Reinvention of chemotherapy: drug conjugates and nanoparticles.

PURPOSE OF REVIEW: Recent advances in nanotechnology have addressed some of the issues related to lack of selectivity and nonspecific toxicities associated with conventional chemotherapy. Nanoparticles are therapeutic carriers that can be fine tuned for specific application and for passive or active tumor targeting. RECENT FINDINGS: Although the nanoparticle field is rapidly expanding, there are to date only six nanoparticle-based drug delivery platforms and two antibody-drug conjugates that are clinically approved for cancer therapy. Here, we review the clinical data of liposomal anthracyclines, nanoparticle formulations of paclitaxel and trastuzumab emtansine. We then briefly comment on efficacy and safety issues of nanoparticles, as well as on the next-generation nanoparticles for cancer therapy. SUMMARY: The emerging development of cancer nanotechnology offers the opportunity of reinvestigating the potential of cytotoxic agents, improving tumor targeting and drug delivery, leading to better safety profile and antitumor activity. Adding specificity to nanoparticles may allow personalization of cancer therapy using chemotherapy.

Preventive and therapeutic strategies in critically ill patients with highly resistant bacteria.

The antibiotic pipeline continues to diminish and the majority of the public remains unaware of this critical situation. The cause of the decline of antibiotic development is multifactorial and currently most ICUs are confronted with the challenge of multidrug-resistant organisms. Antimicrobial multidrug resistance is expanding all over the world, with extreme and pandrug resistance being increasingly encountered, especially in healthcare-associated infections in large highly specialized hospitals. Antibiotic stewardship for critically ill patients translated into the implementation of specific guidelines, largely promoted by the Surviving Sepsis Campaign, targeted at education to optimize choice, dosage, and duration of antibiotics in order to improve outcomes and reduce the development of resistance. Inappropriate antimicrobial therapy, meaning the selection of an antibiotic to which the causative pathogen is resistant, is a consistent predictor of poor outcomes in septic patients. Therefore, pharmacokinetically/pharmacodynamically optimized dosing regimens should be given to all patients empirically and, once the pathogen and susceptibility are known, local stewardship practices may be employed on the basis of clinical response to redefine an appropriate regimen for the patient. This review will focus on the most severely ill patients, for whom substantial progress in organ support along with diagnostic and therapeutic strategies markedly increased the risk of nosocomial infections.

Ulkoistamispalveluiden tarjonnan lisääminen toimistotekniikkayrityksessä

Työn tarkoituksena oli selvittää ulkoistamispalveluiden kysyntää Kuntaseitsikon alueella toimistotekniikan yrityksen laajentamissuunnitelmia varten. Työssä käsiteltiin ulkoistamista sekä palveluntarjoajan että ulkoistajan näkökulmasta ja ulkoistamispalveluliiketoiminnan tilannetta sekä maailmanlaajuisesti että Suomessa. Näiden pohjalta tehtiin kyselytutkimus, jossa selvitettiin tutkivan yrityksen ja kilpailijoiden asiakkaiden tyytyväisyyttä olemassa oleviin laitteisiin ja palveluihin sekä todellista tarvetta uusille palveluille. Tutkimustapana käytettiin kirjekyselyä ja otantaan valittiin tutkivan yrityksen olemassa olevien ulkoistamisasiakkaiden ja laiteasiakkaiden lisäksi myös kilpailijoiden asiakkaita. Tuloksia analysoitiin sekä numeerisesti että yksittäisiä vastauksia läpikäyden sanallisesti. Näistä yksityiskohtaisista huomioista saatiin olennaisin tieto, jota tullaan käyttämään päätöksenteon apuna. Tutkimus osoitti, että kiinnostusta ulkoistamispalveluihin löytyy laajasti. Lisäksi saatiin tärkeää tietoa asiakastyytyväisyydestä ja sen kriittisistä osa-alueista. Tämä on olennaista nimenomaan uusia palveluja markkinoitaessa, sillä tyytyväiselle asiakkaalle on helpompaa myydä lisäpalvelua.

Self-Renewing Human Bone Marrow Mesenspheres Promote Hematopoietic Stem Cell Expansion.

Strategies for expanding hematopoietic stem cells (HSCs) include coculture with cells that recapitulate their natural microenvironment, such as bone marrow stromal stem/progenitor cells (BMSCs). Plastic-adherent BMSCs may be insufficient to preserve primitive HSCs. Here, we describe a method of isolating and culturing human BMSCs as nonadherent mesenchymal spheres. Human mesenspheres were derived from CD45- CD31- CD71- CD146+ CD105+ nestin+ cells but could also be simply grown from fetal and adult BM CD45--enriched cells. Human mesenspheres robustly differentiated into mesenchymal lineages. In culture conditions where they displayed a relatively undifferentiated phenotype, with decreased adherence to plastic and increased self-renewal, they promoted enhanced expansion of cord blood CD34+ cells through secreted soluble factors. Expanded HSCs were serially transplantable in immunodeficient mice and significantly increased long-term human hematopoietic engraftment. These results pave the way for culture techniques that preserve the self-renewal of human BMSCs and their ability to support functional HSCs.

RF Field Immunity of a Network Terminating Unit at Over One Gigaherz Frequencies

Työssä tutkitaan telepäätelaitteen yli gigahertsin taajuisen säteilevän RF kentän sietoisuutta. Mittauksissa testattava laite on Tellabs Oy:n valmistaman CTU modeemin tuotekehitysversio. Teoriaosassa käydään läpi sähkömagneettisten aaltojen teoriaa, sekä säteilevän RF kentän aiheuttamien sähkömagneettiset häiriöiden syntymekanismeja. Myös säteilevien häiriöiden EMC mittauksiin tarvittavien mittalaitteiden tärkeimmät ominaisuudet esitellään, sekä pohditaan yli gigahertsin taajuuksille sopivien EMC mittalaitteiden vaatimuksia. EMC standardit eivät tällä hetkellä aseta vaatimuksia telelaitteiden RF kentän sietoisuudelle yli gigahertsin taajuudella. Tämän vuoksi työssä käsitellään myös todennäköisimpiä häiriölähteitä tällä taajuusalueella. Mittauksissa tutkittiin CTU:n RF kentän sietoisuutta taajuusalueella l - 4.2 GHz. Mittaukset suoritettiin sekä radiokaiuttomassa kammiossa että GTEM solussa. Myös metallisten lisäsuojien vaikutusta CTU:n kentänsietoisuuteen tutkittiin GTEM solussa.

Teollisuusyrityksen ekstranet –ratkaisut asiakaspalvelutoiminnan kehittämiseksi

Työssä tarkastellaan sähköisen liiketoiminnan ja asiakaspalvelutoiminnan työvälineenä käytettävän ekstranet–verkon sovellus- ja hyötypotentiaalia teollisuusyrityksissä. Lisäksi selvityksen kohteena ovat ekstranet –palvelu-kanavien strateginen suunnittelu ja kehitys yrityksissä sekä niiden liike-toiminnalliset vaikutukset. Tarkastelun kohteena on esimerkkiyrityksen ekstranet–palvelujärjestelmä ja siinä toimivat sovellukset toiminta-ominaisuuksineen. Lähitarkastelussa on yrityksen yhden ekstranet –moduulin konseptin kehittäminen, joka liittyy uuden sovelluksen pilottikehitys-hankkeeseen, jossa asiakkaalle on tarkoitus tarjota teknistä tukea ns. etädiagnostiikan avulla. Etäseurannan kohteena tässä moduulissa ovat asiakkaan liimausprosessin parametrit, jotka kuvaavat toimittajan liima-aineiden käyttäytymistä asiakkaan prosessissa. Parametritietojen siirtämisen relevanttiutta sekä asiakkaan prosessin problematiikkaa on selvitetty haastattelemalla yrityksen tuotekehityksen ja teknisen asiakaspalvelun avainhenkilöitä. Välittämällä asiakkaan prosessia koskevia tietoja ekstranetiin ja hyväksikäyttämällä niitä päästään merkittäviin molemminpuolisiin tehokkuus- ja kilpailuetuihin sekä kasvavaan asiakasuskollisuuteen. Työn tuloksena on esitetty kehitettävän sovelluksen konsepti, joka voi määritellä ennakkotiedot sitä rakentavalle ASP-toimittajalle sekä toimia vakiomallina sovelluksen käyttökohteita laajennettaessa.

Matkatavaroiden käsittelyn asiakaslähtöinen kehittäminen kansainvälisellä lentoasemalla

Lentoasema toimii matkustajien ja matkatavaroiden kauttakulkureittinä vaihdettaessa kulkumuotoa maaliikennevälineen ja lentokoneen tai kahden lentokoneen välillä. Matkustajien kanssa samassa lentokoneessa pitää kulkea myös heidän lentokoneen ruumassa kuljetettavat matkatavaransa. Lentoasemalla suoritettavan matkatavaroiden käsittelyn tehtävänä on huolehtia tavaroiden siirtämisestä matkustajan ja lentokoneen ruuman sekä eri lentokoneiden välillä. Kasvavan kapasiteettitarpeen lisäksi matkatavaroiden käsittelyyn vaikuttavia tulevaisuuden haasteita ovat lentokonetyyppien kehitys, säännösten muutokset, muutokset vastuualueiden jaossa, teknologinen kehitys sekä palvelun laadun merkityksen kasvu. Työssä arvioidaan näiden muutosten merkitystä Helsinki-Vantaan lentoaseman matkatavaroiden käsittelyyn. Tämä on suoritettu esittelemällä käsittelyprosessien nykytilanne ja lentoasemilla tarjottavat palvelut sekä matkatavaroiden käsittelyn vaikutus kokonaispalvelun laatuun. Tämä on mahdollistanut mahdollisten kehityskohteiden löytämisen etenkin palvelun parantamisen kannalta. Vaikka matkatavaroiden käsittelystä vastuullinen osapuoli vaihtuu prosessien aikana monesti, työssä on pyritty keskittymään lentoaseman vastuualueeseen. Tämä tarkoittaa käsittelyssä tarvittavia tiloja sekä tieto- ja mekaanisia järjestelmiä, joiden avulla lentoaseman pitää tarjota kaikille lentoasemalla toimiville yhtiöille tasavertaiset toimintamahdollisuudet. Työssä havaitut merkittävimmät kehityskohteet koskevat tiloja ja saapuvien matkatavaroiden luovuttamista.

Internet-based workflows

Workflow technology is expanding rapidly. In doing so, new technologies are employed. The internet, which is one such technology, could allow every user within an organization to make use of workflow. The internet- based workflows are discussed in this thesis from technical and, also, from economical points of view. First, as an ampler introduction, there are presented the basic concepts related to this topic: the workflow concept, about processes and workflows and the workflow management system. Also in this introduction it is discussed about the XML language and the overview of the Web Services stack. Then is explained how the internet-based workflows work: is presented the architecture of an internet-based enterprise and, also, the flows between web-services. Finally, there are presented, briefly, some workflow languages. In addition, based on this knowledge, a sample workflow was implemented.

Tietojärjestelmän hankinta asiantuntijaorganisaation projektiliiketoiminnantueksi

Työn tavoitteena oli löytää Vahanen Yhtiöille uusi asiantuntijaorganisaation projektiliiketoimintaa tukeva tietojärjestelmä. Vahasella on käytössään projektinhallintaohjelma, mutta se ei tarjoa riittäviä työkaluja laajentuvan ja kansainvälistyvän organisaation projektien hallintaan. Myös ohjelman kehitys on lopetettu. Työn kirjallisuusosa muodostaa teoriarungon käytännön toteutukselle. Kirjallisuusosa käsittelee asiantuntijaorganisaatiota ja sen projektiliiketoimintaa sekä projektien hallintaan liittyviä tietojärjestelmiä. Käytännön projektityössä käyttäjähaastatteluilla kartoitettiin tarpeet, jotka toimivat toiminnallisina kriteereinä uutta ohjelmaa valittaessa. Samalla etsittiin ongelmakohtia nykyisissä toimintatavoissa. Kun tarpeet olivat tiedossa, voitiin systemaattinen ohjelman valintaprosessi toteuttaa. Valintaprosessissa kartoitettiin markkinoilla olevat ohjelmat, määritettyjen kriteerien perusteella ohjelmia karsittiin ja lopputuloksena soveltuvin ohjelma valitaan.Diplomityön lopputuloksena kahdesta Vahasen tarpeisiin soveltuvimmasta ohjelmasta suoritettiin vertailu, jonka perusteella Vahasen johto tekee päätöksen. Ratkaisevana tekijänä valintapäätöksessä on minkä painoarvon toiminnallisuuksien eroavaisuudet, ohjelman kustannukset ja toimittajaan kohdistuva riski saavat.

Venäjän ruoan vähittäiskauppasektorin rakenne ja kehitys suomalaisen elintarviketeollisuuden näkökulmasta

This research paper focuses on the Russian food retail sector and its structure and development. At the moment it is one of the fastest growing markets today. The growth originates from high oil price, which has been accumulated to people’s wages. But even though the income increases, the share of food of all retail trade has been fairly stable. Thus, the consumption is shifting to products with more quality and value. The share of modern retail outlets is low, as the Russian retail sector is still very dispersed to traditional retail outlets such as kiosks, open markets and small grocery stores. The store chains are, however, becoming more and more significant. The biggest market for retailers is Moscow but nowadays the chains are expanding rapidly into the other regions. Even though the markets have not been saturated in Moscow, the best prospects for growth are in the regions. The most important factor restricting the growth in Moscow is the availability of real estate and land plots for stores. The market is moving forward to saturation, and a consolidation process will follow. This process has already started but not many acquisitions have been made so far. To this point the domestic chains have settled to form alliances. The chains are trying to enhance their power in price negotiations by forming purchasing alliances, introducing private label goods and using the regional expansion as a striking weapon. In order to follow the growing chains to other regions the producer must sell its products to the chains at favorable terms. Suppliers are strong in negotiations when they have a functioning distribution network, ability to JIT-deliveries, proper documentation policies, a strong brand, reliability in deliveries and a fair price. The size of the entry ticket, i.e. the listing fee may define the shelf space a producer gets in the stores.

Vakioidut optiot sähkökaupassa

Pohjoismaiset sähkömarkkinat ovat muuttuneet viime vuosina huomattavasti. Sähkömarkkinalakiuudistuksessa poistettiin muodollisesti kilpailun esteet, mutta uusien toimintamuotojen omaksuminen on Suomessa vasta alussa. Sähkömarkkinaosapuolet altistuvat riskriskeille, joita toimialalla ei ole aikaisemmin esiintynyt. Suurimpana riskitekijänä voidaan pitää epävarmuutta tulevasta sähkön hintatasosta, joka voi vaikuttaa merkittävästi yrityksen liiketoiminnan tulokseen. Tässä diplomityössä tarkastellaan, miten hinnanvaihtelua vastaan pystytään suojautumaan sähköjohdannaisten avulla. Kaupankäynti johdannaissopimuksilla edellyttää markkinoiden aktiivista seuraamista ja organisoitua sähkökaupan riskienhallintaa. Riskienhallinnan tehtävänä ei ole riskien eliminoiminen, vaan niiden sopeuttaminen yrityksen tuotto-odotuksien ja riskiensietokyvyn mukaisiksi. Ennen sähkömarkkinoiden avautumista suojauduttiin sähkön hintariskeiltä pitkillä toimitussopimuksilla. Uudessa markkinatilanteessa suojaus voidaan toteuttaa joustavasti ja kohtuullisin kustannuksin käyttämällä johdannaissopimuksia, joilla voidaan poistaa tulevaisuuteen kohdistuvaa epävarmuutta sähkönhinnasta. Pohjoismaisessa sähköpörssissä, Nord Pool ASA:ssa, noteerattavat johdannaiset ovat vakioituja. Lokakuun lopussa 1999 kaupankäynnin kohteeksi otetaan termiinien lisäksi myös vakioidut sähköoptiot. Option ostajalle avautuu mahdollisuus hintasuojaukseen instrumenteilla, joita käyttäen suojaustaso voidaan määrittää etukäteen. Vakioitujen sähköoptioiden mukaan ottaminen sähköpörssin tuotevalikoimaan monipuolistaa huomattavasti ostajien ja myyjien suojautumismahdollisuuksia. Suojaustasoa on tarpeen vaatiessa mahdollista muuttaa vastamaan uutta markkinatilannetta. Työn loppuosassa on tutkittu mahdollisia kaupankäyntistrategioita ja hinnoittelumalleja sähköoptioille. Koska tutkimus on tehty ennen pörssissä tapahtuvan optiokaupan alkamista, useisiin tässä työssä avoimiksi jääneisiin kysymyksiin tullaan saaman vastauksia käytännön kokemuksista.

Pienivolyymisten tuotteiden varastonohjaus

Pienivolyymiset C-tuotteet ovat Valion jakelutoiminnalle ongelmallisia tuotteita, koska nykyisellä lavoihin perustuvalla toimitusketjulla ei näitä tuotteita voida sijoittaa suoraan jakeluvarastoihin kerättäväksi. Suurista varastoitavista määristä ja pienestä volyymistä seuraa hidas kierto, joka hankaloittaa toimintaa, kun kyseessä ovat nopeasti vanhenevat maitotuotteet. Ratkaisuna käytetty tuotteiden keskittäminen yhteen keskusvarastoon puolestaan aiheuttaa tuotteiden moninkertaista keräilyä. Tätä ongelmavyyhtiä purkamaan on diplomityössä kehitetty kolme ideaalimallia, jotka hyödyntävät lavaa pienempien kiertävien jakeluyksiköiden laajenevaa käyttöä. Uudet jakeluyksiköt tarjoavat mahdollisuuksia kehittää nykyistä joustavampia ratkaisuja jakelun toteuttamiseen. Ideaalimallit eroavat toisistaan realistisuudessaan nykytilanteen rajoitteet huomioon ottaen. Ensimmäinen ideaalimalli pohjautuu selkeästi nykyiseen Valion jakelutoimintaan ja C-tuotteiden keräilyyn keskusvarastossa, joka on työssä kuvattu seikkaperäisesti. Nykytilanteesta eniten eroavassa mallissa keskusvarastoon pohjautuva C-tuotteiden käsittely on kokonaan hylätty. Työssä myös kyseenalaistetaan keskusvaraston tarpeellisuus Valion jakelutoiminnassa.

Novel therapeutic strategies targeting regulatory T cells and downstream TCR signaling in transplantation

Avec plus de 100000 transplantations d'organes solides (TOS) par année dans le monde, la transplantation d'organes reste actuellement l'un des meilleurs traitements disponibles pour de nombreuses maladies en phase terminale. Bien que les médicaments immunosuppresseurs couramment utilisés soient efficaces dans le contrôle de la réponse immune engendrant le rejet aigu d'une greffe, la survie du greffon à long terme ainsi que la présence d'effets secondaires indésirables restent un enjeu considérable en clinique. C'est pourquoi il est nécessaire de trouver de nouvelles approches thérapeutiques innovantes permettant de contrôler la réponse immunitaire et ainsi d'améliorer les résultats à long terme. L'utilisation des lymphocytes T régulateurs (Treg), suppresseurs naturels de la réponse inflammatoire, a fait l'objet de nombreuses études ces dix dernières années, et pourrait être considérée comme un moyen intéressant d'améliorer la tolérance immunologique de la greffe. Cependant, l'un des obstacles de l'utilisation des Treg comme agent thérapeutique est leur nombre insuffisant non seulement en conditions normales, mais en particulier lors d'une forte réponse immune avec expansion de cellules immunitaires alloréactives. En raison des limitations techniques connues pour l'induction des Treg ex-vivo ou in vitro, nous avons dédié la première partie du travail de thèse à la détermination de l'efficacité de l'induction des Treg in vivo grâce à l'utilisation d'un complexe protéique IL-2/JES6-1 (IL2c). Nous avons montré que l'expansion des Treg par IL2c permettait d'augmenter la survie du greffon sur un modèle murin de transplantation de peau avec mismatch entre le donneur et le receveur pour le complexe majeur d'histocompatibilité (CMH). De plus, nous avons vu qu'en combinant IL2c à une inhibition à court terme de la voie de co-stimulation CD40L-CD40 (anti-CD154/MRl, administré au moment de la transplantation) pour empêcher l'activation des lymphocytes T, il est possible d'induire une tolérance robuste à long terme. Finalement, nos résultats soulignent l'importance de cibler une voie de co-stimulation bien particulière. En effet, l'utilisation d'IL2c combinée au blocage de la co-stimulation CD28-B7.1/2 (CTLA-4 Ig) n'induit qu'une faible prolongation de la survie de la greffe et n'induit pas de tolérance. L'application chez l'humain des traitements induisant la tolérance dans des modèles expérimentaux murins ou de primates n'a malheureusement pas montré de résultats probants en recherche clinique ; une des principales raisons étant la présence de lymphocytes B et T mémoires provenant du systeme d immunité acquise. C est pourquoi nous avons testé si la combinaison d'IL2c et MR1 améliorait la survie de la greffe dans des souris pré¬sensibilisées. Nous avons trouvé qu'en présence de lymphocytes B et T mémoires alloréactifs, l'utilisation d'IL2c et MR1 permettait une amélioration de la survie de la greffe de peau des souris immunocompétentes mais comparé aux souris receveuses naïves, aucune tolérance n'a pu être induite. Toutefois, l'ajout d'un traitement anti-LFA-1 (permettant de bloquer la circulation des lymphocytes T activées) a permis d'améliorer de manière significative la survie de la greffe. Cependant, le rejet chronique, dû à la présence de lymphocytes B activés/mémoires et la production d'anticorps donneur-spécifiques, n'a pas pu être évité. Cibler l'activation des lymphocytes T est la stratégie immunothérapeutique prépondérente après une TOS. C'est pourquoi dans la deuxième partie de cette thèse nous nous sommes intéressés au système de signalisation d'un récepteur des lymphocytes T qui dépend de la paracaspase Malti en tant que nouvelle stratégie immunosuppressive pour le contrôle des lymphocytes T alloréactifs. Nous avons montré que bien que l'inhibition de la signalisation du lymphocyte T en aval de Malti induise une tolérance envers un greffon de peau avec incompatibilités antigéniques mineures, cela ne permet cependant qu'une régulation partielle de l'alloréponse contre des antigènes du CMH. Nous nous sommes aussi intéressés spécifiquement à l'activité protéolytique de Malti. L'inhibition constitutive de l'activité protéolytique de Malti chez les souris Malti-ki s'est révélée délétère pour l'induction de la tolérance car elle diminue la fonction des Treg et augmente l'alloréactivité des cellules Thl. Cependant, lors de l'utilisation d'un inhibiteur peptidique de l'activité protéase de Malti in vitro, il a été possible d'observer une atténuation de l'alloéactivité des lymphocytes T ainsi qu'un maintien de la population des Treg existants. Ces résultats nous laissent penser que des études plus poussées sur le rôle de la signalisation médiée par Malti seraient à envisager dans le domaine de la transplantation. En résumé, les résultats obtenus durant cette thèse nous ont permis d'élucider certains mécanismes immunologiques propres à de nouvelles stratégies thérapeutiques potentielles dont le but est d'induire une tolérance lors de TOS. De plus, ces résultats nous ont permis de souligner l'importance d'utiliser des modèles davantage physiologiques contenant, notamment en tenant compte des lymphocytes B et T mémoires alloréactifs. -- Organ transplantation remains the best available treatment for many forms of end-stage organ diseases, with over 100,000 solid organ transplantations (SOT) occurring worldwide eveiy year. Although the available immunosuppressive (IS) drugs are efficient in controlling acute immune activation and graft rejection, the off-target side effects as well as long-term graft and patient survival remain a challenge in the clinic. Hence, innovative therapeutic approaches are needed to improve long-term outcome across immunological barriers. Based on extensive experimental data obtained over the last decade, it is tempting to consider immunotherapy using Treg; the natural suppressors of overt inflammatory responses, in promoting transplantation tolerance. The first hurdle for the therapeutic use of Treg is their insufficient numbers in non- manipulated individuals, in particular when facing strong immune activation and expanding alloreactive effector cells. Because of the limitations associated with current protocols aiming at ex-vivo expansion or in vitro induction of Treg, the aim of the first part of this thesis was to determine the efficacy of direct in vivo expansion of Treg using the IL-2/JES6- 1 immune complex (IL2c). We found that whilst IL2c mediated Treg expansion alone allowed the prolonged graft survival of fìlli MHC-mismatched skin grafts, its combination with short-term CD40L-CD40 co-stimulation blockade (anti-CD 154/MR1) to inhibit T cell activation administered at the time of transplantation was able to achieve long-term robust tolerance. This study also highlighted the importance of combining Treg based therapies with the appropriate co-stimulation blockade as a combination of IL2c and CD28-B7.1/2 co- stimulation blockade (CTLA-4 Ig) only resulted in slight prolongation of graft survival but not tolerance. The translation of tolerance induction therapies modelled in rodents into non-human primates or into clinical trials has seldom been successful. One main reason being the presence of pre-existing memory T- and B-cells due to acquired immunity in humans versus laboratory animals. Hence, we tested whether IL2c+MRl could promote graft survival in pre-sensitized mice. We found that in the presence of alloreactive memory T- and B-cells, IL2c+MRl combination therapy could prolong MHC-mismatched skin graft survival in immunocompetent mice but tolerance was lost compared to the naïve recipients. The addition of anti-LF A-1 treatment, which prevents the trafficking of memory T cells worked synergistically to significantly further enhance graft survival. However, late rejection mediated by activated/memory B cells and persistent donor-specific alloantibodies still occurred. Immunotherapeutic strategies targeting the activation of T cells are the cornerstone in the current immunosuppressive management after SOT. Therefore, in the next part of this thesis we investigated the paracaspase Malti-dependent T-cell receptor signalling as a novel immunosuppressive strategy to control alloreactive T cells in transplantation. We observed that although the inhibition of Malti downstream T signalling lead to tolerance of a minor H- mismatch skin grafts, it was however not sufficient to regulate alloresponses against MHC mismatches and only prolonged graft survival. Furthermore, we investigated the potential of more selectively targeting the protease activity of Malti. Constitutive inhibition of Malti protease activity in Malti-ki mice was detrimental to tolerance induction as it diminished Treg function and increased Thl alloreactivity. However, when using a small peptide inhibitor of Malti proteolytic activity in vitro, we observed an attenuation of alloreactive T cells and sparing of the pre-existing Treg pool. This indicates that further investigation of the role of Malti signalling in the field of transplantation is required. Collectively, the findings of this thesis provide immunological mechanisms underlying novel therapeutic strategies for the promotion of tolerance in SOT. Moreover, we highlight the importance of testing tolerance induction therapies in more physiological models with pre-existing alloreactive memory T and B cells.

Teollisen alihankintayhteistyön kehittäminen

Tutkimuksen tavoitteena on ollut selvittää millaisia ongelmia teollisessa alihankintayhteistyössä toimivat yritykset kohtaavat suhteen kehittyessä kohti kumppanuutta. Keskeisinä teemoina tutkimuksessa ovat olleet alihankinnan toimintamallien kartoitus, hyötyjen ja haittojen käsittely ostajan ja toimittajan näkökulmista, sekä yritystenvälisen rutiinitiedonkulun tehostamiseen liittyvät asiat. Tutkimus on koostettu teoreettisesta ja empiirisestä osasta. Teoriaosuus muodostaa aiheeseen liittyvästä kirjallisuudesta viitekehyksen, johon empiiristä osaa on peilattu. Empiirisen osuuden lähdeaineisto on hankittu haastatteluilla kahdessa case-yrityksessä, sisäisillä dokumenteilla ja havainnoinnilla. Aineistoa käsitellään laadullisen tutkimuksen keinoin. Tutkimustuloksista selvisi, että pienen ja suuren yrityksen kumppanuussuhteen luominen vaatii paljon aikaa ja ponnisteluja. Muutos kohti kumppanuutta voi tapahtua vain askel kerrallaan. Myös perustoiminnan tulee olla kunnossa, ennen kuin tiiviimpää yhteistyötä voi syntyä. Rutiinitiedonkulku tiiviissä teollisessa yhteistyössä on tehokkainta hoitaa integroiduilla sähköisillä tietojärjestelmillä.

Snakefly diversity in Early Cretaceous amber from Spain (Neuropterida, Raphidioptera)

The Albian amber from Spain presently harbors the greatest number and diversity of amber adult fossil snakeflies (Raphidioptera). Within Baissopteridae, Baissoptera? cretaceoelectrasp. n., from the Peñacerrada I outcrop (Moraza, Burgos), is the first amber inclusion belonging to the family and described from western Eurasia, thus substantially expanding the paleogeographical range of the family formerly known from the Cretaceous of Brazil and eastern Asia. Within the family Mesoraphidiidae, Necroraphidia arcuatagen. et sp. n. and Amarantoraphidia ventolinagen. et sp. n. are described from the El Soplao outcrop (Rábago, Cantabria), whereas Styporaphidia? hispanicasp. n. and Alavaraphidia imperterritagen. et sp. n. are describedfrom Peñacerrada I. In addition, three morphospecies are recognized from fragmentary remains. The following combinations are restored: Yanoraphidia gaoi Ren, 1995, stat. rest., Mesoraphidia durlstonensis Jepson, Coram and Jarzembowski, 2009, stat. rest., and Mesoraphidia heteroneura Ren, 1997, stat. rest. The singularity of this rich paleodiversity could be due to the paleogeographic isolation of the Iberian territory and also the prevalence of wildfires during the Cretaceous.