Identifizierung einer Mutation im Exon 2 des C1q-B-Ketten-Gens als Ursache eines hereditären C1q-Defekts mit Ausbildung einer SLE-ähnlichen Symptomatik

Komplementdefizienzen gehen mit einer erhöhten Infektionsanfälligkeit gegenüber bestimmten Krankheitserregern in den ersten Lebensjahren (MBL-Defizienz) und darüber hinaus (C1q- und anderen Komplementdefizienten) einher. Dies unterstreicht die Rolle des Komplementsystems als effektiver Abwehrmechanismus in der Übergangsphase zwischen Verlust des „mütterlichen Nestschutzes“ und Ausreifung der eigenen „erworbenen“ Immunität. Das Auftreten von Autoimmunerkrankungen wie dem SLE-ähnlichen Syndrom bei Defizienzen des Klassischen Weges beleuchten zusätzliche Funktionen des Komplementsystems während der Ausreifung der erworbenen Immunität und als wesentlicher Effektor in der Erkennung apoptotischer Zellen und deren Eliminierung aus dem System.rnHereditäre C1q-Defizienzen gehen mit einer hohen Wahrscheinlichkeit mit einem SLE-ähnlichen Syndrom einher. Sie stellen unter den Defizienzen des Komplementsystems eines Seltenheit dar, ihr klinisches „Gesicht“ ist umso eindrucksvoller. Sie sind von der funktionellen C1q-Defizienz im Rahmen eines erhöhten „turnover“ und in der Folge einer C1q-Autoantokörperbildung abzugrenzen. Ursächlich ist ihnen eine Mutation in einem der drei C1q-Gene, die auf dem Chromosom 1 lokalisiert sind. Homozygote Mutationsträger können den Defekt nicht ausgleichen und zeigen eine C1q-Defizienz mit Verlust der gesamthämolytischen Aktivität CH50. Häufungen treten bei Nachkommen von Geschwister- und Verwandtschaftsehen auf.rnrnIn dieser Arbeit wird der Fall einer Patientin mit einem schweren, frühkindlich einsetzenden, SLE-ähnlichen Syndrom aufgearbeitet. Als Ursache für eine Erkrankung konnte ein hereditärer C1q-Defekt, ohne immunologischem Nachweis eines C1q oer LMQ-C1q, identifiziert werden. Da sich keine der vorab beschriebenen Mutatonsmuster bei der Patientin detektieren ließ, erfolgte die Sequenzierung aller drei C1q-Gene. Dadurch ließ sich ein neues Mutationsmuster darstellen.rnrnDie in dieser Arbeit vorgestellte Mutation unterscheidet sich von den bislang beschriebenen Mutationen dadurch, dass es sich nicht um eine Punktmutation, sonder um eine Deletion von 29 Basen (c283_311) im Exon 2 des C1q-B-Ketten-Gens mit einhergehendem Rasterschub und vorzeitigem Stop-Codon (pMet95TrpfsX8) handelt. Durch die Analyse der Eltern und Geschwister der betroffenen Patientin konnte der Vererbungsweg dargestellt werden. Zudem gelang es die Mutation im Rahmen einer Pränataldiagnostik bei einem „ungeborenen“ Geschwisterkind auszuschließen.rn

Complement deficiencies and increased susceptibility to infections to certain pathogens are coupled in infancy (MBL-deficiency) and beyond (C1q- and other complement deficiencies). This underlines the role of the complement system as an effective defense mechanism in the transitional period between the loss of the transferable maternal protection and maturation of the own “acquired” immunity. Emergence of autoimmune disease of the SLE-like syndrome of deficiencies of the classical way highlights additional functions of the complement system during the maturation of the acquired immunity and one major effector in the recognition of the apoptotic cell and their elimination.rnHereditary C1a-deficiencies are highly associated with SLE-like symptoms. They are a rarity amongst deficiencies of the complement system and their clinical presentation is most impressive. They need to be differentiated from secondary functional C1q-deficiencies resulting from an increased “turnover” and as a result of the C1q-autoantibody generation. The cause is a mutation in one of three C1q-genes. Homozygote mutation carriers are unable to compensate the defect and show a C1q-deficiency with loss of the overall hemolytic activity of CH50. Deficiencies are transmitted autosomal and are increased in offspring of siblings or relatives.rnrnThis thesis describs the case of a female patient with severe, early infantile SLE-like symptoms. A hereditary C1q-defect without immunological detection of C1q or LMW-C1q was identified as cause of the illness. As the previously described mutation patterns were not detectable in the patient we sequenced all three C1q-genes. Thus, we were able to establish a new mutation pattern.rnrnThe detected mutation differs from the previously described mutations. It is not a point mutation, but a deletion of 29 bases (c283_311) in the exon 2 of the C1q-B-chain-gene in conjunction with a frameshift and a premature stop-codon (p.Met95TrpfsX8). Through analysis of parents and siblings of the effected patient we were able to demonstrate the hereditary trail. Additionally, were able to exclude this mutation by a pre-natal diagnostic screening of an “unborn” sibling of this patient.rnrn rnrnrn rnrnrnrnrnrnrnrn