Identification of a SIRT1 mutation in a family with type 1 diabetes.

Type 1 diabetes is caused by autoimmune-mediated β cell destruction leading to insulin deficiency. The histone deacetylase SIRT1 plays an essential role in modulating several age-related diseases. Here we describe a family carrying a mutation in the SIRT1 gene, in which all five affected members developed an autoimmune disorder: four developed type 1 diabetes, and one developed ulcerative colitis. Initially, a 26-year-old man was diagnosed with the typical features of type 1 diabetes, including lean body mass, autoantibodies, T cell reactivity to β cell antigens, and a rapid dependence on insulin. Direct and exome sequencing identified the presence of a T-to-C exchange in exon 1 of SIRT1, corresponding to a leucine-to-proline mutation at residue 107. Expression of SIRT1-L107P in insulin-producing cells resulted in overproduction of nitric oxide, cytokines, and chemokines. These observations identify a role for SIRT1 in human autoimmunity and unveil a monogenic form of type 1 diabetes.

Ultra-early intravenous stroke thrombolysis: do all patients benefit similarly?

BACKGROUND AND PURPOSE We previously reported increased benefit and reduced mortality after ultra-early stroke thrombolysis in a single center. We now explored in a large multicenter cohort whether extra benefit of treatment within 90 minutes from symptom onset is uniform across predefined stroke severity subgroups, as compared with later thrombolysis. METHODS Prospectively collected data of consecutive ischemic stroke patients who received i.v. thrombolysis in 10 European stroke centers were merged. Logistic regression tested association between treatment delays, as well as excellent 3-month outcome (modified Rankin scale, 0-1), and mortality. The association was tested separately in tertiles of baseline National Institutes of Health Stroke Scale. RESULTS In the whole cohort (n=6856), shorter onset-to-treatment time as a continuous variable was significantly associated with excellent outcome (P<0.001). Every fifth patient had onset-to-treatment time≤90 minutes, and these patients had lower frequency of intracranial hemorrhage. After adjusting for age, sex, admission glucose level, and year of treatment, onset-to-treatment time≤90 minutes was associated with excellent outcome in patients with National Institutes of Health Stroke Scale 7 to 12 (odds ratio, 1.37; 95% confidence interval, 1.11-1.70; P=0.004), but not in patients with baseline National Institutes of Health Stroke Scale>12 (odds ratio, 1.00; 95% confidence interval, 0.76-1.32; P=0.99) and baseline National Institutes of Health Stroke Scale 0 to 6 (odds ratio, 1.04; 95% confidence interval, 0.78-1.39; P=0.80). In the latter, however, an independent association (odds ratio, 1.51; 95% confidence interval, 1.14-2.01; P<0.01) was found when considering modified Rankin scale 0 as outcome (to overcome the possible ceiling effect from spontaneous better prognosis of patients with mild symptoms). Ultra-early treatment was not associated with mortality. CONCLUSIONS I.v. thrombolysis within 90 minutes is, compared with later thrombolysis, strongly and independently associated with excellent outcome in patients with moderate and mild stroke severity.

Validation of the DRAGON score in 12 stroke centers in anterior and posterior circulation

BACKGROUND AND PURPOSE The DRAGON score predicts functional outcome in the hyperacute phase of intravenous thrombolysis treatment of ischemic stroke patients. We aimed to validate the score in a large multicenter cohort in anterior and posterior circulation. METHODS Prospectively collected data of consecutive ischemic stroke patients who received intravenous thrombolysis in 12 stroke centers were merged (n=5471). We excluded patients lacking data necessary to calculate the score and patients with missing 3-month modified Rankin scale scores. The final cohort comprised 4519 eligible patients. We assessed the performance of the DRAGON score with area under the receiver operating characteristic curve in the whole cohort for both good (modified Rankin scale score, 0-2) and miserable (modified Rankin scale score, 5-6) outcomes. RESULTS Area under the receiver operating characteristic curve was 0.84 (0.82-0.85) for miserable outcome and 0.82 (0.80-0.83) for good outcome. Proportions of patients with good outcome were 96%, 93%, 78%, and 0% for 0 to 1, 2, 3, and 8 to 10 score points, respectively. Proportions of patients with miserable outcome were 0%, 2%, 4%, 89%, and 97% for 0 to 1, 2, 3, 8, and 9 to 10 points, respectively. When tested separately for anterior and posterior circulation, there was no difference in performance (P=0.55); areas under the receiver operating characteristic curve were 0.84 (0.83-0.86) and 0.82 (0.78-0.87), respectively. No sex-related difference in performance was observed (P=0.25). CONCLUSIONS The DRAGON score showed very good performance in the large merged cohort in both anterior and posterior circulation strokes. The DRAGON score provides rapid estimation of patient prognosis and supports clinical decision-making in the hyperacute phase of stroke care (eg, when invasive add-on strategies are considered).

Magnetoencephalography as a putative biomarker for Alzheimer's disease.

Alzheimer’s Disease (AD) is the most common dementia in the elderly and is estimated to affect tens of millions of people worldwide. AD is believed to have a prodromal stage lasting ten or more years. While amyloid deposits, tau filaments, and loss of brain cells are characteristics of the disease, the loss of dendritic spines and of synapses predate such changes. Popular preclinical detection strategies mainly involve cerebrospinal fluid biomarkers, magnetic resonance imaging, metabolic PET scans, and amyloid imaging. One strategy missing from this list involves neurophysiological measures, which might be more sensitive to detect alterations in brain function. The Magnetoencephalography International Consortium of Alzheimer’s Disease arose out of the need to advance the use of Magnetoencephalography (MEG), as a tool in AD and pre-AD research. This paper presents a framework for using MEG in dementia research, and for short-term research priorities

Activation of polyamine catabolism in transgenic rats induces acute pancreatitis

Polyamines are required for optimal growth and function of cells. Regulation of their cellular homeostasis is therefore tightly controlled. The key regulatory enzyme for polyamine catabolism is the spermidine/spermine N1-acetyltransferase (SSAT). Depletion of cellular polyamines has been associated with inhibition of growth and programmed cell death. To investigate the physiological function SSAT, we generated a transgenic rat line overexpressing the SSAT gene under the control of the inducible mouse metallothionein I promoter. Administration of zinc resulted in a marked induction of pancreatic SSAT, overaccumulation of putrescine, and appearance of N1-acetylspermidine with extensive depletion of spermidine and spermine in transgenic animals. The activation of pancreatic polyamine catabolism resulted in acute pancreatitis. In nontransgenic animals, an equal dose of zinc did not affect pancreatic polyamine pools, nor did it induce pancreatitis. Acetylated polyamines, products of the SSAT-catalyzed reaction, are metabolized further by the polyamine oxidase (PAO) generating hydrogen peroxide, which might cause or contribute to the pancreatic inflammatory process. Administration of specific PAO inhibitor, MDL72527 [N1,N2-bis(2,3-butadienyl)-1,4-butanediamine], however, did not affect the histological score of the pancreatitis. Induction of SSAT by the polyamine analogue N1,N11-diethylnorspermine reduced pancreatic polyamines levels only moderately and without signs of organ inflammation. In contrast, the combination of N1,N11-diethylnorspermine with MDL72527 dramatically activated SSAT, causing profound depletion of pancreatic polyamines and acute pancreatitis. These results demonstrate that acute induction of SSAT leads to pancreatic inflammation, suggesting that sufficient pools of higher polyamine levels are essential to maintain pancreatic integrity. This inflammatory process is independent of the production of hydrogen peroxide by PAO.

The European Registered Toxicologist (ERT) : Current status and prospects for advancement

Acknowledgements We would like to thank the participants of the five workshops in which the issues presented in this paper were discussed and the revised guidelines prepared, as well as the EUROTOX Executive Committee and the societies of toxicology of Sweden, the Netherlands, Switzerland, Austria and France for their support which allowed the workshops to take place.

Computing the Oja Median in R : The Package OjaNP

Acknowledgements The work of Klaus Nordhausen was supported by the Academy of Finland (grant 268703). Oleksii Pokotylo is supported by the Cologne Graduate School of Management, Economics and Social Sciences. The work of Daniel Vogel was supported by the DFG collaborate research grant SFB 823

Towards reliable data - counting the Finnish Open Access publications

Presentation at the CRIS2016 conference in St Andrews, June 10, 2016

Permanent Public Access for Citizens - Finnish Government Publications on a Repository Platform

Poster presented at Open Repositories 2016 in Dublin, Ireland, June 14, 2016

The European Registered Toxicologist (ERT): Current status and prospects for advancement

Following its inception in 1994, the certification of European Registered Toxicologists (ERT) by EUROTOX has been recognized as ensuring professional competence as well as scientific integrity and credibility. Criteria and procedures for registration are contained in the ERT "Guidelines for Registration 2012". The register of ERT currently has over 1900 members. In order to continue the harmonisation of requirements and processes between national registering bodies as a prerequisite for official recognition of the ERT title as a standard, and to take account of recent developments in toxicology, an update of the ERT Guidelines has been prepared in a series of workshops by the EUROTOX subcommittees for education and registration, in consultation with representatives of national toxicology societies and registers. The update includes details of topics and learning outcomes for theoretical training, and how these can be assessed. The importance of continuing professional development as the cornerstone of re-registration is emphasised. To help with the process of harmonisation, it is necessary to collate and share best practices of registration conditions and procedures across Europe. Importantly, this information can also be used to audit compliance with the EUROTOX standards. As recognition of professionals in toxicology, including specialist qualifications, is becoming more important than ever, we believe that this can best be achieved based on the steps for harmonisation outlined here together with the proposed new Guidelines.

Rintamasotilaiden lasten isäkokemukset. Sodan jälkeen syntyneiden porilaismiesten kertomuksia isistään.

Tässä tutkielmassa tarkastelen millaisia ovat rintamasotilaiden lasten isäkokemukset ja miksi ne muodostuivat sellaisiksi kuin ne ovat? Tutkielman ensisijaisena lähteenä toimivat neljän porilaisen miehen haastattelut, jotka tehtiin maaliskuun 2011 ja huhtikuun 2012 välisenä aikana. Haastattelut olivat luonteeltaan pitkiä teemahaastatteluja, joihin haasteltavat osallistuivat yksin ja kukin yhden kerran. Ajallisesti haastatteluissa keskityttiin 50- ja 60-lukuun. Haasteltavaksi valikoitui alkujaan sattumalta vain miehiä, mutta ei yrityksistä huolimatta yhtään naista. Tämän johdosta rajaus tehtiin tietoisesti miehiin. Lisäksi haasteltavat oli tietoisesti valittu sodan jälkeen syntyneistä ikäluokista. Haastatteluaineisto purettiin osiksi Jyrki Pöysän määrittelemää lähilukumetodia käyttäen. Lähiluvun jälkeen aineistosta esiin nousseita kertomuksia tulkittiin Victor W. Turnerin määrittelemän erityisen kokemuksen sekä Kirsti Salmi-Niklanderin määrittelemän rajatun kokemuksen käsitteitä hyväksi käyttäen. Näiden käsitteiden kautta hain haastattelukertomuksille yhteisiä nimittäjiä, jotka voidaan tulkita yhteisiksi kokemuksiksi ja laajentaa näin koskemaan suurempia joukkoja. Tutkimusaineisto kontekstualisoitiin tarkastelemalla aluksi 50- ja 60-lukujen yhteiskunnallista, poliittista sekä sosiaalista ilmapiiriä, jonka jälkeen tutkielman fokus siirtyy varsinaisen haastatteluaineiston tarkastelemiseen. Tutkielmassa osoitan, että yhteisiä nimittäviä tekijöitä haasteltavien lapsuudessa olivat isien runsas alkoholinkäyttö, etäinen käyttäytyminen suhteessa lapsiin sekä sodasta vaikeneminen. Sodasta miehet puhuivat lähinnä humalassa, saunassa ja kavereilleen, mutta eivät juuri koskaan omalle perheelle. Osalla isistä täyttyivät kaikki yllä mainitut nimittäjät, mutta yksi heistä pysyi raittiina lähes koko elämänsä. Tutkielma myös osoittaa, että mitä kauemmas sodan ajasta tultiin, sitä vähäisemmäksi kävi isien etäinen käytös ja myös vaikenemisen kulttuuri alkoi ajan myötä rakoilla. Osalla isistä alkoholi näytteli suurta osaa elämän loppuun asti, mutta osa vähensi sen käyttöä ikäännyttyään. Tutkielmassa korostuvat haasteltavien kertomukset siitä, että isien käytös ei ollut heille traumaattista, vaan se nähtiin ajan tapojen sanelemana tai henkilökohtaisena käytöksenä. Haasteltavat eivät osanneet kertoa miten sota oli heidän isiinsä vaikuttanut, vaikka kuitenkin allekirjoittivat sodalla olleen vaikutuksia. Erityisesti haasteltavien mieleen oli jäänyt leppoisa ja mukava isän kanssa vietetty aika, joka Turneria mukaillen näyttäytyy erityisen kokemuksen hetkinä. Näiden hetkien rooli traumojen puuttumisen selittäjänä on erittäin tärkeä ja vaatii tulevaisuudessa lähempää tarkastelua.

Rintamasotilaiden lasten isäkokemukset. Sodan jälkeen syntyneiden porilaismiesten kertomuksia isistään

Tässä tutkielmassa tarkastelen millaisia ovat rintamasotilaiden lasten isäkokemukset ja miksi ne muodostuivat sellaisiksi kuin ne ovat? Tutkielman ensisijaisena lähteenä toimivat neljän porilaisen miehen haastattelut, jotka tehtiin maaliskuun 2011 jahuhtikuun 2012 välisenä aikana. Haastattelut olivat luonteeltaan pitkiä teemahaastatteluja, joihin haasteltavat osallistuivat yksin ja kukin yhden kerran. Ajallisesti haastatteluissa keskityttiin 50- ja 60-lukuun. Haasteltavaksi valikoitui alkujaan sattumalta vain miehiä, mutta ei yrityksistä huolimatta yhtään naista. Tämän johdosta rajaus tehtiin tietoisesti miehiin. Lisäksi haasteltavat oli tietoisesti valittu sodan jälkeen syntyneistä ikäluokista. Haastatteluaineisto purettiin osiksi Jyrki Pöysän määrittelemää lähilukumetodia käyttäen. Lähiluvun jälkeen aineistosta esiin nousseita kertomuksia tulkittiin Victor W. Turnerin määrittelemän erityisen kokemuksen sekä Kirsti Salmi-Niklanderin määrittelemän rajatun kokemuksen käsitteitä hyväksi käyttäen. Näiden käsitteiden kautta hain haastattelukertomuksille yhteisiä nimittäjiä, jotka voidaan tulkita yhteisiksi kokemuksiksi ja laajentaa näin koskemaan suurempia joukkoja. Tutkimusaineisto kontekstualisoitiin tarkastelemalla aluksi 50- ja 60-lukujen yhteiskunnallista, poliittista sekä sosiaalista ilmapiiriä, jonka jälkeen tutkielman fokus siirtyy varsinaisen haastatteluaineiston tarkastelemiseen. Tutkielmassa osoitan, että yhteisiä nimittäviä tekijöitä haasteltavien lapsuudessa olivat isien runsas alkoholinkäyttö, etäinen käyttäytyminen suhteessa lapsiin sekä sodasta vaikeneminen. Sodasta miehet puhuivat lähinnä humalassa, saunassa ja kavereilleen, mutta eivät juuri koskaan omalle perheelle. Osalla isistä täyttyivät kaikki yllä mainitut nimittäjät, mutta yksi heistä pysyi raittiina lähes koko elämänsä. Tutkielma myös osoittaa, että mitä kauemmas sodan ajasta tultiin, sitä vähäisemmäksi kävi isien etäinen käytös ja myös vaikenemisen kulttuuri alkoi ajan myötä rakoilla. Osalla isistä alkoholi näytteli suurta osaa elämän loppuun asti, mutta osa vähensi sen käyttöä ikäännyttyään. Tutkielmassa korostuvat haasteltavien kertomukset siitä, että isien käytös ei ollut heille traumaattista, vaan se nähtiin ajan tapojen sanelemana tai henkilökohtaisena käytöksenä. Haasteltavat eivät osanneet kertoa miten sota oli heidän isiinsä vaikuttanut, vaikka kuitenkin allekirjoittivat sodalla olleen vaikutuksia. Erityisesti haasteltavien mieleen oli jäänyt leppoisa ja mukava isän kanssa vietetty aika, joka Turneria mukaillen näyttäytyy erityisen kokemuksen hetkinä. Näiden hetkien rooli traumojen puuttumisen selittäjänä on erittäin tärkeä ja vaatii tulevaisuudessa lähempää tarkastelua.

Structural and functional interaction between polyamine related molecules and biological membranes

Changes induced by PA on nucleic acid (NA) conformation and synthesis is proven to be a major reason for PA essentiality (1-3). However, PA interactions with other polyanions, for instance polyanionic membrane lipid bilayers and glyosaminoglycans have received less attention (3-4). The functional importance of these interactions still is an obscure but interesting area of cell and molecular biology, especially in mammalian cells for which specific PA transport systems are not fully characterized (5). In mammals, activity and turnover of the polyamine (PA) synthesis key enzyme is controlled by a set of proteins: Antizymes (OAZ1-3) and antizyme inhibitors (AZIN1 and 2). It is demonstrated that AOZ modulate polyamine uptake (6), and that PA transport to mitochondria is linked to the respiratory chain state and modulates mitochondrial permeability transition (7). Antizyme expression variants have been located in mitochondria, being proposed as a proapoptotic factor (7-8). AZIN 2 is only expressed in a reduced set of tissues that includes mast cells, where it is associated to mast cell granules membrane (9). This fact, together to the abnormalities observed in bone marrow derived mast cell granules when they are differentiated under restricted PA synthesis conditions (10 and unpublished results), point out to important roles of PA and their related proteins in structure and function of mast cell granules. We will also present novel biophysical results on tripartite interactions of PA that remark the interest of the characterization of PA interactions with lipid bilayers for biomedicine and biotechnology. Thus, the information reported in this paper integrates previously reported information with our still unpublished results, all indicating that PA and their related proteins also are important factors for structure and dynamics of biological membranes and their associated functions essential in human physiology; for instance, solute interchange with the environment (uptake and secretion), oxidative metabolism and apoptosis. The importance of these involved processes for human homeostasis claim for further research efforts. 1. Ruiz-Chica J, Medina MA, Sánchez-Jiménez F and Ramírez FJ (2001) Fourier Transform Raman study of the structural specificities on the interaction between DNA and biogenic polyamines. Biophysical J. 80:443-454. 2. Lightfoot HL, Hall J (2014) Endogenous polyamine function--the RNA perspective. Nucleic Acids Res. 42:11275-11290. 3. Igarashi K, Kashiwagi K (2010) Modulation of cellular function by polyamines. Int J Biochem Cell Biol. 42:39-51. 4. Finger S, Schwieger C, Arouri A, Kerth A, Blume A (2014) Interaction of linear polyamines with negatively charged phospholipids: the effect of polyamine charge distance. Biol Chem. 395:769-778. 5. Poulin R, Casero RA, Soulet D. (2012) Recent advances in the molecular biology of metazoan polyamine transport. Amino Acids. 42:711-723. 6. Kahana C (2009) Regulation of cellular polyamine levels and cellular proliferation by antizyme and antizyme inhibitor. Essays Biochem. 4:47-61. 7. Agostinelli E, Marques MP, Calheiros R, Gil FP, Tempera G, Viceconte N, Battaglia V, Grancara S, Toninello A (2010) Polyamines: fundamental characters in chemistry and biology. Amino Acids 38:393-403. 8. Liu GY, Liao YF, Hsu PC, Chang WH, Hsieh MC, Lin CY, Hour TC, Kao MC, Tsay GJ, Hung HC (2006) Antizyme, a natural ornithine decarboxylase inhibitor, induces apoptosis of haematopoietic cells through mitochondrial membrane depolarization and caspases' cascade. Apoptosis 11:1773-1788. 9. Kanerva K, Lappalainen J, Mäkitie LT, Virolainen S, Kovanen PT, Andersson LC (2009). Expression of antizyme inhibitor 2 in mast cells and role of polyamines as selective regulators of serotonin secretion. PLoS One 31:e6858. 10. García-Faroldi G, Rodríguez CE, Urdiales JL, Pérez-Pomares JM, Dávila JC, Pejler G, Sánchez-Jiménez F, Fajardo I (2010) Polyamines are present in mast cell secretory granules and are important for granule homeostasis. PLoS One 30:e15071.