Identifizierung einer Mutation im Exon 2 des C1q-B-Ketten-Gens als Ursache eines hereditären C1q-Defekts mit Ausbildung einer SLE-ähnlichen Symptomatik

Komplementdefizienzen gehen mit einer erhöhten Infektionsanfälligkeit gegenüber bestimmten Krankheitserregern in den ersten Lebensjahren (MBL-Defizienz) und darüber hinaus (C1q- und anderen Komplementdefizienten) einher. Dies unterstreicht die Rolle des Komplementsystems als effektiver Abwehrmechanismus in der Übergangsphase zwischen Verlust des „mütterlichen Nestschutzes“ und Ausreifung der eigenen „erworbenen“ Immunität. Das Auftreten von Autoimmunerkrankungen wie dem SLE-ähnlichen Syndrom bei Defizienzen des Klassischen Weges beleuchten zusätzliche Funktionen des Komplementsystems während der Ausreifung der erworbenen Immunität und als wesentlicher Effektor in der Erkennung apoptotischer Zellen und deren Eliminierung aus dem System.rnHereditäre C1q-Defizienzen gehen mit einer hohen Wahrscheinlichkeit mit einem SLE-ähnlichen Syndrom einher. Sie stellen unter den Defizienzen des Komplementsystems eines Seltenheit dar, ihr klinisches „Gesicht“ ist umso eindrucksvoller. Sie sind von der funktionellen C1q-Defizienz im Rahmen eines erhöhten „turnover“ und in der Folge einer C1q-Autoantokörperbildung abzugrenzen. Ursächlich ist ihnen eine Mutation in einem der drei C1q-Gene, die auf dem Chromosom 1 lokalisiert sind. Homozygote Mutationsträger können den Defekt nicht ausgleichen und zeigen eine C1q-Defizienz mit Verlust der gesamthämolytischen Aktivität CH50. Häufungen treten bei Nachkommen von Geschwister- und Verwandtschaftsehen auf.rnrnIn dieser Arbeit wird der Fall einer Patientin mit einem schweren, frühkindlich einsetzenden, SLE-ähnlichen Syndrom aufgearbeitet. Als Ursache für eine Erkrankung konnte ein hereditärer C1q-Defekt, ohne immunologischem Nachweis eines C1q oer LMQ-C1q, identifiziert werden. Da sich keine der vorab beschriebenen Mutatonsmuster bei der Patientin detektieren ließ, erfolgte die Sequenzierung aller drei C1q-Gene. Dadurch ließ sich ein neues Mutationsmuster darstellen.rnrnDie in dieser Arbeit vorgestellte Mutation unterscheidet sich von den bislang beschriebenen Mutationen dadurch, dass es sich nicht um eine Punktmutation, sonder um eine Deletion von 29 Basen (c283_311) im Exon 2 des C1q-B-Ketten-Gens mit einhergehendem Rasterschub und vorzeitigem Stop-Codon (pMet95TrpfsX8) handelt. Durch die Analyse der Eltern und Geschwister der betroffenen Patientin konnte der Vererbungsweg dargestellt werden. Zudem gelang es die Mutation im Rahmen einer Pränataldiagnostik bei einem „ungeborenen“ Geschwisterkind auszuschließen.rn

cis-Regulation des Drosophila-melanogaster-Gens optomotor-blind

Die zeitliche und räumliche Expression von Genen trägt zu einem entscheidenden Ausmaß zu der Entwicklung eines Organismus bei. Unter vielen Faktoren spielt dabei die transkriptionelle Regulation eine wichtige Rolle. Diese basiert auf Anwesenheit und Binden von regulatorischen Proteinen an cis-regulatorischen Sequenzen (CRMs) und deren Einfluss auf die Transkriptionsmaschinerie am Promotor. Veränderungen der CRMs können zu Veränderungen der Genexpression führen, und somit einen Beitrag zur morphologischen Evolution leisten. rnIn dieser Arbeit wurde die transkriptionelle Regulation des Drosophila melanogaster Gens optomotor-blind insbesondere in den pupalen Tergiten untersucht. In einem Enhancer-Reporter screen wurde eine regulatorische Region in Intron IV, die Reportergen-Expression in den pupalen Tergiten treibt, identifiziert. Große Teile dieser Region (ombTU10 und ombTU11) trieben Reportergen-Expression in einem omb-ähnlichen Muster. Eine weitere Region (ombTU12) trieb Expression in einem für Hh-Zielgene typischen Expressionsmuster. Für ombTU12 konnte eine Hh-Abhängigkeit nachgewiesen werden. Die für Hh-Zielgene typische Enhanceraktivität konnte in dem Subfragment ombTU12Amin lokalisiert werden, welches zwei konservierte Bindestellen des Effektors der Hh-Signaltransduktionskaskase, Cubitus interruptus (Ci), enthält. Eine deutliche Abhängigkeit der Expression dieses Fragments von den Ci-Bindestellen konnte bisher aber noch nicht nachgewiesen werden.rnDeletionen verschiedener Bereiche dieser Tergitenenhancer-Region aus dem endogenen Gen sollten Aufschluss über deren Notwendigkeit in der Regulation von omb geben. Die Deletion des Fragments ombTU10 (ΔombTU10-2) führte zu einer Variabilität in der Pigmentierung der Abdominalsegmente A5 und A6 der Weibchen. Eine Deletion von Teilen des hh-responsiven Fragments ombTU12 (ΔombTU12A) zeigte keinen abdominalen Phänotyp. Dies deutet auf eine redundante Wirkung der Fragmente untereinander, oder mit einem weiteren bisher nicht identifizierten Tergitenenhancer im omb-Locus hin.rnFragmente, die in den pupalen Tergiten Reportergen-Expression trieben, waren zum Teil auch in Imaginalscheiben von Larven aktiv. Desweiteren wurde gezeigt, dass Fragmente, die in Isolation Reportergen-Expression trieben, als Fusionskonstrukt mit benachbarten genomischen Sequenzen keine Expression zeigten und somit im genomischen Kontext inaktiv sein können. Demzufolge sind nicht nur Aktivator- sondern auch Repressorregionen für die korrekte Expression eines Gens von Bedeutung.rnDie Analyse von omb Enhancer-Trap Insertionen zeigte, dass von drei untersuchten Typen (PlacW, PGalW und PGawB) nur Insertionen vom letzteren in den pupalen Tergiten aktiv waren. Von vier PGawB Insertionen waren nur drei aktiv. Es ist denkbar, dass die Orientierung der inaktiven Insertion für die mangelnde Responsivität verantwortlich ist.rn

Molekulare Analyse des Kolumnar-Gens beim Apfel (Malus x domestica)

Das Kolumnarwachstum beim Apfel (Malus x domestica) geht auf eine in den frühen 1960er Jahren entdeckte Zufallsmutation zurück. Die daraus resultierende Sprossmutante ist von großem wirtschaftlichem Interesse, da diese sehr kompakte Wuchsform unter anderem zu einer enormen Ertragssteigerung durch eine hohe Pflanzdichte der Bäume führt. Das Ziel der Arbeit ist die Entschlüsselung der molekularen Ursache dieser Mutation, die bisher weitgehend ungeklärt ist. Die Analyse wurde durch die Erstellung einer Referenzsequenz der Co-Zielregion einer kolumnaren Apfelsorte sowie durch die Konstruktion eng gekoppelter molekularer Marker realisiert. Durch die Konstruktion von genomischen Apfel-BAC-Bibliotheken mit mehrfacher Genomabdeckung und die Erstellung geeigneter Sonden wurde die Co-Region kloniert und deren Sequenz bestimmt. In Kombination zu dieser klassischen positionellen Klonierungsstrategie wurden genomische Illumina „mate pair“-Bibliotheken erstellt, sequenziert und bioinformatisch analysiert, um die genomische Region vollständig zu annotieren. Somit wurde eine vollständige genomische Referenz der Co-Region einer kolumnaren Apfelsorte erstellt, die die Grundlage für weitere Analysen bildet. Auf Basis dieser Referenz konnte die Co-Mutation in Form der Integration des LTR-Retrotransposons Gypsy-44 im kolumnaren Chromosom an Position 18,79 Mbp auf Chromosom 10 lokalisiert werden. Darüber hinaus konnten Transposon-basierende molekulare Marker erstellt werden, die eine verlässliche Genotypisierung von Apfelbäumen in Bezug auf das Kolumnarwachstum ermöglichen und dies unabhängig von der verwendeten Apfelsorte. Der genaue Wirkmechanismus von Gypsy-44, der zur Ausprägung dieses extremen Phänotyps führt, ist bislang unklar. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die molekulare Ursache für das kolumnare Wachstum aufgeklärt werden konnte und zudem die ersten molekularen Marker erstellt wurden, die eine sortenunabhängige Differenzierung zwischen kolumnaren und nicht kolumnaren Apfelbäumen ermöglichen.

Variantes en el uso del concepto de natura en la teoría política medieval a partir de la segunda mitad del siglo XIII : natura multipliciter dicitur

La circulación hacia mediados del siglo XIII de los libri morales de Aristóteles transformó ampliamente la ética y el pensamiento político de la edad media. El conocimiento medieval de la filosofía moral aristotélica produjo un cambio cualitativo en diferentes temas de la filosofía práctica; como consecuencia de ello, a partir del siglo XIII, una parte importante de la teoría política tomó de Aristóteles el concepto de natura y muchos tratados se apoyaron en él y lo utilizaron para fundamentar el nacimiento del orden político que Aristóteles llamó polis, Tomás de Aquino civitas vel provincia y Juan de París communitas civitatis vel regni. Con todo, aunque el concepto aristotélico de natura fue relevante y aunque el modelo aristotélico logró inspirar a los autores de textos políticos medievales, la natura aristotélica no fue la única natura a la que recurrieron los textos políticos al momento de fundamentar teóricamente el surgimiento del orden político. El artículo analiza los diferentes conceptos de natura y reconstruye su lugar dentro de las explicaciones del nacimiento y constitución de las distintas variantes del orden político en la filosofía política medieval.

Variantes y estándar dialectal en el Ática clásica II : la lengua de la comedia aristofánica, el ático antiguo y el ático nuevo

El trabajo tiene como objetivo la determinación del estándar ático en la época clásica, y examina para ello la lengua de la comedia aristofánica y dos lenguas literarias, el ático antiguo y el ático nuevo. Un objetivo derivado del primero es el de determinar cuál de estas lenguas tiene una relación más directa con la koiné.

El discurso en su devenir : Variantes de escritura y de lectura en 'De la anarquía' de J. B. Alberdi

El presente trabajo propone una aproximación a la operatoria escritural de J.B. Alberdi a partir del estudio de las variantes de escritura y de lectura relevadas en la edición genética, que he realizado, de De la anarquía y sus dos causas principales, del gobierno y sus dos elementos necesarios en la República Argentina con motivo de su reorganización por Buenos Aires (1862). Alberdi es el primer lector de su texto, un lector exigente que reescribe, censura y modifica. A través de las sucesivas modificaciones del texto, dadas por la sustitución, la supresión, el desplazamiento de sentido y la adición, se ofrece el discurso escrito en su devenir y, por ende, el pensamiento en movimiento. Por un lado, actúa un escritor-lector que, simultáneamente, escribe y lee, y a veces interrumpe el ritmo para reescribir al correr de la pluma (variantes de escritura). En otras ocasiones, el escritor hace una pausa para (re)leer y revisar lo escrito hasta ese momento y surgen las reescrituras (variantes de lectura). Las escrituras y reescrituras leídas simultáneamente son el ámbito ideal para estudiar la lucha alberdiana entre la pasión y el intelecto, entre la subjetividad y la objetividad

Poética y variantes del mito : Venus en Julián del Casal, Rubén Darío y José Lezama Lima

Este trabajo indaga las resemantizaciones del mito de Venus en tres poetas latinoamericanos: Julián del Casal, Rubén Darío y José Lezama Lima teniendo en cuenta la intertextualidad y las poéticas correspondientes

Poética y variantes del mito : Venus en Julián del Casal, Rubén Darío y José Lezama Lima

Este trabajo indaga las resemantizaciones del mito de Venus en tres poetas latinoamericanos: Julián del Casal, Rubén Darío y José Lezama Lima teniendo en cuenta la intertextualidad y las poéticas correspondientes

El discurso en su devenir : Variantes de escritura y de lectura en 'De la anarquía' de J. B. Alberdi

El presente trabajo propone una aproximación a la operatoria escritural de J.B. Alberdi a partir del estudio de las variantes de escritura y de lectura relevadas en la edición genética, que he realizado, de De la anarquía y sus dos causas principales, del gobierno y sus dos elementos necesarios en la República Argentina con motivo de su reorganización por Buenos Aires (1862). Alberdi es el primer lector de su texto, un lector exigente que reescribe, censura y modifica. A través de las sucesivas modificaciones del texto, dadas por la sustitución, la supresión, el desplazamiento de sentido y la adición, se ofrece el discurso escrito en su devenir y, por ende, el pensamiento en movimiento. Por un lado, actúa un escritor-lector que, simultáneamente, escribe y lee, y a veces interrumpe el ritmo para reescribir al correr de la pluma (variantes de escritura). En otras ocasiones, el escritor hace una pausa para (re)leer y revisar lo escrito hasta ese momento y surgen las reescrituras (variantes de lectura). Las escrituras y reescrituras leídas simultáneamente son el ámbito ideal para estudiar la lucha alberdiana entre la pasión y el intelecto, entre la subjetividad y la objetividad

Poética y variantes del mito : Venus en Julián del Casal, Rubén Darío y José Lezama Lima

Este trabajo indaga las resemantizaciones del mito de Venus en tres poetas latinoamericanos: Julián del Casal, Rubén Darío y José Lezama Lima teniendo en cuenta la intertextualidad y las poéticas correspondientes

El discurso en su devenir : Variantes de escritura y de lectura en 'De la anarquía' de J. B. Alberdi

El presente trabajo propone una aproximación a la operatoria escritural de J.B. Alberdi a partir del estudio de las variantes de escritura y de lectura relevadas en la edición genética, que he realizado, de De la anarquía y sus dos causas principales, del gobierno y sus dos elementos necesarios en la República Argentina con motivo de su reorganización por Buenos Aires (1862). Alberdi es el primer lector de su texto, un lector exigente que reescribe, censura y modifica. A través de las sucesivas modificaciones del texto, dadas por la sustitución, la supresión, el desplazamiento de sentido y la adición, se ofrece el discurso escrito en su devenir y, por ende, el pensamiento en movimiento. Por un lado, actúa un escritor-lector que, simultáneamente, escribe y lee, y a veces interrumpe el ritmo para reescribir al correr de la pluma (variantes de escritura). En otras ocasiones, el escritor hace una pausa para (re)leer y revisar lo escrito hasta ese momento y surgen las reescrituras (variantes de lectura). Las escrituras y reescrituras leídas simultáneamente son el ámbito ideal para estudiar la lucha alberdiana entre la pasión y el intelecto, entre la subjetividad y la objetividad

Estructura: tamaño, forma y proporción:los estudios teóricos y empíricos sobre peso propio a lo largo de la historia : esclarecimiento de las variantes del problema : hacia una revisión de las herramientas y elementos del diseño de estructuras

Se presentan los estudios teóricos y empíricos sobre el peso propio de las estructuras realizados a lo largo de la Historia, en cuatro etapas: de la antigüedad de Galileo, de Galileo a la segunda mitad del S.XIX, hasta la actualidad. Se rehusan las reglas empíricas en diseño de puentes, cubiertas, edificios en altura; Tras la revisión de los estudios teóricos precedentes, con el auxilio del análisis dimensional y análisis clásicos derivados de los escritos de Maxwell, se esclarecen las variables que rigen el problema y sus relaciones; alcance del material, forma (esquema, condiciones de contorno, proporción), grueso o dimensionado, tamaño y acciones (leyes y magnitud). Se demuestran varios teoremas sobre mínimos en consumo de estructuras, y se analizan de forma general tipos de problemas estructurales de comportamiento proporcional y no proporcional.