Epidemiological study of hepatitis B and C in a municipality with rural characteristics: Cássia dos Coqueiros, State of São Paulo, Brazil

Abstract: INTRODUCTION: Hepatitis B and C viral infections remain an important cause of global morbidity and mortality. Studies have been conducted in population groups of large cities, leaving gaps in the knowledge regarding the situation in small municipalities. We aimed to measure the prevalence of hepatitis B and C markers and presence of infection-associated factors. METHODS: All inhabitants of Cássia dos Coqueiros aged ≥18 years who agreed to participate in the research were included. We collected blood as well as information via a questionnaire between March 2011 and December 2013. Univariate and multivariate analyses were conducted. RESULTS: Among the 1,001 participants, 41 (4.1%) participants had a serological profile of hepatitis B viral exposure, and only one (0.1%) participant was considered a virus carrier. The frequency of isolated antibody to hepatitis B virus surface antigen (anti-HBs) markers was 17.8% for the overall population. In the multivariate analysis, hepatitis B virus (HBV) infection was associated with age, birth outside the State of São Paulo, history of hepatitis, ≥2 sexual partners in the last 6 months, and tattoos. Four (0.4%) participants had a serological profile of hepatitis C viral exposure. However, after confirmation using viral ribonucleic acid (RNA) evaluation, only one (0.1%) individual remained positive. CONCLUSIONS: The positivity rates for hepatitis B and C were low, despite greater sexual freedom and the recent emergence of illicit drugs, as observed by the health personnel working in Cássia dos Coqueiros.

A caracterização do trabalho análogo ao escravo na jurisprudência dos tribunais brasileiros

Based on bibliographical research and the analysis of court rulings, this study investigates the characterization of slave-like labor by Brazilian courts. After the alteration of article 149 of the Brazilian Penal Code, introduced by Law nº 10.803/2003, which typifies the practice of contemporary slavery in Brazil, divergent characterizations of this practice remain. The courts currently employ the broadest concept of contemporary slave labor, in which the crime is characterized by the engagement in one of the following conducts established as a criminal offense: labor with the restriction of freedom, submission to exhaustive working conditions, degrading working conditions, and debt bondage. The engagement in one of the above is therefore enough to constitute a crime. Contemporary slave labor in Brazil is not characterized only by the restriction of the worker’s freedom, as in the case of forced labor or debt bondage, but also through the submission of the workers to situations that offend their human dignity. Individual freedom and the dignity of the human person, fundamental tenets of the Brazilian Federal Constitution, are juridical resources safeguarded by law. Contemporary slavery is not limited to the mere infringement of labor laws, but represents a severe violation of the human rights of the workers involved.

Implementation progress of mental health services in Rwanda: Bugesera district case

RESUMO: O Ministério da Saúde do Governo do Ruanda identifica a saúde mental como uma área de prioridade estratégica para a intervenção em resposta à alta carga dos transtornos mentais no Ruanda. Ao longo dos últimos 20 anos após o genocídio, o sector público reconstruiu sua Resposta Nacional de Saúde Mental com base no acesso equitativo aos cuidados, através do desenvolvimento de uma Política Nacional de Saúde Mental e novas estruturas de saúde mental. A política de Saúde Mental do Ruanda, revista em 2010, prima pela descentralização e integração dos serviços de saúde mental em todas as estruturas nacionais do sistema de saúde e ao nível da comunidade. O presente estudo de caso tem como objetivo avaliar a situação do sistema de saúde mental de um distrito típico de uma área rural no Ruanda, e sugerir melhorias, incluindo algumas estratégias para monitoras as mudanças. Os resultados do estudo permitirão ao Ruanda reforçar a sua capacidade para implementar o Plano Nacional de Saúde Mental ao nível dos distritos. O relatório também será útil para monitorar o progresso da implementação de serviços de saúde mental nos distritos, incluindo a prestação de serviços de base comunitária e a participação dos usuários, suas famílias e outros interessados na promoção, prevenção, assistência e reabilitação em saúde mental. Este estudo também procurou avaliar o progresso da implementação dos cuidados de saúde mental a nível descentralizado, com vista a compreender as implicações em termos de recursos desses processos. Foi realizada uma análise situacional num local do distrito, baseado em entrevistas com as principais partes interessadas responsáveis, usando o Instrumento de Avaliação de Sistemas de Saúde Mental da Organização Mundial da Saúde (WHO-AIMS). Os resultados sugerem que os recursos humanos para a saúde mental e serviços de base comunitária de saúde mental no distrito continuam a ser extremamente limitados. Os profissionais de saúde mental são adicionalmente limitados na sua capacidade para oferecer intervenções de emergência a pacientes psiquiátricos e garantir a continuidade do tratamento farmacológico a pacientes com condições crônicas. Para planejar efetivamente, de acordo com as necessidades da comunidade, sugerimos que o sistema de saúde mental deve envolver também os representantes das famílias e dos usuários no processo de planificação de modo a melhorar a sua contribuição no processo de implementação das atividades de saúde mental. Este estudo de caso do Distrito de Bugesera oferece a primeira análise de nível distrital dos serviços de saúde mental no Ruanda, e pode servir como uma mais-valia para a melhoria do sistema de saúde mental, incluindo a advocacia para a melhoria da qualidade dos cuidados de saúde mental a este nível, aumentando o financiamento para a implementação de serviços clínicos de saúde mental e os recursos humanos disponíveis para a prestação de cuidados de saúde mental, principalmente a nível dos cuidados primários.--------------------- ABSTRACT: To deal with the high burden of mental health disorders resulting from consequences of the 1994 genocide against Tutsis, the Rwanda Ministry of Health (MoH) considers mental health as a priority intervention. For the last 20 years, Ministry of Health focused on rebuilding a national and equity-oriented mental health program responding to the population needs in mental health. Mental health services are now decentralized and integrated in the national health system, from the community level up to the referral level. This study assessed the situation of mental health services in one rural district in Rwanda. It was aimed at assessing the progress of implementation of mental health care at the decentralized level, focusing on resource implications and processes. This study is based on interviews conducted with key stakeholders, using the World Health Organization's Assessment Instrument for Mental Health Systems (WHO-AIMS). Findings show that human resources for mental health care and community-based mental health services of the assessed district remain extremely limited. Mental health professionals face limitation regarding the ability to provide emergency management of psychiatric patients and to ensure continuity of psychopharmacological treatment of patients with chronic conditions. To improve the implementation process of mental health interventions and activities, a planning process based on community needs and the involvement of representatives of families and users in planning process should be considered. The Bugesera case study on the situation of mental health services can serve as a baseline for improvement of the mental health program in Rwanda, in terms of quality care services, infrastructure and equipment, human and financial resources.

Risk factors for Toxoplasma gondii infection among pregnant women from the State of Tocantins, Northern Brazil

ABSTRACT INTRODUCTION: The prevalence of infection by Toxoplasma gondii and associated risk factors in pregnant women in Tocantins, Northern Brazil were assessed. METHODS: Serological analysis was performed in 338 serum samples and an oral questionnaire was utilized to identify potential risk factors. RESULTS: Anti-IgG antibodies against T. gondii were detected in 71% (240/338) of the pregnant women. Prior contact with cats and meat handling were found to be associated with T. gondii infection. CONCLUSIONS: A considerable percentage (29%) of women living in the Tocantins area remain susceptible to infection by the T. gondii protozoon, representing a serious public health risk.

Tegumentary leishmaniasis in the State of Amazonas: what have we learned and what do we need?

This study evaluated the occurrence of American tegumentary leishmaniasis (ATL) in the State of Amazonas, Brazil, in the last 30 years with emphasis on the last 10 years (2001 to 2010). The disease was predominantly observed in males (76.2%), in the 21- to 30-year-old age group (26.6%) and in extractive workers (43.7%); 3.3% of the cases were the mucosal form. The endemic channel shows the disease seasonality, with a predominance of cases at the beginning and end of each year. The number of cases by municipality in the period of 2001-2010 shows the maintenance of the endemic in the localities where the highest numbers of cases have always been registered, namely, Manaus, Rio Preto da Eva, Itacoatiara and Presidente Figueiredo. The comparison of data from 2001 to 2005 and from 2006 to 2010 showed the emergence of this disease in municipalities that had been previously unaffected. In the last years, there has been a significant increase in the activities of control, diagnosis and treatment of leishmaniasis in the State of Amazonas. In conclusion, the historical series of ATL analyzed in this study suggests that the transmission foci remain and are even expanding, though without continuous transmission in the intra- or peridomicile settings. Moreover, the disease will persist in the Amazon while the factors associated with infection acquisition relative to forest exploitation continue to have economic appeal. There is a real expectation of wide variations in disease incidence that can be influenced by climate and economic aspects.

Determinantes socioculturais e políticas de saúde que influenciam a incidência da insuficiência renal crónica terminal, sob terapêutica de substituição da função renal : revisão sistemática

RESUMO - Asumo Insuficiência Renal Crónica Terminal é um problema de Saúde Pública, com elevada incidência e prevalência a nível mundial. Contudo, persistem variações geográficas destes indicadores que não são explicados pelos fatores clínicos ou fisiológicos. O objetivo do estudo é identificar os determinantes socioculturais e políticas de saúde que poderão influenciar a variação geográfica da incidência da insuficiência renal crónica sob terapêutica de substituição da função renal. Realizou-se uma revisão sistemática da literatura segundo a metodologia Prisma Statement nas bases de dados PubMed, Web of Science, Reportório Científico de Acesso Aberto de Portugal, Biblioteca Online e Google Académico, no período de 2010 a 2015, em inglês e português. De acordo com a metodologia eleita, foram definidos critérios de elegibilidade e, após a aplicação dos mesmos e avaliação da qualidade dos estudos (através do sistema de GRADE), foram identificados 5 artigos. Tendo por base os resultados obtidos, não foi possível identificar fatores socioculturais com influência na variação da incidência da insuficiência renal crónica sob terapêutica de substituição da função renal nos diferentes países. Por outro lado, constatou-se que as políticas de saúde, questões de acessibilidade e investimento na prevenção e diagnóstico precoce da patologia são fatores que exercem forte influência na incidência das terapêuticas de substituição da função renal. A identificação destes fatores é de extrema importância para intervir na promoção da saúde e diminuição das co-morbilidades relacionadas com a insuficiência renal crónica.

Bioproduction of succinic acid from renewable feedstocks by Actinobacillus succinogenes 130Z

Succinic acid (SA) is a highly versatile building block that is used in a wide range of industrial applications. The biological production of succinic acid has emerged in the last years as an efficient alternative to the chemical production based on fossil fuels. However, in order to fully replace the competing petro-based chemical process from which it has been produced so far, some challenges remain to be surpassed. In particular, one main obstacle would be to reduce its production costs, mostly associated to the use of refined sugars. The present work is focused on the development of a sustainable and cost-e↵ective microbial production process based on cheap and renewable resources, such as agroindustrial wastes. Hence, glycerol and carob pods were identified as promising feedstocks and used as inexpensive carbon sources for the bioproduction of succinic acid by Actinobacillus succinogenes 130Z, one of the best naturally producing strains. Even though glycerol is a highly available carbon source, as by-product of biodiesel production, its consumption by A. succinogenes is impaired due to a redox imbalance during cell growth. However, the use of an external electron acceptor such as dimethylsulfoxide (DMSO) may improve glycerol metabolism and succinic acid production by this strain. As such, DMSO was tested as a co-substrate for glycerol consumption and concentrations of DMSO between 1 and 4% (v/v) greatly promoted glycerol consumption and SA production by this biocatalyst. Aiming at obtaining higher succinic acid yield and production rate, batch and fed-batch experiments were performed under controlled cultivation conditions. Batch experiments resulted in a succinic acid yield on glycerol of 0.95 g SA/g GLY and a production rate of 2.13 g/L.h, with residual production of acetic and formic acids. In fed-batch experiment, the SA production rate reached 2.31 g/L.h, the highest value reported in the literature for A. succinogenes using glycerol as carbon source. DMSO dramatically improved the conversion of glycerol by A. succinogenes and may be used as a co-substrate, opening new perspectives for the use of glycerol by this biocatalyst. Carob pods, highly available in Portugal as a residue from the locust bean gum industry, contain a significant amount of fermentable sugars such as sucrose, glucose and fructose and were also used as substrate for succinic acid production. Sugar extraction from raw and roasted carobs was optimized varying solid/water ratio and extraction time, maximizing sugar recovery while minimizing the extraction of polyphenols. Kinetic studies of glucose, fructose and sucrose consumption by A. succinogenes as individual carbon sources till 30 g/L were first determined to assess possible metabolic diferences. Results showed no significant diferences related to sugar consumption and SA production between the diferent sugars. Carob pods water extracts were then used as carbon source during controlled batch cultivations. (...)

Contributo para o estudo dos efeitos da passagem à situação (e idade) de reforma na frequência das principais doenças crónicas em Portugal

RESUMO - Introdução: A transição para a reforma é um acontecimento que pode acarretar alterações suscetíveis de afetar o estado de saúde. Vários estudos têm investigado os efeitos da reforma no estado de saúde, embora poucos o tenham investigado, especificamente, nas doenças crónicas. As recentes políticas de aumento da idade de reforma, assim como a ausência de consenso sobre os efeitos da reforma na saúde, atribuem-lhe ainda maior importância. Constituem objetivos do presente estudo quantificar a associação entre a Passagem à situação de reforma (e idade de reforma) e a frequência de cada uma das principais doenças crónicas, no sentido dos efeitos da reforma nestes indicadores de saúde (doença respiratória crónica, diabetes, doença cardiovascular, AVC, depressão e cancro). Material e Métodos: Desenvolveu-se um estudo transversal, no qual foram analisados os dados provenientes das amostras representativas da população portuguesa SHARE 2011 e ECOS 2013. As associações foram quantificadas através do cálculo do Odds ratio por Regressão Logística Binária com avaliação do confundimento e modificação de efeito. As variáveis de doença crónica foram medidas por auto-reporte. Foram considerados os reformados que se encontrassem em processo de reforma (ou seja, reformados há 5 anos ou menos) e que não se tivessem reformado por doença. Resultados: A reforma não se encontrou significativamente associada a nenhuma das doenças crónicas consideradas, excetuando-se: i) o cancro (na amostra ECOS), para o qual foi fator protetor; ii) e a doença cardiovascular (na amostra SHARE), para a qual teve um efeito prejudicial, mas apenas em não hipertensos. A reforma em idade antecipada pareceu encontrar-se associada a um pior estado de saúde, relativamente à reforma em idade legal (ou após). Tal observou-se no Cancro (nas amostras ECOS e SHARE), na Diabetes (na amostra SHARE), e no AVC em pessoas sem Doença Cardiovascular (na amostra SHARE). Pelo contrário, em pessoas com Doença Cardiovascular a reforma antecipada pareceu constituir um fator protetor. Discussão e conclusões: As diferenças observadas nos resultados entre amostras poderão, entre outros, atribuir-se às diferentes populações em estudo, dimensões amostrais e desenhos de amostragem. Os resultados obtidos não são muito diferentes dos que têm sido descritos na bibliografia, ainda que haja um número reduzido de estudos sobre esta matéria. Indicam que, eventualmente, as recentes alterações de aumento da idade de reforma poderão expandir o grupo de pessoas que se reformam antecipadamente, podendo resultar, eventualmente, num aumento da prevalência de doenças crónicas na população portuguesa. Os mecanismos através dos quais a reforma poderá influenciar a ocorrência de doenças crónicas permanecem por explicar, embora os seus principais fatores de risco pareçam representar importantes modificadores de efeito.

Analysis and Treatment of a male portrait in oil and a study of the size layer with reconstructions from Vibert’s recipe (1892)

This thesis project concentrated on both the study and treatment of an early 20th century male portrait in oil from Colecção Caixa Geral de Depósitos, Lisbon, Portugal. The portrait of Januário Correia de Almeida, exhibits a tear (approximately 4.0 cm by 2.3 cm) associated with paint loss on the right upper side, where it is possible to observe an unusually thick size layer (approximately 50 microns) and an open weave mesh canvas. Size layers made from animal glue remain subject to severe dimensional changes due to changes in relative humidity (RH), thereby affecting the stability of the painting. In this case, the response to moisture of the size layer is minimal and the painting is largely uncracked with very little active flaking. This suggests that the size layer has undergone pre-treatment to render it unresponsive to moisture or water. Reconstructions based on late nineteenth century recipes using historically appropriate materials are used to explore various options for modifying the characteristics of gelatine, some of which may relate to the Portrait’s size layer. The thesis is separated into two parts: Part 1: Describes the history, condition, materials and techniques of the painting. It also details the treatment of Januário Correia de Almeida as well as the choices made and problems encountered during the treatment. Part 2: Discusses the history of commercial gelatine production, the choice of the appropriate animal source to extract the collagen to produce reconstructions of the portrait’s size layer as well as the characterization of selected reconstructions. The execution of a shallow textured infill led to one publication and one presentation: Abstract accepted for presentation and publication, International Meeting on Retouching of Cultural Heritage (RECH3), Francisco Brites, Leslie Carlyle and Raquel Marques, ‘’Hand building a Low Profile Textured Fill for a Large Loss’’.

Vaccines in pregnancy: a review of their importance in Brazil

Neonates and young children remain susceptible to many serious infectious diseases preventable through vaccination. In general, current vaccines strategies to prevent infectious diseases are unable to induce protective levels of antibodies in the first 6 months of life. Women vaccinated during pregnancy are capable of producing immunoglobulin antibodies that are transported actively to the fetus, and maternal immunization can benefit both the mother and the child. With few exceptions, maternal immunization is not a routine, because of the concerns related to the safety of this intervention. Ethical and cultural issues make the studies on maternal immunization difficult; however, in the last decade, the development of new vaccines, which are very immunogenic and safe has reactivated the discussions on maternal immunization. In this paper we present a review of the literature about maternal immunization based on MEDLINE data (1990 to 2002). The most important conclusions are: 1) there is no evidence of risk to the fetus by immunizing pregnant women with toxoids, polysaccharide, polysaccharide conjugated and inactive viral vaccines; 2) most viral attenuated vaccines are probably safe too, but data is still insufficient to demonstrate their safety; therefore these vaccines should be avoided in pregnant women; 3) in Brazil, there is a need for a maternal immunization program against tetanus. Many new candidate vaccines for maternal immunization are available, but studies should be conducted to evaluate their safety and efficacy, as well as regional priorities based on epidemiological data.

Decentralization and privatization in Portuguese health reforms

ABSTRACT - The Portuguese National Health Service (SNS), a universal, centralized and public owned health care system, exhibits an extraordinary record of equalization in the access to health care and health gains in the late thirty years. However, the most recent history of the Portuguese health reform is pervaded by the influence of decentralization and privatization. Decentralization has been present in the system design since the 1976 Constitution, at least in theory. Private ownership of health care suppliers and out-ofpocket expenditures, on the financing side, both have a long tradition of relevance in the NHS mix of services. The initial aim of this study was to demonstrate expected parallelism between health reforms and public administration reforms, where a common pattern of joint decentralization and privatization was observed in many countries. Observers would be tempted to consider these two movements as common signs of new public management (NPM) developments. They have common objectives, are established around the core concepts of gains in effectiveness, efficiency, equity and quality of public services, through improved accountability. However, in practice, in Portugal, each movement was developed in a totally separated way. Besides those rooted in the NPM theory, there are few visible signs of association between decentralization and privatization. Decentralization, in the Portuguese SNS, was never intended to be followed by a privatization movement; it was seen merely as a public administration tool. Private management of health services, as stated in the most recent SNS legislation, was never intended to have decentralization as a condition or as a consequence. Paradoxically, in the Portuguese context, it has led invariably to centralized control. While presented as separate instruments for a common purpose, the association between decentralization and privatization still lacks a convincing demonstration. Many common health care management stereotypes remain to be checked out if we want to look for eventual associations between these two organizational tools.

Contribution of Mental Health Service User Groups to Mental Health Services and Policy in Ghana : The Case of Mental Health Society of Ghana

RESUMO: Este estudo procurou documentar a perspectiva (s) dos utentes de saúde mental e das associações de prestadores de cuidados sobre a prestação, o papel e a contribuição de serviços de saúde mental da comunidade tal como foram percebidos por um número de informadores-chave, incluindo os utentes do serviço mentais e os próprios prestadores de cuidados. O caso específico da Sociedade Saúde Mental do Gana (MEHSOG) foi o foco deste estudo. O modelo foi o de um estudo de caso, utilizando discussões de grupo e entrevistas com informadores-chave como instrumentos de recolha de dados. Estas ferramentas de colheita de dados foram complementadas por observações dos participantes e pela revisão de documentos da MEHSOG e dos vários grupos de apoio da comunidade de auto-ajuda que compõem a associação nacional. O estudo revelou que os utentes dos serviços de saúde mental e seus prestadores de cuidados constituem um importante grupo de partes interessadas na prestação de serviços de saúde mental da comunidade e no desenvolvimento de políticas que tenham em conta as necessidades e os direitos das pessoas com doença mental ou epilepsia. O envolvimento da MEHSOG promove a mobilização de membros e famílias relacionadas com a doença mental de beneficiar de serviços de tratamento bem organizados com um impacto significativo na melhoria da saúde e da participação dos utentes dos serviços e seus prestadores de cuidados primários em processos de tomada de decisão da família e na comunidade processos de desenvolvimento. Os utentes dos serviços por beneficiarem de tratamento, e os prestadores de cuidados primários, por se tornarem mais livres e menos sobrecarregados com a responsabilidade de cuidar, podem passar a envolver-se mais em atividades que melhoramo seu estado, o de suas famílias e das comunidades. A advocacia dos membros da MEHSOG para conseguir que a “Mental Health Bill” se transforme numa Lei foi também um desenvolvimento significativo resultante da participação ativa dos utentes do serviço em chamar a atenção para uma nova e inclusiva legislação de saúde mental para o Gana. Entre os fatores e oportunidades que permitiram aos utentes dos serviços de saúde mental e aos prestadores de cuidados primários de pessoas com doença mental apoiar activamente a prestação de serviços de saúde mental comunitária e o desenvolvimento de políticas conta-se a contribuição da sociedade civil do Gana, particularmente o movimento da deficiência, e os esforços anteriores de ONGs em saúde mental e dos profissionais de saúde mental para ter uma nova lei em saúde mental. Observámos um certo número de desafios e barreiras que actuam de forma a limitar a influência dos utentes dos serviços de saúde mental na provisão da saúde mental comunitária e no desenvolvimento de políticas. Entre elas o estigma social contra a doença mental e pessoas com doença mental ou epilepsia e seus cuidadores primaries é um factor chave. O estigma tem alterado a percepção e as análises do público em geral, especialmente dos profissionais de saúde e das autoridades políticas afetando a priorização dos problemas de saúde mental nas políticas e programas. Outro desafio foi a deficiente infra-estrutura disponível para apoiar serviços de saúde mentais que assegurem aos utentes permanecerem em bom estado de saúde e bem-estar para serem advogados de si próprios. A recomendação do presente estudo é que os movimentos de utentes dos serviços de saúde mental são importantes e que eles precisam de ser apoiados e encorajados a desempenhar o seu papel como pessoas com experiência vivida para contribuir para a organização e prestação de serviços de saúde mental, bem como para a implementação, monitorização e avaliação de políticas e programas. ------------------------------------ ABSTRACT: This study sought to document the perspective(s) of mental health users and care-givers associations in community mental health service provision and their role and contribution as it was perceived by a number of key informants including the mental service users and care-givers themselves. The specific case of the Mental Health Society of Ghana (MEHSOG) was the focus of this study. A case study approach was used to with Focus Group Discussions and Key Informants Interviews being the data collection tools that were used. These data collection tools were complemented by participant observations and review of documents of the MEHSOG and the various community self-help peer support groups that make up the national association. The study revealed that mental health service users and their care-givers constitute an important stakeholder group in community mental health service provision and development of policies that factor in the needs and rights of persons with mental illness or epilepsy. MEHSOG’s involvement in mobilising members and education families to come forward with the relations with mental illness to benefit from treatment services were well made a significant impact in improving the health and participation of service users and their primary carers in family decision-making processes and in community development processes. Service users, on benefiting from treatment, and primary care-givers, on becoming freer and less burdened with the responsibility of care, move on to engage in secure livelihoods activities, which enhanced their status in their families and communities. The advocacy MEHSOG members undertook in getting the mental health Bill become Law was also noted as significant development that was realised as a result of active involvement of service users in calling for a new and inclusive mental health legislation for Ghana. Enabling factors and opportunities that enabled mental health service users and primary care-givers of people with mental illness to actively support community mental health service provision and policy development is with the vibrant civil society presence in Ghana, particularly the disability movement, and earlier efforts by NGOs in mental health in Ghana long-side mental health professionals to have a new law in mental health. A number of challenges were also noted which were found to limit the extent to which mental health service users can be influential in community mental health service provision and policy development. Key among them was the social stigma against mental illness and people with mental illness or epilepsy and their primary carers. Stigma has affected perceptions, analyses of the general public, especially health practitioners and policy authorities that it has affected their prioritisation of mental health issues in policies and programmes. Another challenge was the poor infrastructure available to support enhanced mental health care services that ensure mental health service users remain in a good state of health and wellbeing to advocate for themselves. The recommendation from the study is that mental health service user movements are important and need to be supported and encouraged to play their role as persons with lived experience to inform organisation and provision of mental health services as well as design and implementation, monitoring and evaluation of policies and programes.

Vegetation near Santa Teresinha, NE Mato Grosso.

The Santa Tenesinha region in northeaster Mato Grosso has a varied vegetation which is principally hammock pantanal. The flat clayey alluvial ground between the hummocks is coveted with a continuous non-cerrado ground cover dominated by grasses but which harbors sedges and a lange herb flora. No woody plants grow in it. The tops of the 10-20m wide, slightly elliptical hummocks, 1.5-2 m high, 10-40 per hectare, are covered with cerrado plants: herbs, semlshrubs, thin- and thick-stemmed shrubs and low trees. For 4-5 months during the latter part of the rainy season, the regional water table rises to the surface and the ground between the hummocks becomes saturated or floods up to 1.5-2 m deep. The tops of the hummocks almost always remain above high water level. In the dry season the surface soil dries out completely. This alternation of saturation or shallow flooding and dryness, prevents woody plant, growth between the hummocks, and except for a few tolerant species, also prevents woody plant. growth on the lower part of the hummochs. The gallery forests in the pantanal are seasonally flooded more deeply but their soil does not dry out so thonoughly in the dry season so woody plant growth is not prevented.

Clinical decisions in breast cancer, a heterogenous disease

RESUMO: Introdução: Tratamento do carcinoma da mama Este trabalho inicia-se com a história do tratamento do carcinoma da mama, desde os primeiros documentos que descrevem doentes com carcinoma da mama até 1950. Desde 1950 até 2000 o diagnóstico, risco e as modalidades terapêuticas usadas no tratamento das doentes são mais detalhadas com ênfase nas terapêuticas locais, regionais e sistémicas. Parte 1:Quem tratar com terapêutica sistémica adjuvante Capítulo 1: A classificação TNM não está morta no carcinoma da mama Tem sido dito que a classificação TNM não é adequada para usar como ferramenta de prognóstico e decisão terapêutica no carcinoma da mama, especialmente em doentes com carcinoma detectado através de rastreio, que tem geralmente menores dimensões. A razão desta classificação não ser adequada prendese com o facto de não estarem incluidos parâmetros biológicos na classificação TNM atual. Pusemos a hipótese de que numa população com alta percentagem de carcinoma da mama não detectado em exames de rastreio, com uma mediana de idade baixa e com alta percentagem de estadios II e III, o estadiamento clássico, pela classificação TNM, é mais descriminatório que as características biológicas na determinação do prognóstico. Para isto analisámos uma população de doentes com carcinoma da mama tratados consecutivamente na mesma instituição, durante 10 anos. Caracterizámos os fatores de prognóstico do estadiamento clássico incluídos na classificação TNM e as variantes biológicas, presentemente não incluídas na classificação TNM. Quantificámos a capacidade de cada um dos factores de prognóstico para para prever a sobrevivência. A população é de 1699 doentes com carcinoma da mama que foram tratádos com terapêutica sistémica adjuvante. Individualmente, cada um dos fatores de prognostico, clássicos ou biológicos, diferem significativamente entre doentes que sobrevivem e que não sobrevivem. Explicitamente, como previsto, doentes com tumores maiores, envolvimento dos gânglios axilares, estadios TNM mais avançados, que não expressam recetor de esrogéneo, com amplificação do gene Her2, triplos negativos ou de menor diferenciação têm menor sobrevida. Na análise multivariada, só os fatores de prognostico da classificação TNM, o grau histológico e a amplificação do gene Her2, esta última com menos significância estatistica são preditores independentes de sobrevivência. Capítulo 2: Em busca de novos factores de prognostico: Poder preditivo e mecanismo das alterações de centrossomas em carcinoma da mama Compilámos inúmeros grupos de experiências de genómica feitas em tumores primários de doentes com carcinoma da mama para as quais existe informação prognóstica. Estas experiências são feitas com o objectivo de descobrir novos factores de prognóstico. Reanalisámos os dados, repetindo a mesma pergunta: Quais são os genes com expressão diferencial estatisticamente significativa entre doentes que recaíram e doentes que não recaíram. Identificámos 65 genes nestas condições e o MKI67, o gene que codifica a proteina Ki67, estava nesse grupo. Identificámos vários genes que se sabe estarem envolvidos no processo de agregação de centrossomas. O gene que considerámos mais promissor foi a kinesina KiFC1, que já tinha sido identificada como regulador da agregação de centrossomas. Anomalias cetrossomais numéricas e estruturais têm sido observadas em neoplasias. Há dados correlacionando anolmalias centrossomais estruturais e e numéricas com o grau de malignidade e os eventos precoces da carcinogénese. Mas estas anomalias centrossomais têm um peso para a célula que deve adapatar-se ou entrará em apoptose. Os nossos resultados sugerem que existe um mecanismo adaptativo, a agregação de centrossomas, com impacto prognóstico negativo. O nosso objetivo foi quantificar o valor prognóstico das anomalias centrossomais no carcinoma da mama. Para isto usámos material de doentes dos quais sabemos a história natural. Avaliámos os genes de agregação de centrossomas, KIFC1 e TACC3, nas amostras tumorais arquivadas em parafina: primeiro com PCR (polymerase chain reaction) quantitativa e depois com imunohistoquímica (IHQ). Apenas a proteína KIFC1 foi discriminatória em IHQ, não se tendo conseguido otimizar o anticorpo da TACC3. Os níveis proteicos de KIFC1 correlacionam-se com mau prognóstico. Nas doentes que recaíram observámos, no tumor primário, maior abundância desta proteína com localização nuclear. Em seguida, demonstrámos que a agregação de centrossomas é um fenómeno que ocorre in vivo. Identificámos centrossomas agregados em amostras de tumores primários de doentes que recaíram. Tecnicamente usámos microscopia de fluorescência e IHQ contra proteínas centrossomais que avaliámos nos tumores primários arquivados em blocos de parafina. Observámos agregação de centrossomas num pequeno número de doentes que recaíram, não validámos, ainda, este fenótipo celular em larga escala. Parte 2: Como tratar com terapêutica sistémica os vários subtipos de carcinoma da mama Capítulo 3: Quantas doenças estão englobadas na definição carcinoma da mama triplo negativo? (revisão) O carcinoma da mama triplo negativo é um tumor que não expressa três proteínas: recetor de estrogénio, recetor de progesterona e o recetor do fator de crescimento epidermico tipo 2 (Her2). As doentes com estes tumores não são ainda tratadas com terapêutica dirigida, possivelmente porque esta definição negativa não tem ajudado. Sabemos apenas as alterações genéticas que estes tumores não têm, não as que eles têm. Talvez por esta razão, estes tumores são o subtipo mais agressivo de carcinoma da mama. No entanto, na prática clínica observamos que estas doentes não têm sempre mau prognóstico, além de que dados de histopatologia e epidemiologia sugerem que esta definição negativa não está a capturar um único subtipo de carcinoma da mama, mas vários. Avaliámos criticamente esta evidência, clínica, histopatológica, epidemiológica e molecular. Há evidência de heterogeneidade, mas não é claro quantos subtipos estão englobados nesta definição de carcinoma da mama triplo negativo. A resposta a esta pergunta, e a identificação do fundamento molecular desta heterogeneidade vai ajudar a melhor definir o prognóstico e eventualmente a definir novos alvos terapêuticos nesta população difícil. Capítulo 4: Terapêuica sistémica em carcinoma da mama triplo negativo (revisão) A quimioterapia é a única terapêutica sistémica disponível para as doentes com carcinoma da mama triplo negativo, ao contrário dos outros dois subtipo de carcinoma da mama que têm com a terapêutica antiestrogénica e anti Her2, importantes benefícios. Apesar de terem surgido várias opções terapêuticas para estes doentes nennhuma terapêutica dirigida foi validada pelos ensaios clínicos conduzidos, possivelmente porque a biologia deste carcinoma ainda não foi elucidada. Muitos ensaios demonstram que os tumores triplos negativos beneficiam com quimioterapia e que as mais altas taxas de resposta patológica completa à terapêutica neoadjuvante são observadas precisamente nestes tumors. A resposta patológica completa correlaciona-se com a sobrevivência. Estamos a estudar regimes adjuvantes específicos para doentes com estes tumors, mas, neste momento, regimes de terceira geração com taxanos e antraciclinas são os mais promissores. O papel de subgrupos de fármacos específicos, como os sais de platina, mantémse mal definido. Quanto às antraciclinas e taxanos, estes grupos não mostraram beneficio específico em carcinoma da mama triplo negativo quando comparado com os outros subtipos. Os próprios carcinomas da mama triplos negativos são heterogéneos e carcinomas da mama basais triplos negativos com elevada taxa de proliferação e carcinomas da mama triplos negativos surgidos em doentes com mutação germinal BRCA1 poderão ser mais sensíveis a sais de platino e menos sensíveis a taxanos. Como a definição molecular ainda não foi explicada a busca de terapêutica dirigida vai continuar. Capítulo 5: Ensaio randomizado de fase II do anticorpo monoclonal contra o recetor do fator de crescimento epidérmico tipo 1 combinado com cisplatino versus cisplatino em monoterapia em doentes com carcinoma da mama triplo negativo metastizado O recetor do fator de crescimento epidérmico tipo 1 está sobre expresso nos tumores das doentes com carcinoma da mama triplo negativo metastizado, um subtipo agressivo de carcinoma da mama. Este ensaio investigou a combinação de cetuximab e cisplatino versus cisplatino isolado em doentes deste tipo. Doentes em primeira ou segunda linha de terapêutica para doença metastizada foram randomizadas, num sistema de 2 para 1, para receber até 6 ciclos da combinação de cisplatino e cetuximab ou cisplatino isolado. Às doentes randomizadas para o braço de monoterapia podiamos, após progressão, acrescentar cetuximab ou tratá-las com cetuximab isolado. O objetivo primário foi a taxa de resposta global. Os objetivos secundários foram a sobrevivência livre de doença, a sobrevivência global e o perfil de segurança dos fármacos. A população em análise foram 115 doentes tratadas com a combinação e 58 doentes tratadas com cisplatino em monoterapia, 31 destas em quem se documentou progressão passaram a ser tratadas com um regime que incluía cetuximab, isolado ou em combinação. A taxa de resposta global foi de 20% no braço da combinaçao e de 10% no braço da monoterapia (odds ratio, 2.13). A sobrevivência livre de doença foi de 3.7 meses no braço da combinação e de 1.5 meses no braço em monoterapia (hazard ratio, 0.67). A sobrevivência global foi de 12.9 meses no braço da combinação versus 9.4 meses no braço de cisplatino. Conclui-se que, apesar de não ter sido alcançado o objectivo primário, acrescentar cetuximab, duplica a resposta e prolonga tanto a sobrevivência livre de doença como a sobrevivência global. Capítulo 6: Bloquear a angiogénese para tratar o carcinoma da mama (revisão) A angiogénese é uma característica que define a neoplasia, porque tumores com mais de 1mm precisam de formar novos vasos para poderem crescer. Desde que se descobriram as moléculas que orquestram esta transformação, que se têm procurado desenvolver e testar fármacos que interfiram com este processo. No carcinoma da mama o bevacizumab foi o primeiro fármaco aprovado pela FDA em primeira linha para tratar doença metastática. Depois foram estudados um grupo de inibidores de tirosina cinase associados aos recetores transmembranares envolvidos na angiogénese como o VEGFR, PDGFR, KIT, RET, BRAF e Flt3: sunitinib, sorafenib, pazopanib e axitinib Neste capítulo, analisaram-se e resumiram-se os dados dos ensaios clínicos das drogas anti-angiogénicas no tratamaneto do carcinoma da mama. Os ensaios de fase III do bevacizumab em carcinoma da mama mostraram uma redução na progressão de doença de 22 a 52% e aumento da sobrevivência livre de doença de 1.2 a 5.5 meses mas nunca foi demonstrado prolongamento de sobrevivência. Os ensaios de fase III em carcinoma da mama adjuvante com bevacizumab são dois e foram ambos negativos. O ensaio de fase III com o inibidor da tirosina cinase, sunitinib foi negativo, enquanto que os ensaios de fase II com os inibidores da tirosina cinase sorafenib e pazopanib melhoraram alguns indicadores de resposta e sobrevivência. A endostatina foi testada no contexto neoadjuvante com antraciclinas e melhorou a taxa de resposta, mas, mais ensaios são necessários para estabelecer este fármaco. A maioria dos ensaios clínicos dos agentes antiangiogénicos em carcinoma da mama reportaram aumento da taxa de resposta e de sobrevivência livre de doença mas nunca aumento da sobrevivência global quando comparado com quimioterapia isolada o que levou ao cepticismo a que assistimos atualmente em relação ao bloqueio da angiogénese. Ensaios clínicos selecionados em doentes específicas com objetivos translacionais relacionados com material biológico colhido, preferefencialmente em diferentes intervalos da terapêutica, serão cruciais para o bloqueio da angiogénese sobreviver como estratégia terapêutica em carcinoma da mama. Capítulo 7: A resposta à hipoxia medeia a resistência primária ao sunitinib em carcinoma da mama localmente avançado O sunitinib é um fármaco antiangiogénico que nunca foi avaliado isolado em doentes com carcinoma da mama não tratadas. O nosso objetivo foi caracaterizar a atividade do sunitinib isolado e em combinação com o docetaxel em carcinoma da mama não tratado, localmente avançado ou operável, mas de dimensão superior a 2 cm, para compreender os mecanismos de resposta. Doze doentes foram tratadas com duas semanas iniciais de sunitinib seguido de quatro ciclos de combinação de sunitinib e docetaxel. A resposta, a reistência e a toxicidade foram avaliadas de acordo com parametros clínicos, ressonância magnética nuclear, tomografia de emissão de positrões, histopatologia e perfis de expressão genómica. Detetámos resistência primária ao sunitinib na janela inicial de duas semanas, evidenciada em quatro doentes que não responderam. À data da cirurgia, cinco doentes tinham tumor viável na mama e axila, quatro tinahm tumor viável na mama e três foram retiradas do ensaio. Não houve respostas patológicas completas. A comparação dos perfis de expressão genómica entre os respondedores e os não respondedores, aos quinze dias iniciais, permitiu-nos identificar sobre expressão de VEGF e outras vias angiogénicas nos não respondedores. Especificamente, em tumores resistentes ao sunitinib isolado detectámos uma resposta transcricional à hipoxia caracterizada por sobre expressão de vários dos genes alvo do HIF1α. Neste ensaio de sunitinib isolado em doentes não tratadas com carcinoma da mama localmente avançado, encontrámos evidência molecular de resistência primária ao sunitinib possivelmente mediada por sobre expressão de genes que respondem à hipoxia. Parte 3: Quando parar a terapêutica sistémica às doentes com carcinoma da mama Capítulo 8: Agressividade terapêutica ns últimos três meses de vida num estudo retrospetivo dum centro único Incluímos todos os adultos que morreram com tumores sólidos na instituição em 2003 e foram tratados com quimioterapia para tratar neoplaias metastizadas. Colhemos dados detalhados relacionados com quimioterapia e toxicidade nos últimos três meses de vida a partir do processo clínico. Trezentas e dezanove doentes foram incluídos, a mediana de idade foi 61 anos. A mediana de sobrevivência de doença metastática foi de 11 meses. 66% (211) dos doentes foram tratados com QT nos últimos 3 meses de vida, 37% foram tratados com QT no úlimo mês de vida e 21% nas últimas duas semanas. Nos doentes que foram tratados com QT nos últimos três meses de vida, 50% começaram um novo regime terapêutico neste período e 14% começaram um novo regime no último mês. Identificámos como determinantes de tratamento com QT no fim de vida a idade jovem, o carcinoma da mama, do ovário e do pâncreas. Concluímos que administrámos QT no fim de vida frequentemente e iniciámos novos regimes terapêuticos no último mês de vida em 14% dos casos. Precisamos de aprofundar este trabalho para compreender se esta atitude agressiva resulta em melhor paliação de sintomas e qualidade de vida no fim de vida dos doentes com neoplasias disseminadas. Capítulo 9: O tratamento do carcinoma da mama no fim de vida está a mudar? Quisémos caracterizar a modificação da tendência no uso de QT e de estratégias paliativas no fim de vida das doentes com carcinoma da mama em diferentes instituições e em intervalos de tempo diferentes. Para isto selecionámos doentes que morreram de carcinoma da mama durante 6 anos, entre 2007 e 2012, num hospital geral e comparámos com as doentes que morreram de carcinoma da mama em 2003 num centro oncológico. Avaliámos um total de 232 doentes. O grupo mais recente tem 114 doentes e o grupo anterior tem 118 doentes. Usámos estatística descritiva para caracterizar QT no fim de vida e o uso de estratégias paliativas. Ambas as coortes são comparáveis em termos das características do carcinoma da mama. Observámos aumento do uso de estatégias paliativas: consulta da dor, consulta de cuidados paliativos e radioterapia paliativa no cuidado das doentes com carcinoma da mama metastizado. Evidenciámos aumento do número de mortes em serviços de cuidados paliativos. No entanto, a QT paliativa continua a ser prolongada até aos últimos meses de vida, embora tenhamos mostrado uma diminuição desta prática. Outros indicadores de agressividade como a admissão hospitalar também mostraram diminuição. Confirmámos a nossa hipótese de que há maior integração da medicina paliativa multidisciplinar e menos agressividade na terapêutica sistémica das doentes com carcinoma da mama nos últimos meses de vida. Chapter 10: Porque é que os nossos doentes são tratados com quimioterapia até ao fim da vida? (editorial) Este capítulo começa por dar o exmeplo duma jovem de 22 anos que viveu três meses após começar QT paliatva. Este caso epitomiza a futilidade terapêutica e é usado como ponto de partida para explorar as razões pelas quais administramos QT no fim de vida aos doentes quando é inútil, tóxica, logisticamente complexa e cara. Será que estamos a prescrever QT até tarde demais? Os oncologistas fazem previsões excessivamente otimistas e têm uma atitude pró terapêutica excessiva e são criticados por outros intervenientes nas instituições de saúde por isto. Crescentemente doentes, familiares, associações de doentes, definidores de políticas de saúde, jornalistas e a sociedade em geral afloram este tema mas tornam-se inconsistentes quando se trata dum doente próximo em que se modifica o discurso para que se façam terapêuticas sitémicas agressivas. Há uma crescente cultura de preservação da qualidade de vida, paliação, abordagem sintomática, referenciação a unidades de cuidados paliativos e outros temas do fim de vida dos doentes oncológicos terminais. Infelizmente, este tema tem ganhado momentum não porque os oncologistas estejam a refletir criticamente sobre a sua prática, mas porque os custos dos cuidados de saúde são crescentes e incomportáveis. Seja qual fôr o motivo, as razões que levam os oncologistas a administrar QT no fim de vida devem ser criticamente elucidadas. Mas há poucos dados para nos guiar nesta fase delicada da vida dos doentes e os que existem são por vezes irreconciliáveis, é uma revisão destes dados que foi feita neste capítulo. Conclusão: A abordagem do carcinoma da mama no futuro? Na conclusão, tenta-se olhar para o futuro e prever como será a tomada a cargo dum doente com carcioma da mama amanhã. Faz-se uma avaliação das várias àreas desde prevenção, rastreio, suscetibilidade genética e comportamental e terapêutica. Na terapêutica separa-se a terapêutica locoregional, sistémica adjuvante e da doença metastizada. Nos três últimos parágrafos a história duma mulher com um carcinoma localmente avançado que sobre expressa o recetor Her2, serve como ilustração de como devemos estar preparados para incorporar evolução, heterogeneidade e dinamismo no cuidado de doentes com carcinoma da mama. -------------------------------------------------------------------------------------------------- ABSTRACT: Introduction: Breast cancer care in the past This work starts with an overview of the treatment of breast cancer (BC). From the first reports of patients ill with BC until 1950. From 1950 until 2000, there is a more detailed account on how BC patients were treated with emphasis on the different modalities, local, regional and systemic treatments and their evolution. Part 1: Who to treat with adjuvant systemic therapy? Chapter 1: TNM is not dead in breast cancer It has been said that the current TNM staging system might not be suitable for predicting breast cancer (BC) outcomes and for making therapeutic decisions, especially for patients with screen detected BC which is smaller. The reason for this is also due to the non inclusion of tumor biology parameters in the current TNM system. We hypothesize that in a population where there is still a large abundance of non screen detected BC, with a low median age of incidence and abundance of high TNM staged lesions, biology is still second to classical staging in predicting prognosis. We analyzed a population of consecutive BC patients from a single institution during ten years. We characterized current established prognostic factors, classical staging variables included in the current TNM staging system and biological variables, currently not included in the TNM system. We quantified the capacity of individual prognostic factors to predict survival. We analyzed a population of 1699 consecutive BC patients. We found that individually both the TNM system prognostic factors and the biological prognostic factors are differing among BC survivors and dead patients in a statistically significant distribution. Explicitly, patients with larger tumors, positive nodes, higher stage lesions, ER negative, HER2 positive, TN or lower differentiation tumors show decreased survival. In the multivariate analysis we can conclude that in a population such as ours classical TNM staging variables, irrespective of tumor biological features, are still the most powerful outcome predictors. Chapter 2: Defining breast cancer prognosis: The predictive power and mechanism of centrosome alterations in breast cancer We performed a systematic analysis of the literature and compiled an extensive data set of gene expression data originated in primary tumours of BC patients with prognostic information. We analysed this data seeking for genes consistently up or down regulated in poor prognosis BC, i.e. that relapsed after initial treatment. In the course this bioinformatics analysis our lab identified 65 genes statistically significant across multiple datasets that can discriminate between relapsed and non-relapsed BC patients. Among the identified genes, we have detected genes such as MKI67, a marker of mitotic activity which is routinely used in the clinic. Unexpectedly, we also discovered several genes found to be involved in centrosome clustering, The most prominent of these is the kinesin KIFC1, also called HSET, and previously identified as regulator of centrosome clustering. Centrosome abnormalities (numerical, structural) have been observed in cancer. Indeed, compelling data has shown that cells from many cancers have multiple and abnormal centrosomes, that are either correlated with tumour malignancy or considered an early tumorigenesis event. However, extra centrosomes come at a cost and cells must be able to handle such abnormalities or otherwise die. Thus our results suggested a new mechanism of breast cancer progression with negative prognostic value. We aimed at quantifying the predictive power of centrosome clustering in BC clinical setting and at detecting this process in BC patient material. We validated the centrosome clustering genes KIFC1 and TACC3 in formalin fixed paraffin embedded (FFPE) BC patient material, using quantitative real-time PCR (RT-qPCR) technology. Our results indicate that the tested KIFC1 has a clear IHC signal (1) and that the protein expression patterns and levels correlate with prognosis, with relapsing patients having increased expression and nuclear localisation of this kinesin (2). Next we were able to show that centrosome clustering does occur in vivo. We identified centrosome amplification and clustering in breast cancer samples, and we established a fluorescence microscopy-based IHC approach by staining FFPE samples with centrosomal markers. Using this approach we have observed centrosome amplification and clustering in a small set of poor prognosis samples. By expanding the number of samples in which we have characterised the number of centrosomes, we were able to confirm our preliminary observation that centrosomes are clustered in relapsed BC. Part 2: How to treat breast cancer subtypes? Chapter 3: How many diseases is triple negative breast cancer? (review) Triple negative breast cancer is a subtype of breast cancer that does not express the estrogen receptor, the progesterone receptor and the epidermal growth factor receptor type 2 (Her2). These tumors are not yet treated with targeted therapies probably because no positive markers have been described to reliably classify them - they are described for what they are not. Perhaps for this reason, they are among the most aggressive of breast carcinomas, albeit with very heterogenous clinical behavior. The clinical observation that these patients do not carry a uniformly dismal prognosis, coupled with data coming from pathology and epidemiology, suggests that this negative definition is not capturing a single clinical entity, but several. We critically evaluate this evidence in this paper, reviewing clinical and epidemiological data, as well as molecular data. There is evidence for heterogeneity, but it is not clear how many diseases are grouped into triple negative breast cancer. Answering this question, and identifying the molecular basis of heterogeneity will help define prognosis and, eventually, the identification of new targeted therapies. Chapter 4: Systemic treatment for triple negative breast cancer (review) Chemotherapy remains the backbone of treatment for triple negative breast cancer (TNBC). Despite the appearance of new targeted and biologic agents there has been no targeted therapy validated for TNBC, possibly because the biology of TNBC has not been conclusively elucidated. Many studies have shown that TNBC derive significant benefit of chemotherapy in the neoadjuvant, adjuvant and metastatic treatment, possibly more benefit than other BC subtypes. Neoadjuvant chemotherapy studies have repeatedly shown higher response rates in TNBC than non-TNBC. Pathologic complete response has been shown to predict improved long term outcomes in BC. Although specific adjuvant regimens for TNBC are under study, third generation chemotherapy regimens utilizing dose dense or metronomic polychemotherapy are among the most effective tools presently available. The role of specific chemotherapy agents, namely platinum salts, in the treatment of TNBC remains undefined. Taxanes and anthracyclines are active in TNBC and remain important agents, but have not shown specific benefit over non-TNBC. TNBC is itself a heterogeneous group in which subgroups like basal like BC defined by higher proliferation and including those TNBC arising in BRCA1 mutation carriers may be more sensitive to platinum agents and relatively less sensitive to taxanes. The molecular characterization of TNBC is lacking and therefore the search for targeted therapy is still ongoing. Chapter 5: Randomized phase II study of the anti-epidermal growth factor receptor monoclonal antibody cetuximab with cisplatin versus cisplatin alone in patients with metastatic triple-negative breast cancer Epidermal growth factor receptor is overexpressed in metastatic triple-negative breast cancers, an aggressive subtype of breast cancer. Our randomized phase II study investigated cisplatin with or without cetuximab in this setting. Patients who had received no more than one previous chemotherapy regimen were randomly assigned on a 2:1 schedule to receive no more than six cycles of cisplatin plus cetuximab or cisplatin alone. Patients receiving cisplatin alone could switch to cisplatin plus cetuximab or cetuximab alone on disease progression. The primary end point was overall response rate (ORR). Secondary end points studied included progressionfree survival (PFS), overall survival (OS), and safety profiles. The full analysis set comprised 115 patients receiving cisplatin plus cetuximab and 58 receiving cisplatin alone; 31 patients whose disease progressed on cisplatin alone switched to cetuximab-containing therapy. The ORR was 20% with cisplatin plus cetuximab and 10% with cisplatin alone (odds ratio, 2.13). Cisplatin plus cetuximab resulted in longer PFS compared with cisplatin alone (median, 3.7 v 1.5 months; hazard ratio, 0.67. Corresponding median OS was 12.9 versus 9.4 months. While the primary study end point was not met, adding cetuximab to cisplatin doubled the ORR and appeared to prolong PFS and OS, warranting further investigation in mTNBC. Chapter 6: Blocking angiogenesis to treat breast cancer (review) Angiogenesis is a hallmark of cancer because tumors larger than 1mm need new vessels to sustain their growth. Since the discovery of the molecular players of this process and some inhibitors, that angiogenesis became a promising therapeutic target. Bevacizumab was the first molecular-targeted antiangiogenic therapy approved by the FDA and is used as first-line therapy in metastatic breast cancer. A second class of approved inhibitors (sunitinib, sorafenib, pazopanib and axitinib) include oral small-molecule tyrosine kinase inhibitors that target vascular endothelial growth factor receptors, platelet-derived growth factor receptors, and other kinases including KIT, Ret, BRAF and Flt-3, but none of these have gained approval to treat breast cancer. This review analyzes and summarizes data from clinical trials of anti-angiogenic agents in the treatment of BC. Phase III trials of bevacizumab in advanced BC have demonstrated a reduction in disease progression (22–52%), increased response rates and improvements in progression-free survival of 1.2 to 5.5 months, but no improvements in OS. Bevacizumab phase III trials in early BC have both been negative. Bevacizumab combined with chemotherapy is associated with more adverse events. Phase III trials of the tyrosine kinase inhibitor sunitinib were negative, while randomized phase II trials of sorafenib and pazopanib have improved some outcomes. Endostatin has been tested in neoadjuvant clinical trials in combination with anthracyclinebased chemotherapy in treatment-naive patients and has increased the clinical response rate, but more trials are needed to establish this drug. Most trials of anti-angiogenic agents in BC have reported improved RR and PFS but no increase in OS compared to chemotherapy alone, leading to skepticism towards blocking angiogenesis. Selected trials in selected BC populations with translational endpoints related to harvested tumor tissue and other biological material samples, preferentially at several timepoints, will be crucial if antiangiogenesis is to survive as a strategy to treat BC. Chapter 7: Does hypoxic response mediate primary resistance to sunitinib in untreated locally advanced breast cancer? The antiangiogenic drug sunitinib has never been evaluated as single agent in untreated BC patients. We aimed to characterize the activity of sunitinib, alone and with docetaxel, in untreated locally advanced or operable BC, and, to uncover the mechanisms of response. Twelve patients were treated with an upfront window of sunitinib followed by four cycles of sunitinib plus docetaxel. Response, resistance and toxicity were evaluated according to standard clinical parameters, magnetic resonance imaging, positron emission tomography, pathology characterization and gene expression profiling. We detected primary resistance to sunitinib upfront window in untreated BC, as evidenced by four non-responding patients. At surgery, five patients had viable disease in the breast and axilla, four had viable tumor cells in the breast alone and three were taken off study due to unacceptable toxicity and thus not evaluated. Early functional imaging was useful in predicting response. There were no pathologic complete responses (pCR). Comparison of gene expression profiling tumor data between early responders and non-responders allowed us to identify upregulation of VEGF and angiogenic pathways in non responders. Specifically, in tumors resistant to the single-agent sunitinib we detected a transcriptional response to hypoxia characterized by over-expression of several HIF1α target genes. In this report of single-agent sunitinib treatment of untreated localized BC patients, we found molecular evidence of primary resistance to sunitinib likely mediated by up-regulation of hypoxia responsive genes. Part 3: When to stop systemic treatment of breast cancer patients? Chapter 8: The aggressiveness of cancer care in the last three months of life: a retrospective single centre analysis. All adult patients with solid tumors who died in our hospital in 2003 and received chemotherapy for advanced cancer, were included. Detailed data concerning chemotherapy and toxicity, in the last three months of life, were collected from patientsʼ clinical charts. A total of 319 patients were included. Median age was 61 years. Median time from diagnosis of metastatic disease to death was 11 months. The proportion of patients who received chemotherapy in the last three months of life was 66% (n=211), in the last month 37% and in the last two weeks 21%. Among patients who received chemotherapy in the last three months of life, 50% started a new chemotherapy regimen in this period and 14% in the last month. There was an increased probability of receiving chemotherapy in the last three months of life in younger patients and in patients with breast, ovarian and pancreatic carcinomas. There was a large proportion of patients who received chemotherapy in the last three months of life, including initiation of a new regimen within the last 30 days. Thus, further study is needed to evaluate if such aggressive attitude results in better palliation of symptoms at the end of life. Chapter 9: Is breast cancer treatment in the end of life changing? We aimed to characterize the shifting trends in use of anti-cancer chemotherapy and palliative care approaches in the end of life of BC patients in different institutions and times. For this, we selected women that died of BC during six years, from 2007 to 2012, and were treated in a central acute care general hospital and compared it with the BC patients that died in 2003 and were treated in a large cancer center. We analyzed a total of 232 patients: the more recent group has 114 women and the older cohort has 118. We used descriptive statistics to characterize CT in the EoL and use of palliative care resources. Both populations were similar in terms of BC characteristics. We observed more palliative care resources, pain clinic, palliative care teams and palliative radiotherapy, involved in the care of MBC patients and a shift towards more deaths at hospices. Systemic anti cancer treatments continue to be prolonged until very late in patients’ lives, notwithstanding, we could show a decrease in the use of such treatments. Other indicators of aggressiveness, namely hospital admissions, also show a decrease. We confirmed our hypothesis that there is more integration of multidisciplinary palliative care and less aggressiveness in the treatment of metastatic cancer patients, specifically, use of palliative anti-cancer treatment and hospital admissions. Nonetheless, we use systemic therapy until too late with underutilization of palliative medicine. Chapter 10: Why do our patients get chemotherapy until the end of life? (editorial) The editorial starts with a clinical case of a 21 year old patient that lives three months after starting palliative chemotherapy for the first time, a case that illustrates therapeutic futility at the end of life. Why are we not ceasing chemotherapy when it is useless, toxic, logistically complex and expensive? Are we prescribing chemotherapy until too late in solid tumor patientsʼ lives? Medical oncologists have overly optimistic predictions and, excessive, treatment-prone attitude and they are criticized by other health care providers for this. Increasingly, patients, their families, advocacy groups, policy makers, journalists and society at large dwell on this topic, which is a perplexing conundrum, because sometimes they are the ones demanding not to stop aggressive systemic anticancer treatments, when it comes to their loved ones. There is a growing culture of awareness toward preserving quality of life, palliative care, symptom-directed care, hospice referral and end of life issues regarding terminal cancer patients. Sadly, this issue is gaining momentum, not because oncologists are questioning their practice but because health care costs are soaring. Whatever the motive, the reasons for administering chemotherapy at the end of life should be known. There are few and conflicting scientific data to guide treatments in this delicate setting and we review this evidence in this paper. Conclusion: What is the future of breast cancer care? This work ends with a view into the future of BC care. Looking into the different areas from prevention, screening, hereditary BC, local, regional and systemic treatments of adjuvant and metastatic patients. The last three paragraphs are a final comment where the story of a patient with Her2 positive locally advanced breast cancer is used as paradigm of evolution, heterogeneity and dynamism in the management of BC.

A doença pulmonar obstrutiva crónica e o exercício: impacto da doença no declínio funcional e importância do treino de exercício nos benefícios para a saúde

RESUMO: A reabilitação respiratória (RR) é uma intervenção abrangente e interdisciplinar dirigida aos doentes respiratórios crónicos e inclui o treino de exercício, programas de educação e de modificação comportamental, entre outros, desenhados individualmente para melhorar o desempenho físico e psicossocial e promover a adesão a longo prazo a comportamentos promotores de saúde. A doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC) é uma doença comum, afetando cerca de 210 milhões de pessoas em todo o mundo, com elevada mortalidade e com custos económicos significativos decorrentes do agravamento progressivo da doença, das hospitalizações e de reinternamentos frequentes. Apesar do crescente conhecimento da DPOC e do papel da RR nos benefícios para a saúde, existem aspetos ainda não esclarecidos que têm impacto na prática clínica e de investigação e nas decisões das autoridades de saúde. A primeira parte desta tese focou a DPOC e o seu impacto negativo e incluiu: o estudo da prevalência da DPOC em Portugal; os fatores clínicos e funcionais que se associam à mortalidade em doentes com DPOC avançada; a morbilidade, impacto funcional e risco dos doentes se tornarem dependentes para as atividades diárias e a influência da inflamação sistémica. A prevalência estimada da DPOC de 14,2% indica que esta é uma doença comum em Portugal e alerta para a necessidade de uma maior sensibilização da população, dos profissionais de saúde e autoridades de saúde com vista a um diagnóstico precoce e à alocação dos recursos terapêuticos adequados. A elevada taxa de mortalidade em doentes com DPOC avançada - 36,6% em 3 anos - associou-se a insuficiência respiratória, a elevado número de exacerbações, ao cancro do pulmão e a reduzida capacidade funcional para a marcha, salientando a importância da referenciação precoce para RR, a identificação e o tratamento das comorbilidades e a prevenção das exacerbações. A aplicação de um questionário que avaliou as atividades da vida diária básicas e instrumentais, permitiu identificar um marcador clínico do risco de dependência, complementando as avaliações funcionais e associando-se a outros marcadores de mau prognóstico, como as exacerbações. Em doentes com DPOC, com FEV1 médio de 46,76% (desvio padrão: 20,90%), 67% da categoria D do GOLD, verificou-se uma associação positiva entre a expressão de genes inflamatórios avaliada pela reação em cadeia da polimerase (ARN mensageiro de IFNg, IL1b, IL6, IL8, TNFa, TGFb1, iNOS) e o índice de massa corporal em repouso, acentuando-se após o exercício. Este estudo aponta a inflamação como o potencial elo de ligação entre a obesidade e a inflamação sistémica em doentes com DPOC. A segunda parte da tese focou a RR, nomeadamente os seus efeitos em doentes das categorias GOLD A, B, C e D; o impacto das comorbilidades nos resultados da RR e os resultados de diferentes intensidades de treino aeróbio. Após o programa de RR, verificaram-se melhorias significativas na capacidade de exercício funcional e de endurance e no estado geral de saúde dos doentes de todas as categorias GOLD. Esta classificação não distingue os doentes que melhor poderão beneficiar desta intervenção, indicando que devem ser referenciados para RR, os doentes sintomáticos ou com repercussão na qualidade de vida, independentemente da categoria da DPOC a que pertençam. A prevalência das comorbilidades no grupo de doentes com DPOC que é referenciado para RR, é elevada, sendo as mais frequentes, as cardiovasculares, as respiratórias e as psicológicas. Apesar de poderem diminuir o impacto da RR, os resultados desta foram semelhantes independentemente do número de comorbilidades. A identificação e o tratamento sistemáticos das comorbilidades conferem maior segurança clínica a esta intervenção terapêutica a qual, por apresentar bons resultados, não deve limitar a referenciação dos doentes. Com o programa de RR, verificou-se melhoria significativa em todos os resultados centrados no doente para ambas as intensidades de treino aeróbio, a 60% e a 80% da potência aeróbica máxima (Wmax), com melhoria do estado geral de saúde, nos sintomas e na capacidade para o exercício, o que questiona a indicação sistemática de elevadas intensidades de treino em doentes com DPOC para a obtenção de benefícios a curto prazo. Na terceira e última parte da tese foi estudado o papel da atividade física na DPOC, focando os fatores que influenciam a atividade física diária; a evolução da capacidade funcional e o estado de saúde 2 anos após um programa de RR e o papel da telemonitorização na quantificação e monitorização da atividade física. Confirmámos que os doentes com DPOC são marcadamente sedentários e os fatores que se associaram ao sedentarismo nestes doentes foram a dispneia e a distância percorrida na prova de marcha de seis minutos. Este estudo sublinha a importância do controlo sintomático, nomeadamente da dispneia, bem como, mais uma vez, o potencial papel da reabilitação respiratória no aumento da capacidade funcional para o exercício e na aquisição de hábitos de vida fisicamente ativa. Verificámos que, apesar de os doentes com DPOC apresentarem benefícios clinicamente significativos na capacidade funcional para o exercício e no estado geral de saúde com o programa de RR, apenas os que se mantêm ativos, podem, no final dos dois anos de seguimento, manter os efeitos benéficos desse programa. O sistema de telemonitorização que combina a oximetria e a quantificação da atividade física provou ser clinicamente útil na avaliação da necessidade de oxigenoterapia de longa duração (OLD) e na aferição do débito de oxigénio em repouso, no esforço e no sono, podendo contribuir para uma melhor adequação da prescrição da OLD. A monitorização dos níveis de atividade física regular é um importante instrumento de avaliação dos programas de RR e o seu uso potencial na telereabilitação permitirá prolongar a eficácia dos programas e reduzir os custos associados aos cuidados de saúde.---------------------------------------------------------------------------------------------------ABSTRACT: Pulmonary rehabilitation (PR) is a comprehensive interdisciplinary intervention that includes, but is not limited to, exercise training, education, and behavior change, individually designed to improve physical and psychological conditions of people with chronic respiratory disease and to promote long-term adherence to health-enhancing behaviors. Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is a common disease, affecting about 210 million people worldwide, with high mortality and significant health-related costs due to disease progression, hospitalizations and frequent hospital readmissions. Although the increasing knowledge about COPD and benefitial outcomes of PR, some aspects with impact in clinical practice, research and health authorities’ decisions, remain to be clarified. The first part of this thesis focused on COPD and its negative impact, including the study of COPD prevalence in Portugal; clinical and functional factors associated with mortality in advanced COPD patients; morbidity, functional impact and risk of others’ dependance to perform activities of daily living; and the role of systemic inflammation. The evidence of 14.2% estimated COPD prevalence as a common disease in Portugal raises the need of an increasing awareness of population, health care professionals and health authorities towards an earlier diagnosis and apropriate treatment resources allocation. High mortality in patients with advanced COPD – 36.6% in 3 years - was associated with respiratory failure, high frequency of exacerbations, lung cancer and a low functional capacity in walking. This highlightens the importance of an earlier referral to PR, comorbidity identification and treatment, and prevention of exacerbations. A questionnaire evaluated basic and instrumental activities of daily living, and identified a clinical marker of the risk of becoming dependent. This clinical marker complemented other functional evaluations and was associated with prognosis markers such as the number of exacerbations. In COPD patients with a mean FEV1 46.76% (SD 20.90%), 67% belonging to GOLD grade D, we found a positive association between inflammatory gene expression evaluated by polymerase chain reaction (IFNg, IL1b, IL6, IL8, TNFa, TGFb1, iNOS RNA messenger) and body mass index at rest, and a further increase with exercise. This study evidenced obesity as one potential link between COPD and systemic inflammation. The second part of this thesis focused PR, namely its outcomes in patients of GOLD categories A, B, C and D; comorbidities impact in PR outcomes, and the impact of different exercise training intensities in patient related outcomes. xviii With PR intervention, we found significant improvement in functional exercise capacity, endurance exercise capacity and health status in patients of all GOLD categories. This classification did not differentiate which patients would benefit more from PR, hence all symptomatic patients with a negative impact in health status should be referred to PR, regardless of the GOLD category they belong to. There is a high prevalence of comorbidities in COPD patients referred to PR, being cardiovascular, respiratory and psychological, the most prevalent. Although some comorbidities might reduce PR impact, the results were similar regardless of the number of comorbidities. Systematic comorbidities identification and treatment provides safety to PR intervention, and its good results should not preclude patients referral. With PR intervention we found a significant improvement in all patient reported outcomes for exercise training intensities at 60% and 80% maximum work rate (Wmax), namely in health status, symptoms and exercise capacity. These findings challenge the current systematic indication of high exercise training intensities to achieve PR short-term benefits. In the third and last part of the thesis, the role of physical activity in COPD was studied, focusing factors that may influence daily physical activity; the evolution of functional capacity and health status two years after a PR program, and the role of a telemonitoring system in physical activity quantification and monitoring. We confirmed that COPD patients are markedly inactive and factors associated with a sedentary lifestyle are dyspnea and 6 minute walking distance. This study emphasized the importance of symptom control, namely of dyspnea, as well as, once again, the potential role of PR in functional exercise improvement and in integrating physically active habits in daily life. We verified that, although COPD patients improve functional exercise capacity and health status after a PR program, only those who kept physical activity habits were able to maintain those effects after 2 years of follow-up. A telemonitoring system that combines oximetry and physical activity quantification proved to be clinically useful in the evaluation of long-term oxygen therapy (LTOT) indication, as well as in the titration of oxygen levels at rest, exertion, and sleeping, which might contribute to a more adequate LTOT prescription. Monitoring of daily physical activity levels is an important PR evaluation instrument and its potential use in telerehabilitation might allow lengthening programs efficacy, while reducing health-care costs.