Surface effect ferromagnetism in pure and reduced strontium titanate

A room temperature ferromagnetic hysteresis is observed in single crystal strontium titanate substrates as purchased from several manufacturers. It was found that polishing all sides of the substrates removed this observed hysteresis, suggesting that the origin of the ferromagnetic behavior resides on the surface of the substrates. X-ray diffraction and energy dispersive x-ray spectra were measured however they were unable to detect any impurity phases. In similar semiconducting oxides it was previously suggested that ferromagnetism could originate in oxygen vacancies or from disorder within the single crystal. To this end substrates were annealed in both air and vacuum in a range of temperatures (600°C to 1100°G) to both create bulk oxygen vacancies and to heal surface damage. Annealing in vacuum was found to create a measureable number of oxygen vacancies however their creation could not be correlated to the ferromagnetic signal of the substrate. Annealing in air was found to effect the remnant moment of the substrate as well as the width of the x-ray diffraction peaks on the unpolished face, weakly suggesting a relation between surface based disorder and ferromagnetism. Argon ion bombardment was employed to create a layer of surface disorder in the polished crystal, however it was not found to induce ferromagnetism. It was found that acid etching was sufficient to remove the ferromagnetism from as purchased samples and similarly simulated handling with stainless steel tweezers was sufficient to re-create the ferromagnetism. It is suggested that the origin of this ferromagnetism in SrTi03 is surface contaminants (mainly iron).

A List of Officers of the reduced Independent Companies who are to receive half pay from the days hereafter mentioned, to the 24th of December 1791, both days inclusive, or to the days of their death or Provision respectively.

Sir George Yonge (1732-1812) was a baronet, politician and colonial governor. He was a Member of Parliament for Honiton from 1754-1761 and 1763-1796, British Secretary at War from 1782-1783 and 1783-1794, and Governor of the Cape colony from 1799-1801.

List of Officers of the reduced Independent Companies who are to receive half pay - 1791

A List of Officers of the reduced Independent Companies who are to receive half pay from the days hereafter mentioned, to the 24th of December 1791, both days inclusive, or to the days of their death or Provision respectively. The document includes 153 names of Captains, Lieutenants, and Ensigns. Among the names are Isaac Brock and his brother Irwin Brock. It is signed by George Yonge.

Novel glutathione disulfide transferase function of CC-glutaredoxins involved in disease resistance and flower development

Glutaredoxins are oxidoreductases capable of reducing protein disulfide bridges and glutathione mixed disulfides through the process of deglutathionylation and glutathionylation. Lately, redox-mediated modifications of functional cysteine residues of TGA1 and TGA8 transcription factors have been postulated. Namely, GRX480 and ROXY1 glutaredoxins have been previously shown to interact with TGA proteins and have been suggested to regulate redox state of these proteins. TGA1, together with TGA2, is involved in systemic acquired resistance (SAR) establishment in the plant Arabidopsis thaliana through PR1 (Pathogenesis related 1) gene activation. They both form an enhanceosome complex with the NPR1 protein (non-expressor of pathogenesis related gene 1) which leads to PR1 transcription. Although TGA1 is capable of activating PR1 transcription, the ability of the TGA1 NPR1 enhanceosome complex to assembly is based on the redox status of TGA1. We identified GRX480 as a glutathionylating enzyme that catalyzes the TGA1 glutathione disulfide transferase reaction with a Km of around 20μM GSSG (oxidized glutathione). Out of four cysteine residues found within TGA1, C172 and C266 were found to be glutathionylated by this enzyme. We also confirmed TGA1 glutathionylation in vivo and showed that this modification takes place while TGA1 is associated with the PR1 promoter enzymatically via GRX480. Furthermore, we show that glutathionylation via GRX480 abolishes TGA1's interaction with NPR1 and consequently prevents the TGA1-NPR1 transcription activation of PR1. When glutathionylated, TGA1 is recruited to the PR1 promoter and acts as a repressor. Therefore, glutathionylation is a mechanism that prevents TGA1 NPR1 interaction, allowing TGA1 to function as a repressor of PR1 transcription. Surprisingly, GRX480 was not able to deglutathionylate proteins demonstrating the irreversible nature of the reaction. Moreover, we demonstrate that other members of CC-class glutaredoxins, namely ROXY1 and ROXY2, can also catalyze protein glutathionylation. The TGA8 protein was previously shown to interact with NPR1 analogs, BOP1 and BOP2 proteins. However, unlike the case of TGA1 NPR1 interaction, here we demonstrate that TGA8-BOP1 interaction is not redox regulated and that TGA8 glutathionylation by ROXY1 and ROXY2 enzymes does not abolish this interaction in vitro. However, TGA8 glutathionylation results in TGA8 oligomer disassembly into smaller complexes and monomers. Our results suggest that CC-Grxs are unable to reduce mixed disulfides, instead they efficiently catalyze the opposite reaction which distinguishes them from traditional glutaredoxins. Therefore, they should not be classified as glutaredoxins but as protein glutathione disulfide transferases.

Reduced power output in skeletal muscles devoid of skMLCK: RLC phosphorylation contributes to peak performance

Regulatory light chain (RLC) phosphorylation in fast twitch muscle is catalyzed by skeletal myosin light chain kinase (skMLCK), a reaction known to increase muscle force, work, and power. The purpose of this study was to explore the contribution of RLC phosphorylation on the power of mouse fast muscle during high frequency (100 Hz) concentric contractions. To determine peak power shortening ramps (1.05 to 0.90 Lo) were applied to Wildtype (WT) and skMLCK knockout (skMLCK-/-) EDL muscles at a range of shortening velocities between 0.05-0.65 of maximal shortening velocity (Vmax), before and after a conditioning stimulus (CS). As a result, mean power was increased to 1.28 ± 0.05 and 1.11 ± .05 of pre-CS values, when collapsed for shortening velocity in WT and skMLCK-/-, respectively (n = 10). In addition, fitting each data set to a second order polynomial revealed that WT mice had significantly higher peak power output (27.67 ± 1.12 W/ kg-1) than skMLCK-/- (25.97 ± 1.02 W/ kg-1), (p < .05). No significant differences in optimal velocity for peak power were found between conditions and genotypes (p > .05). Analysis with Urea Glycerol PAGE determined that RLC phosphate content had been elevated in WT muscles from 8 to 63 % while minimal changes were observed in skMLCK-/- muscles: 3 and 8 %, respectively. Therefore, the lack of stimulation induced increase in RLC phosphate content resulted in a ~40 % smaller enhancement of mean power in skMLCK-/-. The increase in power output in WT mice suggests that RLC phosphorylation is a major potentiating component required for achieving peak muscle performance during brief high frequency concentric contractions.

The most material parts of Blackston's commentaries, reduced to questions and answers

UANL

The most material parts of Kent's commentaries reduced to question and answer

UANL

Semisynthetic aminoglycoside antibiotics : toward biomimetic synthesis, evasion of bacterial resistance and reduced toxicity

Les antibiotiques aminoglycosidiques sont des agents bactéricides de grande valeur et d’efficacité à large spectre contre les pathogènes Gram-positifs et Gram-négatifs, dont plusieurs membres naturels et semisynthétiques sont importants dans l’histoire clinique depuis 1950. Des travaux crystallographiques sur le ribosome, récompensés par le prix Nobel, ont démontré comment leurs diverses structures polyaminées sont adaptées pour cibler une hélice d’ARN dans le centre de codage de la sous-unité 30S du ribosome bactérien. Leur interférence avec l’affinité et la cinétique des étapes de sélection et vérification des tARN induit la synthèse de protéines à basse fidélité, et l’inhibition de la translocation, établissant un cercle vicieux d’accumulation d’antibiotique et de stress sur la membrane. En réponse à ces pressions, les pathogènes bactériens ont évolué et disséminé une panoplie de mécanismes de résistance enzymatiques et d’expulsion : tels que les N acétyltransférases, les O phosphotransférases et les O nucleotidyltransférases qui ciblent les groupements hydroxyle et amino sur le coeur des aminoglycosides; des méthyl-transférases, qui ciblent le site de liaison ribosomale; et des pompes d’expulsion actives pour l’élimination sélective des aminoglycosides, qui sont utilisés par les souches Gram-négatives. Les pathogènes les plus problématiques, qui présentent aujourd’hui une forte résilience envers la majorité des classes d’antibiotiques sur le bord de la pan-résistance ont été nommés des bactéries ESKAPE, une mnémonique pour Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa et Enterobacteriaceae. La distribution globale des souches avec des mécanismes de résistance envers les standards cliniques aminoglycosides, tels que la tobramycine, l’amikacine et la gentamicine, est comprise entre 20 et 60% des isolées cliniques. Ainsi, les aminoglycosides du type 4,6-disubstitués-2-deoxystreptamine sont inadéquats comme thérapies anti-infectieuses à large spectre. Cependant, la famille des aminoglycosides 4,5-disubstitués, incluant la butirosine, la neomycine et la paromomycine, dont la structure plus complexe, pourrait constituter une alternative. Des collègues dans le groupe Hanessian et collaborateurs d’Achaogen Inc. ont démontré que certains analogues de la paraomomycine et neomycine, modifiés par désoxygénation sur les positions 3’ et 4’, et par substitution avec la chaîne N1-α-hydroxy-γ-aminobutyramide (HABA) provenant de la butirosine, pourrait produire des antibiotiques très prometteurs. Le Chapitre 4 de cette dissertation présente la conception et le développement d’une stratégie semi-synthétique pour produire des nouveaux aminoglycosides améliorés du type 4,5 disubstitués, inspiré par des modifications biosynthétiques de la sisomicine, qui frustrent les mécanismes de résistance bactérienne distribuées globalement. Cette voie de synthèse dépend d’une réaction d’hydrogénolyse de type Tsuji catalysée par palladium, d’abord développée sur des modèles monosaccharides puis subséquemment appliquée pour générer un ensemble d’aminoglycosides hybrides entre la neomycine et la sisomicine. Les études structure-activité des divers analogues de cette nouvelle classe ont été évaluées sur une gamme de 26 souches bactériennes exprimant des mécanismes de résistance enzymatique et d’expulsion qui englobe l’ensemble des pathogènes ESKAPE. Deux des antibiotiques hybrides ont une couverture antibacterienne excellente, et cette étude a mis en évidence des candidats prometteurs pour le développement préclinique. La thérapie avec les antibiotiques aminoglycosidiques est toujours associée à une probabilité de complications néphrotoxiques. Le potentiel de toxicité de chaque aminoglycoside peut être largement corrélé avec le nombre de groupements amino et de désoxygénations. Une hypothèse de longue date dans le domaine indique que les interactions principales sont effectuées par des sels des groupements ammonium, donc l’ajustement des paramètres de pKa pourrait provoquer une dissociation plus rapide avec leurs cibles, une clairance plus efficace et globalement des analogues moins néphrotoxiques. Le Chapitre 5 de cette dissertation présente la conception et la synthèse asymétrique de chaînes N1 HABA β substitutées par mono- et bis-fluoration. Des chaînes qui possèdent des γ-N pKa dans l’intervalle entre 10 et 7.5 ont été appliquées sur une neomycine tétra-désoxygénée pour produire des antibiotiques avancés. Malgré la réduction considérable du γ N pKa, le large spectre bactéricide n’a pas été significativement affecté pour les analogues fluorés isosteriques. De plus, des études structure-toxicité évaluées avec une analyse d’apoptose propriétaire d’Achaogen ont démontré que la nouvelle chaîne β,β difluoro-N1-HABA est moins nocive sur un modèle de cellules de rein humain HK2 et elle est prometteuse pour le développement d’antibiotiques du type neomycine avec des propriétés thérapeutiques améliorées. Le chapitre final de cette dissertation présente la proposition et validation d’une synthèse biomimétique par assemblage spontané du aminoglycoside 66-40C, un dimère C2 symétrique bis-imine macrocyclique à 16 membres. La structure proposée du macrocycle a été affinée par spectroscopie nucléaire à un système trans,trans-bis-azadiène anti-parallèle. Des calculs indiquent que l’effet anomérique de la liaison α glycosidique entre les anneaux A et B fournit la pré-organisation pour le monomère 6’ aldéhydo sisomicine et favorise le produit macrocyclique observé. L’assemblage spontané dans l’eau a été étudié par la dimérisation de trois divers analogues et par des expériences d’entre croisement qui ont démontré la généralité et la stabilité du motif macrocyclique de l'aminoglycoside 66-40C.

Inflammation, stress oxydant, profil métabolique : influence des apports alimentaires et de la dépense énergétique

Le risque cardiométabolique (RCM) représente l’ensemble de tous les facteurs de risque pour les maladies cardiovasculaires et le diabète de type 2, incluant les facteurs de risque traditionnels et ceux émergents. Les évidences indiquent que la résistance à l’insuline, l’inflammation et le stress oxydant jouent un rôle clé dans le RCM, bien que l’acteur initiateur des altérations métaboliques caractéristiques du RCM reste encore à définir. Les femmes post-ménopausées constituent un sous-groupe important de la population puisque le risque de complications cardiométaboliques augmente après la ménopause. Les facteurs de RCM peuvent être modulés par l’alimentation, l’activité physique et la perte de poids. Alors que l’étude de nutriments / aliments spécifiques a permis de mieux comprendre l’implication de l’alimentation dans le RCM, celle de la qualité de l’alimentation est prometteuse. L’activité physique a des effets bénéfiques sur le RCM bien démontrés chez des personnes actives. Cependant, la relation entre la dépense énergétique et le RCM chez des individus sédentaires a été moins investiguée. De même, peu ou pas de données existent quant à une interaction synergique possible entre l’alimentation et l’activité physique sur le RCM. L’objectif de la présente thèse est d’investiguer les relations entre l’alimentation, l’activité physique, le stress oxydant et le RCM chez des femmes post-ménopausées en surpoids ou obèses, sédentaires et sans autres complications métaboliques. Les résultats montrent que d’une part, chez ces femmes sédentaires, une dépense énergétique active (DÉAP) élevée est associée à un meilleur profil inflammatoire, indépendamment de l’adiposité. D’autre part, il existe une relation synergique entre la qualité alimentaire et la DÉAP associée à un meilleur RCM. Une qualité alimentaire élevée combinée à une DÉAP élevée est associée à un meilleur profil lipidique et lipoprotéique et à une inflammation sub-clinique moindre, indépendamment de l’adiposité. Par ailleurs, dans une étude pilote, seuls des effets indépendants des changements de la qualité alimentaire et de la DÉAP sur les changements dans les facteurs de RCM ont été observés suite à cette diète hypocalorique de 6 mois, indépendamment du changement de l’adiposité encouru. En effet, au-delà de la réduction de l’adiposité et de l’amélioration du profil lipoprotéique induites par l’intervention, l’amélioration de la qualité alimentaire et de la DÉAP est associée, indépendamment l’une de l’autre, à une meilleure pression artérielle et un meilleur profil lipidique. Par ailleurs, une modification du système glutathion, un des systèmes antioxydants les plus communs de l’organisme, est associée à un RCM élevé. Une activité élevée de la glutathion peroxydase est associée à une résistance à l’insuline et à une épaisseur plus importante de l’intima-media de la carotide. Ces relations pourraient être médiées par un stress réducteur. En conclusion, l’adoption d’une saine alimentation et la pratique d’activités physiques doivent être encouragées dans les interventions visant à contrer l’obésité et ses complications, même en absence d’un changement d’adiposité. D’autre part, l’activité de la glutathion peroxydase pourrait être un paramètre impliqué dans le développement de désordres cardiométaboliques sub-cliniques et asymptomatiques chez des femmes obèses. D’autres investigations sont requises pour confirmer ces observations et élucider les mécanismes d’action impliqués.

Impact of neonatal total parenteral nutrition and early glucose-enriched diet on glucose metabolism and physical phenotypes in Guinea Pig

Les oxydants infusés avec la nutrition parentéral (NP) néonatale induisent une modification du métabolisme des lipides et du glucose, donnant lieu à l’âge adulte à un phénotype de carence énergétique (faible poids, baisse de l’activité physique). L’hypothèse qu’une diète précoce riche en glucose prévient ces symptômes plus tard dans la vie, fut évalué chez le cobaye par un ANOVA en plan factoriel complet à deux facteurs (p < 0:05) : NP du jour 3 à 7, suivit d’une nourriture régulière (chow) (NP+) vs. chow à partir du 3ième jour (NP-), combiné avec une eau de consommation enrichie en glucose (G+) ou non (G-) à partir de la 3ième semaine. Les paramètres suivant ont été mesurés à l’âge de 9 semaine: taux de croissance, activité physique, activité de phosphofructokinase-1 et glucokinase (GK), niveau hépatique de glucose-6-phosphate (G6P), glycogène, pyruvate et potentiel redox du glutathion, poids du foie, glycémie, tolérance au glucose, concentrations hépatiques et plasmatiques en triacylglycérides (TG) et cholestérol. Le groupe G+ (vs. G-) avait un taux de croissance plus bas, une activité de GK et une concentration en G6P plus élevée, et un potentiel redox plus bas (moins oxydé). Le niveau plasmatique de TG était moins élevé dans le groupe NP+ (vs. NP-). Les traitements n’eurent aucun effet sur les autres paramètres. Ces résultats suggèrent qu’indépendamment de la NP, une alimentation riche en glucose stimule la glycolyse et déplace l’état redox vers un statut plus réduit, mais ne surmonte pas les effets de la NP sur le phénotype physique de carence énergétique.

Stress oxydatif, fonction mitochondriale et maladie inflammatoire de l'intestin

CONTEXTE: Bien que la dysfunction mitochondriale et le stress oxydant jouent des rôles prépondérants dans plusieurs conditions pathologiques, ils n’ont pas été étudiés de façon extensive au niveau du tube digestif qui est constamment exposé aux oxydants (provenant de l’alimentation) et à divers agents pathogènes. L’ingestion simultanée de sels ferreux et d’acide ascorbique peut causer le dommage des macromolécules par oxydation. Le ‘’Nuclear factor erythroid 2 related factor’’ (Nrf2) est un important facteur de transcription sensible au potentiel redox et qui protège contre le stress oxydant en induisant des gènes anti-oxydants et de detoxification par sa liaison à l’élément de réponse antioxydante (ARE). Les fonctions anti-oxydantes et anti-inflammatoires de Nrf2 ont été décrites dans une variété de types cellulaires et de tissus. Cependant son rôle est très peu connu au niveau du tube digestif. OBJECTIFS: Les objectifs sont d’évaluer comment la peroxydation lipidique médiée par le fer/ascorbate (FE/ASC) affecte les fonctions mitochondriales dans les cellules Caco-2/15, et de déterminer l’ampleur de l’implication de Nrf2. MÉTHODES: Le stress oxydant a été induit dans les cellules Caco2/15 en les traitant avec 0.2mm/2mm de FE/ASC. L’augmentation de l’expression de Nrf2 a été obtenue suite au prétraitement des cellules Caco2/15 avec 50 μM d’Olitpraz (OPZ), un puissant activateur. L’invalidation du gène de Nrf2 a été réalisée dans les cellules par transfection avec un vecteur lentiviral contenant un shRNA contre Nrf2. RÉSULTATS: Nos résultats montrent que le traitement des cellules Caco-2/15 avec du FE/ASC (0.2 mm/2 mm) augmente les niveaux du malondialdehyde (MDA), réduit la production d’ATP, entraîne une surcharge mitochondriale de calcium, active l’expression protéique du cytochrome C et de l’AIF (apoptotic inducing factor), réduit l’activité des complexes I, II, 2 III et IV de la chaîne respiratoire mitochondriale, augmente les niveaux de 8-OHdG, un marqueur des dommages à l’ADN mitochondrial, diminue la DNA glycosylase, et altère les expressions génique et protéique des facteurs de transcription mitochondriaux (mtTFA, mtTFB1, mtTFB2). De plus, nos observations montrent que l’induction et l’activation de Nrf2 dans les cellules Caco-2/15 résultent en: une augmentation des enzymes anti-oxydantes endogènes (catalase, glutathion peroxydase, et superoxyde dismutase), une réduction du facteur nucléaire NFκβ et de TNF-α, une augmentation de la production d’ ATP et de l’activité des complexes respiratoires (I, II, III, IV) et de PGC-1α, et une régulation des niveaux de la prohibitine mitochondriale, du Bcl-2 anti-apoptotique et de l’occludine. CONCLUSION: Dans l’ensemble, nos résultats montrent que l’exposition aigüe des cellules Caco-2/15 à la peroxydation par le FE/ASC entraîne des effets pathologiques sur les fonctions mitochondriales et l’intégrité de l’ADN, qui sont abolis par l’induction de Nrf2. Il en ressort que Nrf2 joue un rôle majeur dans la protection de l’épithélium intestinal contre le stress oxydant.

The distribution of k-tuples of reduced residues

En 1940, Paul Erdős énonça une conjecture sur la distribution des classes inversibles modulo un entier. La présente thèse étudie la distribution des k-uplets de classes inversibles propose une preuve de la conjecture d'Erdős étendue au cas des k-uplets.

Association of reduced extracellular brain ammonia, lactate, and intracranial pressure in pigs with acute liver failure.

We previously demonstrated in pigs with acute liver failure (ALF) that albumin dialysis using the molecular adsorbents recirculating system (MARS) attenuated a rise in intracranial pressure (ICP). This was independent of changes in arterial ammonia, cerebral blood flow and inflammation, allowing alternative hypotheses to be tested. The aims of the present study were to determine whether changes in cerebral extracellular ammonia, lactate, glutamine, glutamate, and energy metabolites were associated with the beneficial effects of MARS on ICP. Three randomized groups [sham, ALF (induced by portacaval anastomosis and hepatic artery ligation), and ALF+MARS] were studied over a 6-hour period with a 4-hour MARS treatment given beginning 2 hours after devascularization. Using cerebral microdialysis, the ALF-induced increase in extracellular brain ammonia, lactate, and glutamate was significantly attenuated in the ALF+MARS group as well as the increases in extracellular lactate/pyruvate and lactate/glucose ratios. The percent change in extracellular brain ammonia correlated with the percent change in ICP (r(2) = 0.511). Increases in brain lactate dehydrogenase activity and mitochondrial complex activity for complex IV were found in ALF compared with those in the sham, which was unaffected by MARS treatment. Brain oxygen consumption did not differ among the study groups. Conclusion: The observation that brain oxygen consumption and mitochondrial complex enzyme activity changed in parallel in both ALF- and MARS-treated animals indicates that the attenuation of increased extracellular brain ammonia (and extracellular brain glutamate) in the MARS-treated animals reduces energy demand and increases supply, resulting in attenuation of increased extracellular brain lactate. The mechanism of how MARS reduces extracellular brain ammonia requires further investigation.

Selective inhibition of inducible nitric oxide synthase prevents lipid peroxidation in cartilage from patients with osteoarthritis.

INTRODUCTION: Emerging evidence indicates that nitric oxide (NO), which is increased in osteoarthritic (OA) cartilage, plays a role in 4-hydroxynonenal (HNE) generation through peroxynitrite formation. HNE is considered as the most reactive product of lipid peroxidation (LPO). We have previously reported that HNE levels in synovial fluids are more elevated in knees of OA patients compared to healthy individuals. We also demonstrated that HNE induces a panoply of inflammatory and catabolic mediators known for their implication in OA cartilage degradation. The aim of the present study was to investigate the ability of inducible NO synthase (iNOS) inhibitor, L-NIL (L-N6-(L-Iminoethyl)Lysine), to prevent HNE generation through NO inhibition in human OA chondrocytes. METHOD: Cells and cartilage explants were treated with or without either an NO generator (SIN or interleukin 1beta (IL-1β)) or HNE in absence or presence of L-NIL. Protein expression of both iNOS and free-radical-generating NOX subunit p47 (phox) were investigated by western blot. iNOS mRNA detection was measured by real-time RT-PCR. HNE production was analysed by ELISA, Western blot and immunohistochemistry. S-nitrosylated proteins were evaluated by Western Blot. Prostaglandin E2 (PGE2) and metalloproteinase 13 (MMP-13) levels as well as glutathione S-transferase (GST) activity were each assessed with commercial kits. NO release was determined using improved Griess method. Reactive oxygen species (ROS) generation was revealed using fluorescent microscopy with the use of commercial kits. RESULTS: L-NIL prevented IL-1β-induced NO release, iNOS expression at protein and mRNA levels, S-nitrosylated proteins and HNE in a dose dependent manner after 24h of incubation. Interestingly, we revealed that L-NIL abolished IL-1β-induced NOX component p47phox as well as ROS release. The HNE-induced PGE2 release and both cyclooxygenase-2 (COX-2) and MMP-13 expression were significantly reduced by L-NIL addition. Furthermore, L-NIL blocked the IL-1β induced inactivation of GST, an HNE-metabolizing enzyme. Also, L-NIL prevented HNE induced cell death at cytotoxic levels. CONCLUSION: Altogether, our findings support a beneficial effect of L-NIL in OA by preventing LPO process in NO-dependent and/or independent mechanisms.

La glycine décarboxylase désensibilise les cellules initiatrices de tumeur à la metformine

Le cancer du pancréas est l’un des plus chimiorésistants, avec un taux de survie sur 5 ans inférieur à 5%. La chimiorésistance pourrait être due à la présence de cellules initiatrices de tumeur (TICs), une petite sous-population des cellules tumorales possédant la capacité de régénérer une nouvelle tumeur. Il a été démontré que la metformine cible les TICs par un mécanisme non élucidé. Il est connu que la metformine affecte le métabolisme du carbone. Il a également été démontré que le métabolisme du carbone, plus précisément la glycine décarboxylase (GLDC), est à la fois nécessaire et suffisant à l’acquisition de propriétés d’initiation tumorale. Nous proposons que la metformine cible les cellules initiatrices de tumeur en affectant le métabolisme du carbone. Nous avons utilisé des lignées cellulaires dérivées d’un modèle murin de cancer du pancréas pour comparer l’expression génique de lésions bénignes versus malignes. Les cellules malignes surexpriment Gldc. La metformine diminue l’expression de Gldc, et la surexpression de Gldc diminue la sensibilité à la metformine dans un essai de sphères tumorales. La metformine induit une augmentation du ratio NADP+/NADPH, et la surexpression de Gldc empêche cette augmentation. Nous proposons que la metformine diminue l’expression de Gldc, ce qui cause une diminution du flux du métabolisme du carbone, et donc une diminution de la production de NADPH par ce dernier. L’augmentation du ratio NADP+/NADPH inhibe la synthèse des acides gras et la régénération de la glutathione, ce qui pourrait expliquer la diminution de la formation de sphères tumorales sous traitement metformine.