la récession mondiale de 2008-09, plusieurs questions ont été soulevées dans la littérature économique sur les effets à court et à long terme de la politique budgétaire sur l’activité économique par rapport à son signe, sa taille et sa durée. Ceux-ci ont des implications importantes pour mieux comprendre les canaux de transmission et l’efficacité des politiques budgétaires, avec la politique monétaire étant poursuivi, ainsi que pour leurs retombées économiques. Cette thèse fait partie de ce regain d’intérêt de la littérature d’examiner comment les changements dans la politique budgétaire affectent l’activité économique. Elle repose alors sur trois essais: les effets macroéconomiques des chocs de dépenses publiques et des recettes fiscales, les résultats macroéconomiques de l’interaction entre les politiques budgétaire et monétaire et le lien entre la politique budgétaire et la répartition des revenus. Le premier chapitre examine les effets des chocs de politique budgétaire (chocs de dépenses publiques et chocs de recettes fiscales) sur l’économie canadienne au cours de la période 1970-2010, en s’appuyant sur la méthode d’identification des restrictions de signe développée par Mountford et Uhlig [2009]. En réponse à la récession mondiale, les autorités fiscales dans les économies avancées, dont le Canada ont généralement mis en oeuvre une approche en deux phases pour la politique budgétaire. Tout d’abord, ils ont introduit des plans de relance sans précédent pour relancer leurs économies. Par exemple, les mesures de relance au Canada, introduites à travers le Plan d’action économique du Canada, ont été projetées à 3.2 pour cent du PIB dans le budget fédéral de 2009 tandis que l’ "American Recovery and Reinvestment Act"(ARRA) a été estimé à 7 pour cent du PIB. Par la suite, ils ont mis en place des plans d’ajustement en vue de réduire la dette publique et en assurer la soutenabilité à long terme. Dans ce contexte, évaluer les effets multiplicateurs de la politique budgétaire est important en vue d’informer sur l'efficacité de telles mesures dans la relance ou non de l'activité économique. Les résultats montrent que les multiplicateurs d'impôt varient entre 0.2 et 0.5, tandis que les multiplicateurs de dépenses varient entre 0.2 et 1.1. Les multiplicateurs des dépenses ont tendance à être plus grand que les multiplicateurs des recettes fiscales au cours des deux dernières décennies. Comme implications de politique économique, ces résultats tendent à suggérer que les ajustements budgétaires par le biais de grandes réductions de dépenses publiques pourraient être plus dommageable pour l'économie que des ajustements budgétaires par la hausse des impôts. Le deuxième chapitre, co-écrit avec Constant Lonkeng Ngouana, estime les effets multiplicateurs des dépenses publiques aux Etats-Unis en fonction du cycle de la politique monétaire. Les chocs de dépenses publiques sont identifiés comme étant des erreurs de prévision du taux de croissance des dépenses publiques à partir des données d'Enquêtes des prévisionnistes professionnels et des informations contenues dans le "Greenbook". L'état de la politique monétaire est déduite à partir de la déviation du taux des fonds fédéraux du taux cible de la Réserve Fédérale, en faisant recours à une fonction lisse de transition. L'application de la méthode des «projections locales» aux données trimestrielles américaines au cours de la période 1965-2012 suggère que les effets multiplicateurs des dépenses fédérales sont sensiblement plus élevées quand la politique monétaire est accommodante que lorsqu'elle ne l'est pas. Les résultats suggèrent aussi que les dépenses fédérales peuvent stimuler ou non la consommation privée, dépendamment du degré d’accommodation de la politique monétaire. Ce dernier résultat réconcilie ainsi, sur la base d’un cadre unifié des résultats autrement contradictoires à première vue dans la littérature. Ces résultats ont d'importantes implications de politique économique. Ils suggèrent globalement que la politique budgétaire est plus efficace lorsqu'on en a le plus besoin (par exemple, lorsque le taux de chômage est élevé), si elle est soutenue par la politique monétaire. Ils ont également des implications pour la normalisation des conditions monétaires dans les pays avancés: la sortie des politiques monétaires non-conventionnelles conduirait à des multiplicateurs de dépenses fédérales beaucoup plus faibles qu'autrement, même si le niveau de chômage restait élevé. Ceci renforce la nécessité d'une calibration prudente du calendrier de sortie des politiques monétaires non-conventionnelles. Le troisième chapitre examine l'impact des mesures d'expansion et de contraction budgétaire sur la distribution des revenus dans un panel de 18 pays d'Amérique latine au cours de la période 1990-2010, avec un accent sur les deniers 40 pour cent. Il explore alors comment ces mesures fiscales ainsi que leur composition affectent la croissance des revenus des dernier 40 pour cent, la croissance de leur part de revenu ainsi que la croissance économique. Les mesures d'expansion et de contraction budgétaire sont identifiées par des périodes au cours desquels il existe une variation significative du déficit primaire corrigé des variations conjoncturelles en pourcentage du PIB. Les résultats montrent qu'en moyenne l'expansion budgétaire par la hausse des dépenses publiques est plus favorable à la croissance des revenus des moins bien-nantis que celle par la baisse des impôts. Ce résultat est principalement soutenu par la hausse des dépenses gouvernementales de consommation courante, les transferts et subventions. En outre ces mesures d’expansion budgétaire sont favorables à la réduction des inégalités car elles permettent d'améliorer la part des revenus des moins bien-nantis tout en réduisant la part des revenus des mieux-nantis de la distribution des revenus. En outre ces mesures d’expansion budgétaire sont favorables à la réduction des inégalités car elles permettent d'améliorer la part des revenus des moins bien-nantis tout en réduisant la part des revenus des mieux-nantis de la distribution des revenus. Cependant, l'expansion budgétaire pourrait soit n'avoir aucun effet sur la croissance économique ou entraver cette dernière à travers la hausse des dépenses en capital. Les résultats relatifs à la contraction budgétaire sont quelque peu mitigés. Parfois, les mesures de contraction budgétaire sont associées à une baisse de la croissance des revenus des moins bien nantis et à une hausse des inégalités, parfois l'impact de ces mesures est non significatif. Par ailleurs, aucune des mesures n’affecte de manière significative la croissance du PIB. Comme implications de politique économique, les pays avec une certaine marge de manœuvre budgétaire pourraient entamer ou continuer à mettre en œuvre des programmes de "filets de sauvetage"--par exemple les programmes de transfert monétaire conditionnel--permettant aux segments vulnérables de la population de faire face à des chocs négatifs et aussi d'améliorer leur conditions de vie. Avec un potentiel de stimuler l'emploi peu qualifié, une relance budgétaire sage par les dépenses publique courantes pourrait également jouer un rôle important pour la réduction des inégalités. Aussi, pour éviter que les dépenses en capital freinent la croissance économique, les projets d'investissements publics efficients devraient être prioritaires dans le processus d'élaboration des politiques. Ce qui passe par la mise en œuvre des projets d'investissement avec une productivité plus élevée capable de générer la croissance économique nécessaire pour réduire les inégalités.