A "Trojan horse" strategy to reverse drug-resistance in brain tumors

Los gliomas malignos representan una de las formas más agresivas de los tumores del sistema nervioso central (SNC). De acuerdo con la clasificación de los tumores cerebrales de la Organización Mundial de la Salud (OMS), los astrocitomas han sido categorizados en cuatro grados, determinados por la patología subyacente. Es así como los gliomas malignos (o de alto grado) incluyen el glioma anaplásico (grado III) así como el glioblastoma multiforme (GBM, grado IV),estos últimos los más agresivos con el peor pronóstico (1). El manejo terapéutico de los tumores del SNC se basa en la cirugía, la radioterapia y la quimioterapia, dependiendo de las características del tumor, el estadio clínico y la edad (2),(3), sin embargo ninguno de los tratamientos estándar es completamente seguro y compatible con una calidad de vida aceptable (3), (4). En general, la quimioterapia es la primera opción en los tumores diseminados, como el glioblastoma invasivo y el meduloblastoma de alto riesgo o con metástasis múltiple, pero el pronóstico en estos pacientes es muy pobre (2),(3). Solamente nuevas terapias dirigidas (2) como las terapias anti-angiogénicas (4); o terapias génicas muestran un beneficio real en grupos limitados de pacientes con defectos moleculares específicos conocidos (4). De este modo, se hace necesario el desarrollo de nuevas terapias farmacológicas para atacar los tumores cerebrales. Frente a las terapias los gliomas malignos son con frecuencia quimioresistentes, y esta resistencia parece depender de al menos dos mecanismos: en primer lugar, la pobre penetración de muchas drogas anticáncer a través de la barrera hematoencefálica (BBB: Blood Brain Barrier), la barrera del fluido sangre-cerebroespinal (BCSFB: Blood-cerebrospinal fluid barrier) y la barrera sangre-tumor (BTB: blood-tumor barrier). Dicha resistencia se debe a la interacción de la droga con varios transportadores o bombas de eflujo de droga ABC (ABC: ATP-binding cassette) que se sobre expresan en las células endoteliales o epiteliales de estas barreras. En segundo lugar, estos transportadores de eflujo de drogas ABC propios de las células tumorales confieren un fenotipo conocido como resistencia a multidrogas (MDR: multidrug resistance), el cual es característico de varios tumores sólidos. Este fenotipo también está presente en los tumores del SNC y su papel en gliomas es objeto de investigación (5). Por consiguiente el suministro de medicamentos a través de la BBB es uno de los problemas vitales en los tratamientos de terapia dirigida. Estudios recientes han demostrado que algunas moléculas pequeñas utilizadas en estas terapias son sustratos de la glicoproteína P (Pgp: P-gycoprotein), así como también de otras bombas de eflujo como las proteínas relacionadas con la resistencia a multidrogas (MRPs: multidrug resistance-related proteins (MRPs) o la proteína relacionada con cáncer de seno (BCRP: breast-cancer resistance related protein)) que no permiten que las drogas de este tipo alcancen el tumor (1). Un sustrato de Pgp y BCRP es la DOXOrubicina (DOXO), un fármaco utilizado en la terapia anti cáncer, el cual es muy eficaz para atacar las células del tumor cerebral in vitro, pero con un uso clínico limitado por la poca entrega a través de la barrera hematoencefálica (BBB) y por la resistencia propia de los tumores. Por otra parte las células de BBB y las células del tumor cerebral tienen también proteínas superficiales, como el receptor de la lipoproteína de baja densidad (LDLR), que podría utilizarse como blanco terapéutico en BBB y tumores cerebrales. Es asi como la importancia de este estudio se basa en la generación de estrategias terapéuticas que promuevan el paso de las drogas a través de la barrera hematoencefalica y tumoral, y a su vez, se reconozcan mecanismos celulares que induzcan el incremento en la expresión de los transportadores ABC, de manera que puedan ser utilizados como blancos terapéuticos.Este estudio demostró que el uso de una nueva estrategia basada en el “Caballo de Troya”, donde se combina la droga DOXOrubicina, la cual es introducida dentro de un liposoma, salvaguarda la droga de manera que se evita su reconocimiento por parte de los transportadores ABC tanto de la BBB como de las células del tumor. La construcción del liposoma permitió utilizar el receptor LDLR de las células asegurando la entrada a través de la BBB y hacia las células tumorales a través de un proceso de endocitosis. Este mecanismo fue asociado al uso de estatinas o drogas anticolesterol las cuales favorecieron la expresión de LDLR y disminuyeron la actividad de los transportadores ABC por nitración de los mismos, incrementando la eficiencia de nuestro Caballo de Troya. Por consiguiente demostramos que el uso de una nueva estrategia o formulación denominada ApolipoDOXO más el uso de estatinas favorece la administración de fármacos a través de la BBB, venciendo la resistencia del tumor y reduciendo los efectos colaterales dosis dependiente de la DOXOrubicina. Además esta estrategia del "Caballo de Troya", es un nuevo enfoque terapéutico que puede ser considerado como una nueva estrategia para aumentar la eficacia de diferentes fármacos en varios tumores cerebrales y garantiza una alta eficiencia incluso en un medio hipóxico,característico de las células cancerosas, donde la expresión del transportador Pgp se vió aumentada. Teniendo en cuenta la relación entre algunas vías de señalización reconocidas como moduladores de la actividad de Pgp, este estudio presenta no solo la estrategia del Caballo de Troya, sino también otra propuesta terapéutica relacionada con el uso de Temozolomide más DOXOrubicina. Esta estrategia demostró que el temozolomide logra penetrar la BBB por que interviene en la via de señalización de la Wnt/GSK3/β-catenina, la cual modula la expresión del transportador Pgp. Se demostró que el TMZ disminuye la proteína y el mRNA de Wnt3 permitiendo plantear la hipótesis de que la droga al disminuir la transcripción del gen Wnt3 en células de BBB, incrementa la activación de la vía fosforilando la β-catenina y conduciendo a disminuir la β-catenina nuclear y por tanto su unión al promotor del gen mdr1. Con base en los resultados este estudio permitió el reconocimiento de tres mecanismos básicos relacionados con la expresión de los transportadores ABC y asociados a las estrategias empleadas: el primero fue el uso de las estatinas, el cual condujo a la nitración de los transportadores disminuyendo su actividad por la via del factor de transcripción NFκB; el segundo a partir del uso del temozolomide, el cual metila el gen de Wnt3 reduciendo la actividad de la via de señalización de la la β-catenina, disminuyendo la expresión del transportador Pgp. El tercero consistió en la determinación de la relación entre el eje RhoA/RhoA quinasa como un modulador de la via (no canónica) GSK3/β-catenina. Se demostró que la proteína quinasa RhoA promovió la activación de la proteína PTB1, la cual al fosforilar a GSK3 indujo la fosforilación de la β-catenina, lo cual dio lugar a su destrucción por el proteosoma, evitando su unión al promotor del gen mdr1 y por tanto reduciendo su expresión. En conclusión las estrategias propuestas en este trabajo incrementaron la citotoxicidad de las células tumorales al aumentar la permeabilidad no solo de la barrera hematoencefálica, sino también de la propia barrera tumoral. Igualmente, la estrategia del “Caballo de Troya” podría ser útil para la terapia de otras enfermedades asociadas al sistema nervioso central. Por otra parte estos estudios indican que el reconocimiento de mecanismos asociados a la expresión de los transportadores ABC podría constituir una herramienta clave en el desarrollo de nuevas terapias anticáncer.

Angiorresonancia versus angiografía por sustracción digital en el seguimiento de aneurismas intracraneales embolizados. Comparación del desempeño diagnóstico

Introducción: La DSA es el método de elección para el seguimiento de pacientes con aneurismas intracraneales embolizados; esta se puede asociar a complicaciones incapacitantes o mortales. La MRA se ha propuesto como método alternativo por menor costo y menos morbi-mortalidad, aunque su desempeño diagnóstico permanece en discusión debido al desarrollo de nuevos protocolos, resonadores más potentes y nuevas aplicaciones de la DSA. Metodología: Exploramos la literatura hasta la actualidad y comparamos el desempeño diagnóstico de la MRA con la DSA para detectar flujo residual posterior a la embolización terapéutica de aneurismas intracraneales. Realizamos una revisión sistemática de la literatura y meta-análisis basados en 34 artículos detectados en la búsqueda que incluyó las bases de datos PubMed, Scopus, ScIELO y BVS. Resultados: La TOF-MRA demostró sensibilidad de 86.8% (84.3%-89.1%) y especificidad de 91.2% (89%-93.1%); la SROC para TOF-MRA demostró un AUC de 0.95. El desempeño de la CE-MRA demostró sensibilidad de 88.1% (84.6%-91.1%) y especificidad de 89.1% (85.7%-91.9%); la SROC presentó una AUC de 0.93. El análisis estratificado por potencia del resonador encontró que la TOF-MRA tiene mejor desempeño con el resonador de 3T, aunque no es estadísticamente significativo. La concordancia interobservador con TOF-MRA y CE-MRA fue moderada a muy buena. Discusión: El desempeño diagnóstico de la MRA en el seguimiento de aneurismas intracraneales embolizados demostró ser bueno, con sensibilidad mayor a 84%, siendo ligeramente mejor con TOF-MRA, sin lograr reemplazar la DSA. Sin embargo, los resultados deben ser evaluados con precaución por la heterogeneidad de los resultados de los estudios incluidos. (Abreviaturas: DSA: Angiografía por Sustracción Digital; MRA: Angiografía por Resonancia Magnética; TOF-MRA: Angiorresonancia por Tiempo de Vuelo; CE-MRA: Angiorresonancia contrastada).

La cláusula general antiabuso tributario en Colombia

En la Ley 1607 de 2012 se introdujo a nuestra legislación una cláusula general antiabuso en materia tributaria. Este trabajo busca analizar y determinar su aplicabilidad práctica, considerando sus elementos descriptivos y las circunstancias de realización de conductas abusivas, que concluyen en la elusión o reducción de un tributo.

Estudio comparativo de identidad universitaria de dos instituciones de educación superior en Colombia

Este trabajo es un análisis de carácter investigativo que busca explorar los principales rasgos que describen y constituyen la identidad de dos instituciones de Educación Superior en Colombia. Se busca identificar las características de convergencia y divergencia entre ambas, así como indagar acerca del impacto que tienen los procesos de cambio en la conformación de una identidad sólida que les permita ser perdurables en el tiempo.

Lumbar estrecho: experiencia de 10 años en la fundación santa fé de Bogotá

El canal lumbar estrecho de tipo degenerativo, es una enfermedad que se presenta en pacientes entre la quinta y la sexta década de vida; es la causa más común de cirugía lumbar después de los 65 años. Este trabajo busca determinar cuáles son los factores asociados a la presentación de eventos adversos o re-intervención en cirugía de canal lumbar estrecho en la Fundación Santa Fe de Bogotá en los años comprendidos entre 2003 y 2013. Métodos: se realizó un estudio de prevalencia de tipo analítico, en donde se analizaron 249 pacientes sometidos a intervención quirúrgica por cirugía de canal lumbar estrecho.

La pelota no se mancha: Un estudio histórico sobre el desarrollo y la política en FIFA

Esta investigación se centra en la Fédération Internationale de Football Association (FIFA) como organización política. Intenta responder dos interrogantes primordiales: 1) ¿cómo la FIFA ha constituido el poder que tiene actualmente y, así, hacerse del monopolio indiscutido del fútbol? Y 2) ¿cómo ha cambiado en el tiempo la política interna de FIFA y su vínculo con la política internacional? Para lograr esto, se realiza un estudio histórico, basado principalmente en documentos, que intenta caracterizar y analizar los cambios de la organización en el tiempo. Se enfatizan las últimas dos presidencias de FIFA, de João Havelange y Joseph Blatter, como casos de estudio.

Dos culturas académicas : Francia y Alemania en torno a 1900. Comentario.

Ponencia y comentario crítico presentados al seminario internacional que, sobre 'Los usos de la comparación en ciencias sociales y en educación', han organizado el Centro de Investigación y Documentación Educativa y el Instituto de Ciencias de la Educación de la Universidad Complutense y que se ha celebrado en el CIDE, en febrero de 1989. En este estudio se aborda la historia social comparada de los sistemas educativos de Alemania y Francia hacia comienzos del siglo XX y se concluye qué estos sistemas educativos se adaptaron progresivamente a sus circunstancias económicas. El comentario a la ponencia hace referencia a otras obras del autor y ayuda a contrastar el enfoque de sus investigaciones con las características de la Historia de la Educación que en la actualidad se desarrolla en España.

Aspectos sociológicos de la educación.

Comprende dos apartados: una bibliografía que trata el estado de la cuestión de una materia concreta y reseñas de obras de especial importancia. En la primera parte, se aborda la necesidad de tratar los estudios pedagógicos desde una perspectiva antropológica, es decir, es necesario integrar la ciencia de la educación y la actividad formativa en los distintos contextos a que pertenece, con la finalidad de construir un nuevo humanismo no individualista. Esta nueva perspectiva se basa en la conexión ideológica, la implicación geográfica e histórica, el apoyo de la Sociometría y la Sociotécnica y de la Psicología. Por lo que respecta al segundo apartado, incluye dos reseñas: 'El camino hacia el conciudadano. Misión política de la educación privada del adolescente en Alemania' de Fritz Borinski; y 'Recherches préliminares à la Pédagogie du calcul à l'Ecole primaire' de G. Mialaret.

Terapia Guestáltica.

Presentar fundamentos y mecanismos de la Terapia Guestáltica creada por Fritz Perls. La Terapia Guestáltica evolucionó a lo largo de su existencia afectada por varias influencias de otras corrientes psicológicas, pedagógicas etc. El objetivo de la Terapia Guestáltica es facultar al individuo para que actue en base a toda la información posible que le pueda dar su toma de conciencia.

O pesadelo da amnésia colectiva : um estudo sobre os conceitos de memória, tradição e traços do passado

"Blade Runner", o filme de Ridlley Scott traduzido por "O Caçador de Andróides" - está de volta, dez anos após seu lançamento, trazendo, novamente, as imagens do desenvolvimento tecnológico e declínio urbano retiradas da obra de Philip K. Dicke e veiculando nossos medos e fantasias de perda de identidade e desumanização. O tema, caracterizado tão bem em clássicos do cinema, como "Metropolis", de Fritz Lang; "Tempos Modernos", de Charles Chaplin; e "Citizen Kane", de Orson Welles, não é, portanto, novo e periodicamente volta ao debate.

Honorarios [adaptaciones y refundiciones en De la Cuadra y Aguilera-Malta] (Dossier: Cuatro narradores del 30, relecturas en su centenario)

Se contrasta Honorarios, obra dramática de Aguilera-Malta, y «Honorarios», el cuento de José de la Cuadra que la inspiró. El diálogo entre los dos autores fue explícito en diversos textos, así como en sus respectivos mundos literarios: nombres de personajes, motivos, leyendas, mitos, formas, ideología y demandas, actitudes e intereses. De la Cuadra dialogó a su vez con otros creadores. «Honorarios», e.g., recrea y reinterpreta la figura del mítico fetiche Moloch, según lo representan Metrópolis, del cineasta Fritz Lang, y Salambó, de Gustave Flaubert, la narración aludida es también una refundición en torno al tema del poder omnipresente y cruel, que requiere insaciablemente de víctimas propiciatorias. De igual manera, en su proceso creativo y de búsqueda expresiva, Aguilera-Malta acostumbró remozar y reformular temas en diferentes géneros literarios –como el de la lucha del ser humano frente a las fuerzas hostiles de la naturaleza y la sociedad, interpretado en La isla virgen, El tigre y Jaguar–. En Honorarios, Aguilera-Malta se concentró en hallar la manera de transferir la trama del relato «Honorarios» al género dramático. El resultado es una eficaz refundición, en términos de la perspectiva histórico-política y de reflexiones sobre la función de la literatura.

spotlight europe #2012/06 - September 2012: The value of Europe

Do the citizens of the EU actually know what it is worth to them personally? The surveys increasingly suggest that they reject it and regard it with contempt. After living for years in a state of emergency, many people have started to cast doubt on the whole notion of integration, and on the ability of the politicians involved to find meaningful solutions to the crisis.

spotlight europe #2012/06 - September 2012: Der Wert Europas = The value of Europe

No abstract.