Associação entre gordura corporal, inflamação e estresse oxidativo na hemodiálise

INTRODUÇÃO: A presença de desnutrição tem sido associada a inflamação e estresse oxidativo (EO) em pacientes em hemodiálise (HD) crônica. OBJETIVO: Verificar a associação entre marcadores do estado nutricional, incluindo a gordura corporal (GC), marcadores inflamatórios e de EO em pacientes em HD. MÉTODOS: Estudo transversal, realizado em 40 pacientes em HD. O estado nutricional foi avaliado por avaliação subjetiva global modificada (SGAm), equivalente protéico do aparecimento de nitrogênio total normalizado (PNAn), albumina sérica (Alb-s), índice de massa corporal (IMC), GC e massa corporal magra (MCM). Inflamação e EO foram avaliadas através da proteína C-reativa de alta sensibilidade (PCRas), interleucina-6 (IL-6), produtos protéicos de oxidação avançada (PPOA), 8-hidroxideoxiguanosina (8OHdG) e pentosidina, respectivamente. RESULTADOS: Trinta e sete por cento dos pacientes apresentavam algum grau de desnutrição avaliada pela SGAm. A mediana e variação da GC (kg) foram de 16,2 (5,3 - 36,7). Com relação aos marcadores inflamatórios e de EO, houve uma correlação positiva e significativa entre IMC e PCRas (R = 0,37; p = 0,02), GC e PCRas (R = 0,32; p = 0,04) e entre PCRas e IL-6 (R = 0,51; p = 0,0007). Correlação negativa foi encontrada entre Alb-s e PCRas (R = -0,31; p = 0,05). Apenas no sexo masculino, a PCRas apresentou relação com IMC (R = 0,54; p = 0,01) e com a GC (R = 0,52; p = 0,01). Nenhuma associação foi encontrada entre marcadores inflamatórios e de EO. CONCLUSÃO: Marcadores de desnutrição e de excesso de peso não foram correlacionados com EO. A associação da PCRas com IMC e GC somente no sexo masculino pode sugerir diferenças na resposta inflamatória entre os sexos.

Há associação entre acyl-grelina e inflamação em pacientes em hemodiálise?

INTRODUÇÃO E OBJETIVOS: Pacientes com doença renal crônica (DRC) apresentam um quadro de anorexia que pode estar relacionado com o processo inflamatório crônico, característico desta população. Assim, o presente estudo teve como objetivo avaliar se há associação entre inflamação e o hormônio orexígeno, acyl-grelina, em pacientes com DRC em hemodiálise (HD). MÉTODOS: Foram estudados 36 pacientes (61,1% homens; 46,7 ± 14,9 anos; IMC 22,9 ± 3,9 kg/m²) em programa regular de HD (65,0 ± 46,8 meses em HD). Os níveis plasmáticos de acyl-grelina e dos marcadores inflamatórios (TNF-α, IL-6 e PCR) foram medidos com o uso do método imunoenzimático (ELISA, Enzyme Linked Immunosorbent Assay). Dados antropométricos foram coletados para avaliação do estado nutricional e a ingestão alimentar foi analisada por meio de recordatório alimentar de 24h de 2 dias. RESULTADOS: Os pacientes apresentaram elevados níveis de IL-6 (83 ± 10 pg/mL), TNF-α (21,06 pg/mL [20,6-40,0]) e PCR (2,7 pg/mL [1,7-3,4]) quando comparados a valores normais. Os níveis plasmáticos de acyl-grelina (18,0 pg/mL [1,3-77,7 pg/mL]) foram baixos comparados com valores de indivíduos saudáveis. Porém, pacientes com elevado IMC (> 25 kg/m²) apresentaram menores concentrações plasmáticas de acyl-grelina (13,6 [1,3-30,5] pg/mL) em relação aos pacientes com IMC < 25 kg/m² (21,7 [7,4-77,7] pg/mL (p < 0,05). Houve correlação negativa entre o IMC e acyl-grelina (r = -0,38; p = 0,02), porém, não houve correlação significativa entre acyl-grelina e os marcadores inflamatórios. CONCLUSÃO: Apesar dos pacientes em HD apresentarem baixas concentrações de acyl-grelina e uma provável resistência a este hormônio, não houve associação entre inflamação e acyl-grelina.

Soro urêmico inibe a expressão in vitro da quimiocina SDF-1: possível impacto da toxicidade urêmica na lesão endotelial

Introdução: A disfunção endotelial é importante na patogênese da doença cardiovascular (DCV) relacionada à doença renal crônica (DRC). Stromal cell-derived factor-1 (SDF-1) é uma quimiocina que mobiliza células endoteliais progenitoras (EPC) e em conjunto com a interleucina-8 (IL-8) podem ser usadas como marcadores de reparo e lesão tecidual. Objetivo: Neste trabalho, foi investigado o efeito do meio urêmico na expressão de SDF-1 e IL-8 in vivo e in vitro. Métodos: A inflamação sistêmica foi avaliada por meio da proteína C-reativa (PCR) e interleucina-6 (IL-6). IL-8 e SDF-1 foram avaliados por ELISA como marcadores de disfunção endotelial e reparo tecidual, respectivamente. Os estudos in vitro foram realizados em células endoteliais umbilicais humanas (HUVEC) expostas ao meio urêmico ou saudável. Resultados: Foram incluídos nesse estudo 26 pacientes em hemodiálise (HD) (17 ± 3 meses em diálise, 52 ± 2 anos, 38% homens e 11% diabéticos). As concentrações séricas de PCR, IL-6, SDF-1 e IL-8 foram 4,9 ± 4,8 mg/ml, 6,7 ± 8,1 pg/ml, 2625,9 ± 1288,6 pg/ml e 128,2 ± 206,2 pg/ml, respectivamente. Houve correlação positiva entre PCR e IL-6 (ρ = 0,57; p < 0,005) e entre SDF-1 e IL-8 (ρ = 0,45; p < 0,05). Os resultados in vitro demonstraram que a expressão de SDF-1 pelas HUVEC após 6 horas de tratamento com meio urêmico é menor comparada ao tratamento com meio saudável (p < 0,05). Após 12 horas de tratamento, ocorreu aumento de IL-8 quando as HUVECs foram expostas ao meio urêmico (p < 0,005). Conclusão: Sugerimos que SDF-1 e IL-8 nos pacientes em HD podem ser usados para mensurar a extensão do dano e consequente ativação vascular na uremia.

Associação de hipovitaminose D com Lúpus Eritematoso Sistêmico e inflamação

Introdução: Atualmente, é descrita elevada prevalência de hipovitaminose D no Lúpus Eritematoso Sistêmico (LES), a qual se associa a algumas manifestações clínicas e maior atividade inflamatória. Objetivo: Avaliar a associação entre insuficiência de vitamina D com LES e marcadores inflamatórios. Métodos: Estudo transversal, tendo sido avaliados 45 pacientes com LES e 24 controles sem a doença. Níveis de 25-hidroxivitamina D [25(OH)D] menores que 30 ng/mL foram considerados insuficientes. A atividade da doença foi avaliada pelo Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index (SLEDAI). Foram avaliados, ainda, proteína C reativa ultrassensível (PCRus) e interleucina-6 (IL-6) para verificação do status inflamatório. Para avaliação do envolvimento renal, foram realizados análise de elementos anormais e sedimentoscopia urinárias (EAS), hematúria e piúria quantitativas, proteinúria e depuração de creatinina em urina de 24 horas e anti-DNA de dupla hélice sérico. Resultados: A prevalência de insuficiência de 25(OH)D foi de 55% nos pacientes lúpicos e 8% nos participantes controles (p = 0,001). A mediana da 25(OH)D foi menor nos pacientes do que no grupo controle. Os pacientes com insuficiência de 25(OH)D apresentaram níveis mais elevados de IL-6 e maior prevalência de hematúria ao EAS. Não houve correlação entre vitamina D, nefrite lúpica e SLEDAI. Conclusão: Em nosso estudo, a insuficiência de vitamina D foi mais prevalente em pacientes com LES e se associou com níveis mais elevados de IL-6 e presença de hematúria.

Recueil de lettres et de pièces originales, et de copies de pièces indiquées comme telles dans le dépouillement qui suit.

Contient : 1 « Coppia di la lettera del Sor LODOVICO BIRAGO,... alla Rna [Catherine de Médicis]... Da Saluzzo, il 30 novembre 1570 ». En italien ; 2 Lettre de « LODOVICO BIRAGO,... all' illmo... sigr duca di Nevers,... Da Saluzzo, li 7 di febrajo 1572 ». En italien ; 3 Lettre de « LODOVICO BIRAGO » au « duca di [Nevers]... Data in Saluzzo, il 3e settembre 1570 ». En italien ; 4 Lettre de « CAROLO BIRAGO,... all' illmo... Sor duca di Nevers,... Da Saluzze, li 3 di 7bre 1570 ». En italien ; 5 Lettre de « CAROLO BIRAGO,... all' illmo... Sor duca di Nevers,... Da Saluzze, li 12 de 7bre 1570 ». En italien ; 6 Lettre, avec chiffre, de « LODOVICO BIRAGO » au « duca di Nivers,... Da Saluzzo, il 14 settembre 1570 ». En italien ; 7 Lettre de « LODOVICO BIRAGO » au « duca di Nevers,... Da Saluzzo, il 16 settembre 1570 ». En italien ; 8 Lettre de « CAROLO BIRAGO,... all' illmo... Sor duca di Nevers,... Da Saluzze, li 18 de 7bre 1570 ». En italien ; 9 Lettre de « LODOVICO BIRAGO,... all' illmo... sigr duca di Nevers,... Da Saluzzo, il 24 settembre 1570 ». En italien ; 10 Lettre de « CAROLO BIRAGO,... all' illmo... Sor duca di Nevers,... Da Saluzze, li 26 di 7bre 1570 ». En italien ; 11 Lettre de « LODOVICO BIRAGO » au « duca di Nevers,... Da Saluzzo, il XII ottobre 1570 ». En italien ; 12 Lettre de « LODOVICO BIRAGO » au « duca di Nevers,... Da Saluzzo, il 25 octobre 1570 ». En italien ; 13 Lettre de « LODOVICO BIRAGO,... all' illmo... sigr duca di Nevers,... Da Saluzze, il 30 ottobre 1570 ». En italien ; 14 Lettre de « LODOVICO BIRAGO » au « duca di Nevers,... Data in Saluzzo, il 6 novembre 1570 ». En italien ; 15 Lettre de « CAROLO BIRAGO,... all' illmo... Sor duca di Nevers,... Da Saluzze, li 6 di novembre 1570 ». En italien ; 16 Lettre de « LODOVICO BIRAGO,... all' illmo... sigr duca di Nevers,... Da Saluzzo, il 9 novembre 1570 ». En italien ; 17 Lettre de « CAROLO BIRAGO,... all' illmo... Sor duca di Nevers,... Da Saluzze, le 13 di novembre 1570 ». En italien ; 18 Lettre, avec chiffre, de « LODOVICO BIRAGO » au « duca di Nevers,... Data in Saluzzo, il 15 novembre 1570 ». En italien ; 19 Lettre de « LODOVICO BIRAGO,... all' illmo... sigr duca di Nevers,... Da Saluzzo, l'ultimo di novembre 1570 ». En italien ; 20 Lettre, avec chiffre et déchiffrement, de « LODOVICO BIRAGO,... all' illmo... sigr duca di Nevers,... Da Saluzzo, il 30 novembre 1570 ». En italien ; 21 « Coppia di la lettera mandata dal Sr duca DI SAVOIA all' sigr Don Cesare Gonzaga,... Da Turrino... decembre 1570 ».En italien ; 22 Lettre de « LODOVICO BIRAGO » au « duca di Nevers,... Data in Saluzzo, il 2 decembre 1570 ». En italien ; 23 Lettre de « LODOVICO BIRAGO » au « duca di Nevers,... Da Saluzzo, il 4 decembre 1570 ». En italien ; 24 Lettre de « LODOVICO BIRAGO,... all' illmo... sigr duca di Nevers,... Da Saluzzo, alli IIII di decembre 1570 ». En italien ; 25 Lettre de « LODOVICO BIRAGO,... all' illmo... sigr duca di Nevers,... Da Saluzzo, alli IIII di decembre 1570 ». En italien ; 26 Lettre de « FRANCI[SCHO] TERNAVANO, sendicho », et « JOC. FRANCISCHO LUNGO, sindicho... all' illmo... sigr duca di Nevers,... Da Carmagnola, alli 10 di decembre 1570 ». En italien ; 27 Lettre de « LODOVICO BIRAGO,... all' illmo... sigr duca di Nevers,... Da Saluzzo, il 20 di decembre 1570 ». En italien ; 28 « Coppia di lettera del Sor LODOVICO BIRAGO,... al Sor duca di Mantoa,... Da Saluzzo, il 20 decembre 1570 ». En italien ; 29 « Coppia di la lettera mandata [dal sigr LODOVICO BIRAGO] al sigr duca di Mantoa,... Da Saluzzo, il 22 di decembre 1570 ». En italien ; 30 Lettre de « LODOVICO BIRAGO » au « duca di Nevers,... Da Saluzzo, il 28 decembre 1570 ». En italien ; 31 Fragment d'un mémoire relatif à l'établissement d'un nouvel ordre de chevalerie militaire destiné à combattre les Turcs. En italien ; 32 « Risposta fatta a monseigneur il vicle di Saluzzo per conto dil CORDERO ». En italien ; 33 « Instruttione sopra le qualle si formaranno gli articoli che si presentaranno a Suoa Maytà Chrima in nome della comunità et huomini di Carmagnola ». En italien ; 34 « Coppia della sententia datta contra la comunità di Carmagnola per l'illmo Sr LODOVICO BIRAGO ». En italien ; 35 Lettre de « CAROLO BIRAGO,... all' illmo... Sor duca di Nevers,... Da Saluzze, li 23 di genaio 1571 ». En italien ; 36 Lettre de « LODOVICO BIRAGO » au duc de Nevers. « Da Saluzzo, il 24 genaio 1571 ». En italien ; 37 Lettre de « LODOVICO BIRAGO,... all' illmo... duca di Nevers,... Da Saluzzo, alli 5 di febraro 1571 ». En italien ; 38 Lettre de « LODOVICO BIRAGO » au « duca di Nevers,... Da Saluzzo, li 12 febraio 1571 ». En italien ; 39 Lettre de « LODOVICO BIRAGO » au « duca di Nevers,... Da Saluzzo, li 21 febraio 1571 ». En italien ; 40 Lettre de « LODOVICO BIRAGO » au « duca di Nevers,... Da Saluzzo, li 23 febraio 1571 ». En italien ; 41 Lettre de « LODOVICO BIRAGO » au duc de Nevers. « Da Saluzzo, li 15 marzo 1571 ». En italien ; 42 Lettre, avec chiffre, de « LODOVICO BIRAGO » au duc de Nevers. « Da Saluzzo, li 20 marzo 1571 ». En italien ; 43 « Copia d'una lettera scritta dal Sr LODOVICO BIRAGO al Sr duca di Nevers, di 29 di marzo 1571, riceputa il 7 di aprile 1571 ». En italien ; 44 « Copia d'una lettera scritta dal Sr duca DI SAVOIA al Sr Lodovico Birago, venuta insieme con qte altre il settimo di aprile 1571 ». En italien ; 45 Lettre, avec chiffre, de « LODOVICO BIRAGO,... all' illmo... sigr duca di Nevers,... Da Saluzzo, li 9 maggio 1571 ». En italien ; 46 Lettre de « LODOVICO BIRAGO,... all' illmo... sigr duca di Nevers,... Da Saluzzo, li 9 maggio 1571 ». En italien ; 47 Lettre de « LODOVICO BIRAGO,... Da Saluzzo, li 29 agosto 1571 ». En italien ; 48 « Coppia d'una attestatione fatta dal conte LUIGI MONTEFIA,... In Saluzzo, li 6 settembre 1571 ». En italien ; 49 Lettre de « LODOVICO BIRAGO,... all' illmo... sigor duca di Nevers,... Da Saluzzo, li 17 settembre 1571 ». En italien ; 50 « Coppia d'una attestatione fatta dal Sr PERCEVALLO SOLARO de SSi di Casalgrasso,... In Turino, li XXV di settembre 1571 ». En italien ; 51 Lettre de « LODOVICO BIRAGO,... all' illmo... sigr duca di Nevers,... Da Saluzzo, li 27 settembre 1571 ». En italien ; 52 Lettre de « LODOVICO BIRAGO,... all' illmo... sigr duca di Nevers,... Da Saluzzo, li 8 ottobre 1571 ». En italien ; 53 « Copia de la patente di mastro di campo delle compagnie italiane », délivrée par Charles IX à « Alessandro Ferretti,... Data à Blois, li XVI d'ottobre l'anno di gratia M.D.LXXI, et del nostro regno undecimo ». En italien ; 54 « Avisi di Vinetia, mandati dal Sr duca DI SAVOIA all' illmo Sr Lodovico Birago,... Da Vinetia, li 19 ottobre 1571 ». En italien ; 55 « Relatione di GIO[V]ANNI FRASCHETTA, fatta il 30 agousto 1571 ». En italien ; 56 Lettre de « LODOVICO BIRAGO,... all' illmo... sigr duca di Nevers,... Da Saluzzo, li 30 ottobre 1570 ». En italien ; 57 « Coppia delli avisi mandati dalli sigi illmi Vinetiani all' Alta dil sigr duca di Savoia, quali rimostrano la vitoria havuta da Christiani in mare contra l'armata turchesca ». En italien ; 58 « Attestatione fatta da... GLAUDIO MICHELE,... Fatta in Saluzzo, li sei del mese di novembre 1571 ». En italien ; 59 Copie de trois « lettres que monseigneur DE BIRAGUE a escrittes au cappitaine La Vallette et sindictz de Carmagnolles ». Saluces, 4 et 8 novembre 1571. En italien ; 60 Copie d'une lettre de « GIUSEPPE GAVARRA, sindico », à Louis de Birague. « In Carmagnola, li 8 novembre 1571 » ; 61 « Coppia d'una attestatione di SIGAUDI,... Fatta in Saluzzo, li 9 di novembre 1571 » ; 62 Lettre de « LODOVICO BIRAGO,... all' illmo... sigr duca di Nevers,... Da Saluzzo, li 11 novembre 1571 » ; 63 Lettre, avec chiffre, de « LODOVICO BIRAGO,... all' illmo... sigr duca di Nevers,... Da Saluzzo, li 13 di novembre 1571 » ; 64 « Coppia d'una attestatione fatta dal capitano MARIO BALBO, insiema col maresciale di logis della compagnia del Sr Centurione et sigr Alloigio da Lodi, la quale attestatione si e nel pachetto dil re tradotta d'italiano in francese ». En italien ; 65 Lettre des « sindici di Pinarolo, NICOLA FERNATIA, CARLO MONERIO,... all' illmo... Sr il duca di Nivernois,... Da Pinarolo, alli VIII di decembre 1571 ». En italien ; 66 « Coppia d'una lettera scritta da monseigneur... RUGIERO DI BELLAGARDA,... à monseigneur... il vesc° di Saluzzo... Di Carmagnola, li 18 di decembre 1571 » ; 67 « Descriptione delle chiese et redditti d'esse che sono sopra il marchesato di Saluzzo e paes di Sua Maetà ». En italien ; 68 Procès-verbal du refus opposé à la publication d'une ordonnance du roi Charles IX par le Sr La Valette, capitaine à Carmagnole. 12 décembre 1571. En italien ; 69 Fragment d'instruction donnée à un ambassadeur. En italien ; 70 « Attestatione fatta dal MISINTA per conto di l'andata a Carmagnola... Fatta in Saluzzo, li 7 di genaio 1572 » ; 71 Lettre, avec chiffre, de « LODOVICO BIRAGO » au duc de Nevers. « Da Saluzzo, li 7 di febraio 1572 ». En italien ; 72 Lettre de « CAROLO BIRAGO,... all' illmo... Sor duca di Nevers,... Da Saluzze, li 21 di febraio 1572 ». En italien ; 73 Lettre, avec chiffre, de « LODOVICO BIRAGO,... all' illmo... sigr duca di Nevers,... Da Saluzzo, alli 27 di marzo 1572 ». En italien ; 74 Lettre de « CAROLO BIRAGO,... all' illmo... Sor duca di Nevers,... Da Saluzze, li XI d'aprile 1572 ». En italien ; 75 Lettre de « LODOVICO BIRAGO » au duc de Nevers. « Da Saluzzo, li 12 d'aprile 1572 ». En italien ; 76 Lettre de « CAROLO BIRAGO,... all' illmo... Sor duca di Nevers,... Da Saluzze, li 24 di maggio 1572 ». En italien ; 77 Lettre, avec chiffre, de « LODOVICO BIRAGO » au « duca di Nevers,... Da Saluzzo, li IX di giugno 1572 ». En italien ; 78 Lettre de « LODOVICO BIRAGO,... all' illmo... sigr duca di Nevers,... Da Saluzzo, li 15 giugno 1572 ». En italien ; 79 Lettre de « LODOVICO BIRAGO,... all' illmo... sigr duca di Nevers,... Da Saluzzo, li 19 di giugno 1572 ». En italien ; 80 « Coppia di la lettera scritta al comendatore maggiore governatore nel stato di Milano... Da Saluzzo, li XIX di giugno 1572 » ; 81 Lettre de « LUIS DE REQUESENS,... al señor Ludovico de Virago,... De Milan, a XXII de junio 1572 ». En espagnol ; 82 Lettre, avec chiffre, de « LODOVICO BIRAGO,... all' illmo... sigr duca di Nevers,... Da Saluzzo, li 27 di giugno 1572 ». En italien ; 83 Lettre de « LODOVICO BIRAGO,... all' illmo... sigr duca di Nevers,... Da Saluzzo, li 6 di luglio 1572 ». En italien ; 84 Lettre de « LODOVICO BIRAGO » au duc de Nevers. « Da Saluzzo, li 11 di luglio 1572 ». En italien ; 85 Lettre, avec chiffre, de « LODOVICO BIRAGO,... all' illmo... sigr duca di Nevers,... Da Saluzzo, li 29 di luglio 1572 ». En italien ; 86 Lettre, avec chiffre, de « LODOVICO BIRAGO... all' illmo... sigr duca di Nevers,... Da Saluzzo, li 27 di agosto 1572 ». En italien ; 87 Lettre, avec chiffre, de « LODOVICO BIRAGO » au duc de Nevers. « Da Saluzzo, li 8 di settembre 1572 ». En italien ; 88 « Coppia di la lettera scritta [dal Sor] LODOVICO BIRAGO,... al sigr gran comendatore a Milano... Da Pinarolo, li XXI di settembre 1572 ». En italien ; 89 « Coppia di la risposta fatta dal Sr gran comendatore... LUIS DE REQUESENS,... En Santian, a XXVI de setiembre 1572 ». En espagnol ; 90 Lettre, avec chiffre, de « LODOVICO BIRAGO » au duc de Nevers. « Da Saluzzo, li 2 di ottobre 1572 ». En italien ; 91 Lettre de « CAROLO BIRAGO,... all' illmo... sigr duca di Nevers,... Da Saluzzo, li 28 di novembre 1572 ». En italien ; 92 Lettre de « ANDREA BIRAGO » au « duca di [Nev]ers,... Di Lione, li XX settembre 1574 ». En italien ; 93 Lettre de « CAROLO BIRAGO » au « duc [a di N]evers,... Da Saluze, li XXVI di 7bre 1574 ». En italien ; 94 « Memoria per la comunità di Carmagnola » des syndics « JOC. FRANC° LUNGO » et « STEPHANO GALLINA,... In Pinarolo, li 27 di genayo 1570 ». En italien ; 95 Lettre de « CAROLO BIRAGO,... all' illmo duca di Nevers,... Da Saluze, li 4 di 9bre 1574 ». En italien ; 96 « Pasquin trové à Pinerol, le 27 octobre 1574, sur l'allienation d'icelluy ». En latin ; 97 Lettre de « GIO[VANNI] BATT[ISTA] CAPPON,... all' illmo... signor duca di Nivernoys,... Da Pinerollo, al 7 di setembre 1570 ». En italien ; 98 Lettre de « GIO[VANNI] BATT[ISTA] CAPPON,... al signor duca di Nivernois,... Da Pinarollo, alli XX di novembre M.D.LXX »

The effect of elevated muscle fluid volume on indices of muscle damage following an acute bout of eccentric exercise

The primary purpose of the current investigation was to develop an elevated muscle fluid level using a human in-vivo model. The secondary purpose was to determine if an increased muscle fluid content could alter the acute muscle damage response following a bout of eccentric exercise. Eight healthy, recreationally active males participated in a cross-over design involving two randomly assigned trials. A hydration trial (HYD) consisting of a two hour infusion of a hypotonic (0.45%) saline at a rate of 20mL/minVl .73m"^ and a control trial (CON), separated by four weeks. Following the infusion (HYD) or rest period (CON), participants completed a single leg isokinetic eccentric exercise protocol of the quadriceps, consisting of 10 sets of 10 repetitions with a one minute rest between each set. Muscle biopsies were collected prior to the exercise, immediately following and at three hours post exercise. Muscle analysis included determination of wet-dry ratios and quantification of muscle damage using toluidine blue staining and light microscopy. Blood samples were collected prior to, immediately post, three and 24 hours post exercise to determine changes in creatine kinase (CK), lactate dehydrogenase (LD), interleukin-6 (IL-6) and Creactive protein (CRP) levels. Results demonstrated an increased muscle fluid volume in the HYD condition following the infusion when compared to the CON condition. Isometric peak torque was significantly reduced following the exercise in both the HYD and CON conditions. There were no significant differences in the number of areas of muscle damage at any of the time points in either condition, with no differences between conditions. CK levels were significantly greater 24hour post exercise compared to pre, immediately and three hours post similarly in both conditions. LD in the HYD condition followed a similar trend as CK with 24 hour levels higher than pre, immediately post and three hours post and LD levels were significantly greater 24 hours post compared to pre levels in the CON condition, with no differences between conditions. A significant main effect for time was observed for CRP (p<0.05) for time, such that CRP levels increased consistently at each subsequent time point. However, CRP and IL-6 levels were not different at any of the measured time points when comparing the two conditions. Although the current investigation was able to successfully increase muscle fluid volume and an increased CK, LD and CRP were observed, no muscle damage was observed following the eccentric exercise protocol in the CON or HYD conditions. Therefore, the hypotonic infusion used in the HYD condition proved to be a viable method to acutely increase muscle fluid content in in-vivo human skeletal muscle.

The acute effects of systemic cytokines on peripheral nerve function in humans

Cytokines have been shown to cause a reduction in nerve conduction when examined using animal models. Such effects, if shown in humans, could result in detrimental effects to physical function during periods heightened systemic cytokine concentrations. The study investigated the acute effects of cytokines on nerve conduction velocity (NCV) and functional measures. Measures were taken under both basal and elevated cytokine concentrations to determine any corresponding changes to NCV. A significant positive correlation was found between the cytokine IL-6 and NCV at 2 hours post-exercise (r=0.606, p=0.048). A significant negative correlation was found between IL-1ra and NCV at 24 hours post-exercise (r=-0.652, p=0.021). A significant positive correlation was also found between IL-1ra and endurance at 1 hour post-exercise (r=0.643, p=0.033). As such, it would seem that IL-6 may potentially act to enhance nerve function while other cytokines such as IL-1ra may have negative effects and reduce NCV.

Bone markers and cytokines in response to low-impact, high-intensity exercise

A low-impact, high-intensity interval exercise (HIE) bout was used to determine whether an association exists between cytokines and bone turnover markers following an acute bout of exercise. Twenty-three recreationally active males (21.8±2.4yr) performed a single HIE bout on a cycle ergometer at 90% relative intensity. Venous blood samples were collected prior to exercise, 5-minutes, 1-hour, and 24-hours post-exercise, and were analyzed for serum levels of pro-inflammatory (IL-6, IL-1α, IL-1β, and TNF-α) and anti- inflammatory cytokines (IL-10) and markers of bone formation (BAP, OPG) and resorption (NTX, RANKL). Significant effects were observed with all bone markers, especially 5-minutes post-exercise with BAP, OPG, and RANKL increasing from baseline (p<0.05). Significant effects were also observed for IL-1α, IL-1β, IL-6, and TNF-α (p<0.00, p=0.04, p=0.03, p<0.00). In addition, post-exercise changes in NTX, BAP, and OPG were significantly correlated pro- and anti-inflammatory cytokines, suggesting that an interaction exists between the immune and skeletal response to exercise.

Mécanismes de défense immunitaire innée impliqués dans l’hépatite aiguë induite par le virus de l’hépatite murine de type 3

Le virus de l’hépatite murine de type 3 (MHV3) est un excellent modèle animal pour l’étude des différents désordres immunologiques lors d’infections virales. L’hépatite aiguë fulminante induite par ce virus chez la souris susceptible C57BL/6 se caractérise par la présence de plusieurs foyers nécrotiques et inflammatoires dans le foie associée à une immunodéficience en lymphocytes B et T, tuant les souris entre 3 et 5 jours post-infection. L’évolution rapide de cette maladie virale suggère un débalancement dans les mécanismes de l’immunité naturelle sous le contrôle des cellules NK et NK-T et un bris de l’équilibre entre la tolérance hépatique et la réponse inflammatoire. Afin d’élucider les rôles respectifs des différents mécanismes de la défense innée impliqués dans le développement de l’hépatite aiguë, des infections in vivo ont été réalisées chez des souris C57BL/6 avec la souche pathogène L2-MHV3 ou avec des variants du virus MHV3. Ces derniers possèdent des tropismes différents pour les cellules endothéliales sinusoïdales hépatiques et les cellules de Kupffer, tels que les virus faiblement atténué 51.6-MHV3, fortement atténué CL12-MHV3 et non pathogène YAC-MHV3. Ces études in vivo ont montré une diminution des cellules NK spléniques et myéloïdes suite à une infection avec le virus MHV3. Cette chute en cellules NK spléniques reflète un recrutement de ces cellules au niveau du foie. Par contre, les cellules NK se sont avérées permissives à la réplication virale entraînant un processus d’apoptose suite à la formation de syncétia induits par le virus. Les niveaux de recrutement et d’apoptose des cellules NK et NK-T dans le foie reflètent la pathogénicité des variants MHV3 durant les trois premiers jours de l’infection virale bien que les cellules NK recrutées au niveau du foie maintiennent leur activité cytotoxique. L’ajout des IL-12 et IL-18, qui sont normalement diminués lors de l’hépatite aiguë, provoque une production synergique d’IFN-g par les cellules NK, résultant d’une interaction entre l’activation de la voie p38 MAPK et la réplication virale. Par ailleurs, le récepteur viral CEACAM1a (carcinoembryonic antigen cell adhesion molecule 1a) serait essentiel à cette synergie, mais exercerait aussi une action inhibitrice dans la production de l’IFN-g. D’autre part, les niveaux de production des cytokines immunosuppressives IL-10, TGF-b et PGE2, impliquées dans la tolérance hépatique et particulièrement produites par les cellules de Kupffer et les cellules endothéliales sinusoïdales, sont en relation inverse avec le degré de pathogénicité des variants du virus MHV3. Finalement, le virus pathogène L2-MHV3 déclenche la production de cytokines inflammatoires par les macrophages, tels que l’IL-6 et le TNF-a. L’induction de ces cytokines par les macrophages serait indépendante de la présence de la molécule CEACAM1a. Cette stimulation est plutôt reliée à la fixation des particules virales sur des récepteurs TLR2, en association avec les régions riches en héparanes sulfates. Tous ces résultats mettent en évidence de nouveaux mécanismes par lesquels le virus MHV3 peut diminuer l’efficacité des mécanismes de l’immunité naturelle sous le contrôle des cellules NK et NK-T intrahépatiques, suite à une stimulation de l’inflammation résultant du bris de la tolérance hépatique.

Modulation of Oxytocin Receptors in Right Ventricular Hypertrophy

L’hypertension pulmonaire (HP) est une maladie dont l’étiologie est inconnue et qui entraîne ultimement une défaillance du ventricule droit (VD) et le décès. L’HP peut être induite chez le rat par la la monocrotaline (MCT), un alcaloïde pyrrolizidique extrait de la plante Crotalaria Spectabilis, causant des lésions à l’endothélium des artères pulmonaires, menant à un épaississement de ces dernières et à une augmentation de la résistance vasculaire. Ceci à pour conséquence de causer une hypertrophie du VD, de l’inflammation, une dysfonction endothéliale NO-dépendante des artères coronariennes et une augmentation des peptides natriurétiques circulants. Objectif: Nous avons testé l’hypothèse selon laquelle l’étiopathologie de l’HP impliquerait le récepteur à ocytocine (OTR) dû à son implication fonctionnelle avec les cytokines inflammatoires et la libération du peptide natriurétique atrial (ANP) et du NO. Méthodes: Des rats mâles Sprague-Dawley pesant 220-250g reçurent une seule injection sous-cutanée de MCT (60 mg/kg). 6 à 7 semaines (46±1 jours) suivant l’injection, les rats furent sacrifiés et l’expression génique et protéique fut déterminée par PCR en temps réel et par western blot, respectivement, dans le VD et le ventricule gauche (VG) Résultats: Les rats traités au MCT démontrèrent une augmentation significative du VD. Une hypertrophie du VD était évidente puisque le ratio du VD sur le VG ainsi que le poids du septum étaient près de 77% plus élevés chez les rats traités au MCT que chez les rats contrôles. Le traitement au MCT augmenta l’expression génique d’ANP (3.7-fois dans le VG et 8-fois dans le VD) ainisi que le NP du cerveau (2.7-fois dans le VG et 10-fois dans le VD). Les transcrits de trois récepteurs de NP augmentèrent significativement (0.3-2 fois) seulement dans le VD. L’expression protéique de la NO synthase (iNOS) fut également augmentée de façon sélective dans le VD. Par contre, les transcripts de NOS endothéliale et de NOS neuronale étaient plus élevés (0.5-2 fold) dans le VG. L’ARNm et l’expression protéique d’OTR furent diminués de 50% dans le VD, tandis qu’une augmentation de l’expression des cytokines IL-1β and IL-6 fut observée. L’ARNm de Nab1, un marqueur d’hypertrophie pathologique, fut augmentée de deux-fois dans le VD. Conclusion: L’augmentation d’expression génique de NP dans le VD des rats traités au MCT est associée à une augmentation des transcripts du récepteur NP, suggérant une action locale de NP dans le VD durant l’HP. L’expression d’OTR est atténuée dans le VD, possiblement par des cytokines inflammatoires puisque le promoteur du gène de l’OTR contient de multiples éléments de réponse aux interleukines. Diminuer l’expression d’OTR dans le VD durant l’hypertension pulmonaire pourrait influencer de manière positive la fonction cardiaque car l’OTR régule la contractilité et le rythme cardiaque. Mots clés: hypertension pulmonaire, hypertrophie du ventricule droit monocrotaline, récepteur à ocytocine, inflammation, peptides natriurétiques.

Syndrome inflammatoire chez les schizophrènes toxicomanes

La schizophrénie est une maladie mentale grave qui présente une comorbidité fréquente avec la toxicomanie et avec divers troubles immunitaires. Une méta-analyse réalisée récemment dans notre laboratoire a montré une augmentation d’IL-6 (une cytokine pro-inflammatoire), du récepteur soluble d’IL-2 (un marqueur d’activation du système immunitaire), et d’IL-1RA (une cytokine anti-inflammatoire) dans la schizophrénie, suggérant l’existence d’un syndrome inflammatoire dans cette maladie. La toxicomanie aussi est associée au dérèglement du réseau des cytokines inflammatoires, mais les effets dépendent du type de drogues et ils sont parfois diamétralement opposés. On dispose encore de peu d’informations sur le statut immunitaire et inflammatoire des patients qui ont un double diagnostic de schizophrénie et de toxicomanie. Le but de ce travail était d’explorer l’existence d’un état inflammatoire systémique chez les patients schizophrènes et toxicomanes, et l’influence du traitement avec un médicament antipsychotique atypique, la quétiapine. Les objectifs spécifiques étaient : 1) Mesurer les concentrations plasmatiques des cytokines inflammatoires chez les schizophrènes et toxicomanes avant, pendant et après traitement avec la quétiapine ; et 2) Faire des études de corrélations entre les taux de cytokines, les symptômes cliniques, et la consommation de drogues. Les résultats montrent que comparativement aux contrôles normaux, les patients avec un double diagnostic présentent une augmentation d’IL-6, d’IL-1RA, du sIL-2R et d’IL-8 avant traitement à la quétiapine. Les augmentations des concentrations plasmatiques d’IL-1RA sont particulièrement importantes chez les patients avec double diagnostic, si on les compare à celles publiées chez les schizophrènes sans toxicomanie. Le traitement à la quétiapine n’influence pas les concentrations plasmatiques de ces cytokines, sauf sIL-2R qui augmente davantage au cours du traitement. Des corrélations positives de puissance modérée sont retrouvées entre IL-6 et dépression, IL-6 et alcool, IL-1RA et cognition, IL-8 et dépression, IL-8 et alcool, sIL-2R et cannabis. Notre étude révèle que la réponse inflammatoire est activée chez les schizophrènes et toxicomanes. De plus, la toxicomanie semble jouer un rôle facilitant ou potentialisateur dans les augmentations des taux circulants d’IL-1RA. Les études en cours sur différentes populations de schizophrènes avec ou sans toxicomanie, et chez des toxicomanes non schizophrènes permettront de préciser le rôle des différentes drogues d’abus dans le syndrome inflammatoire chez les schizophrènes, ainsi que les implications de ce syndrome sur le plan clinique et thérapeutique.

Étude des interactions entre Haemophilus parasuis et des cellules endothéliales et épithéliales porcines: implications d’une composante bactérienne, le lipooligosaccharide (LOS)

Haemophilus parasuis est un pathogène porcin causant la maladie de Glässer caractérisée par de la polysérosite fibrineuse, polyarthrite, méningite et septicémie. La pathogenèse de l’infection et les facteurs de virulence sont encore mal connus. Le site de colonisation de Haemophilus parasuis dans le tractus respiratoire supérieur est controversé. Pour accéder à la circulation sanguine, H. parasuis doit envahir la muqueuse. H. parasuis adhère à des cellules épithéliales porcines de trachée (NPTr). Pour accéder au système nerveux central et causer la méningite, H. parasuis doit traverser la barrière hémato-méningée. H. parasuis adhère à et envahit des cellules endothéliales porcines de microvaisseaux cérébraux (PBMEC) provenant de la BBB. Le but de cette étude était d’étudier certaines interactions entre H. parasuis et son lipooligosccharide (LOS), et des cellules endothéliales et épithéliales porcines. Les résultats démontrent que l’adhésion de H. parasuis Nagasaki aux NPTr et aux PBMEC est en partie médiée par son LOS. H. parasuis induit l’apoptose des NPTr et des PBMEC, mais le LOS ne semble pas impliqué. H. parasuis, et à un niveau moindre son LOS, stimulent la sécrétion d’interleukine- (IL) 6 et d’IL-8. Différentes souches de H. parasuis sérotypes 4 et 5 (sérotypes les plus prévalents en Amérique du Nord) stimulent également les NPTr et PBMEC à produire IL-6 et IL-8. Les résultats suggèrent que le LOS de H. parasuis joue un certain rôle dans la pathogenèse de l’infection, mais d’autres composantes bactériennes sont également impliquées.

Cerebral edema and acute liver failure : pathophysiological mechanisms and new therapeutic approaches

L’encéphalopathie hépatique (EH) se développe chez les patients atteints d’une maladie du foie et se caractérise par de nombreuses anomalies neuropsychiatriques. L’insuffisance hépatique aiguë (IHA) se caractérise par une perte progressive de l’état de conscience, par une augmentation rapide de l’œdème cérébral et une augmentation de la pression intracrânienne entraînant une herniation cérébrale et la mort. Plusieurs facteurs sont responsables du développement de l’EH mais depuis une centaine d’années, l’hyperammonémie qui peut atteindre des concentrations de l’ordre de plusieurs millimolaires chez les patients atteints d’IHA aux stades de coma est considérée comme un facteur crucial dans la pathogenèse de l’EH. La présente thèse comprend 4 articles suggérant l’implication de nouveaux mécanismes pathogéniques dans le développement de l’EH et de l’œdème cérébral associés à l’IHA et tente d’expliquer l’effet thérapeutique de l’hypothermie et de la minocycline dans la prévention de l’EH et de l’œdème cérébral: 1. L’IHA induite par dévascularisation hépatique chez le rat se caractérise par une augmentation de la production de cytokines pro-inflammatoires cérébrales (IL-6, IL-1, TNF-). Cette observation constitue la première évidence directe que des mécanismes neuro-inflammatoires jouent une rôle dans la pathogenèse de l’EH et de l’œdème cérébral associés à l’IHA (Chapitre 2.1, articles 1 et 2). 2. L’activation de la microglie telle que mesurée par l’expression de marqueurs spécifiques (OX42, OX-6) coïncide avec le développement de l’encéphalopathie (stade coma) et de l’œdème cérébral et s’accompagne d’une production accrue de cytokines pro-inflammatoires cérébrales (Chapitre 2.1, article 1 et 2). 3. Un stress oxydatif/nitrosatif causé par une augmentation de l’expression de l’oxyde nitrique synthétase et une augmentation de la synthèse d’oxyde nitrique cérébral participe à la pathogénèse des complications neurologiques de l’IHA (Chapitre 2.3, articles 3 et 4). 4. Des traitements anti-inflammatoires tels que l’hypothermie et la minocycline peuvent constituer de nouvelles approches thérapeutiques chez les patients atteints d’IHA (Chapitre 2.1, article 1; Chapitre 2.2, article 2). 5. Les effets bénéfiques de l’hypothermie et de la minocycline sur les complications neurologiques de l’IHA expérimentale s’expliquent, en partie, par une diminution du stress oxydatif/nitrosatif (Chapitre 2.3, article 3; Chapitre 2.4, article 4).

La régulation de l’hepcidine à travers les récepteurs Toll-like dans les macrophages

L'interaction entre le système immunitaire et le métabolisme du fer est bien illustrée par l'anémie des maladies chroniques (ACD), qui est fréquemment rencontrée dans les infections chroniques, l'inflammation et le cancer. La majorité des modifications dans les paramètres du fer observées dans l’ACD tient compte des modifications de l’homéostasie du fer, avec la délocalisation du métal de la circulation et les sites de l'érythropoïèse au compartiment de stockage dans les macrophages. Les mécanismes de la réponse hyposidérémique impliquent des cytokines, notamment TNF-alpha et IL-6, qui régulent les niveaux de plusieurs gènes du métabolisme du fer, y compris les transporteurs de fer et de l'hepcidine, un régulateur négatif de l’absorption du fer, ce qui entraîne l'inhibition de l'exportation du fer à travers la ferroportine 1 (FPN1) au niveau de l'intestin et les macrophages. Des études antérieures ont montré que l'IL-6 induit l’expression d’hepcidine dans les hépatocytes, mais il y a très peu de données concernant la façon par laquelle l'hepcidine et la FPN1 sont régulées dans les macrophages. Récemment, nous avons constaté que l'induction de l'hepcidine dans le foie par le lipopolysaccharide (LPS) dépend de la voie de signalisation médiée par le récepteur Toll-like 4 (TLR4). Le but de ce travail est d’identifier les ligands des TLRs capables d'induire l'hepcidine dans les macrophages et de déterminer l’exigence des TLRs dans l’induction de l’hepcidine et le développement d’hyposidérémie. En plus, nous voulons étudier l’effet de l’inflammation causée par les ligands des TLRs sur le taux de fer sérique, la production des cytokines et l'expression de l’hepcidine et de la ferroportine. D’autre part nous voulons étudier l’effet du taux du fer sur la production d’IL-6 macrophagique en réponse à la stimulation par le TLR4. D'abord, pour identifier les ligands des TLRs capables d'induire l'hepcidine dans les macrophages, nous avons traité les macrophages RAW 264.7 et les macrophages péritonéaux de souris (MPMs) avec différents ligands TLRs et on a mesuré l’expression de l'hepcidine par qRT-PCR. Nous avons observé que Pam3CSK4 (Pam), un ligand de TLR2/1; LPS, un ligand de TLR-4 et FSL1 un ligand de TLR2/6 induisent l’expression de l'hepcidine dans les cellules RAW 264.7 et les MPMs, contrairement au polyinosinic: polycytidylic acid (Poly I: C), un ligand de TLR3. De plus, LPS était capable de réprimer l’expression de la ferroportine dans les cellules RAW 264.7. Afin de mieux définir la nécessité des TLRs pour assurer cette expression, nous avons utilisé les souris TLR-2 knock-out et on a établi que l'expression de l'hepcidine dans les macrophages par LPS, Pam ou FSL1 est dépendante du TLR2. En accord avec les expériences in vitro, les études effectuées in vivo ont montré que LPS réprime l’expression de la ferroportine, ainsi que PolyI:C n’est pas capable de stimuler l'expression d'hepcidine hépatique, par contre il était efficace pour déclencher une hyposidérémie. Ensuite, on voulait déterminer la voie de signalisation utilisée dans l’induction de l’hepcidine dans les macrophages. Comme il y deux voies majeures connues pour la signalisation des TLRs : une dépendante et l’autre indépendante de la protéine MyD88, on a étudié l’expression de l’hepcidine dans les MPMs isolés des souris MyD88-/- et nous avons constaté que l'absence de signalisation MyD88 abolit l'induction de l'hepcidine déclenchée par Pam, LPS et FSL1. D’autre part, la stimulation avec du LPS induisait in vivo la production d’IL-6 et de TNF-alpha, et la stimulation d’IL-6 était renforcée in vitro par la présence du fer. Ces observations indiquent que l’expression de HAMP (Hepcidin Antimicrobial Peptide) dans les macrophages peut être régulée par différents TLRs, ce qui suggère que la production d'hepcidine macrophagique fait partie d'une réponse immunitaire activées par les TLRs.

Les récepteurs activés par les protéases dans les tissus articulaires humains arthrosiques

L’arthrose (OA) est une maladie articulaire dégénérative à l’étiologie complexe et diverse. Les travaux de ces dernières années ont démontré que l’OA est une pathologie affectant tous les tissus de l’articulation incluant le cartilage, la membrane synoviale et l’os sous-chondral. L’OA se traduit par une déstructuration et une perte de fonctionnalité de l’articulation, et est principalement caractérisée par une perte de cartilage articulaire. L’inflammation de la membrane synoviale joue un rôle déterminant dans la progression de l’OA, toutefois elle serait secondaire à la dégradation du cartilage. De plus, l’os sous-chondral est également le siège de nombreuses transformations lors de l’OA. Il est fortement suggéré que ces changements ne correspondent pas seulement à une conséquence, mais pourraient être une cause du développement de l’OA impliquant une communication entre ce tissu et le cartilage. Il est maintenant bien établi que les voies inflammatoires et cataboliques jouent un rôle crucial dans l’OA. C’est pourquoi, nous avons étudié l’implication d’une nouvelle famille de récepteurs membranaires, les PARs, et plus particulièrement le PAR-2 dans les voies physiopathologiques de l’OA. Notre hypothèse est que l’activation de PAR-2 au cours de l’OA est un phénomène majeur du développement/progression de la maladie faisant du récepteur PAR-2 un candidat privilégié pour le développement de nouvelles approches thérapeutiques ciblant non seulement le cartilage mais aussi l’os sous-chondral. Pour cette étude, nous avons travaillé in vitro avec des chondrocytes (Cr) et des ostéoblastes (Ob) OA respectivement du cartilage et de l’os sous-chondral du condyle fémoral humain. Nos résultats ont démontré que PAR-2 était plus exprimé dans les Cr et les Ob OA que dans les cellules normales. Par ailleurs, PAR-2 est régulé positivement par certains facteurs retrouvés au cours de l’OA comme l’IL-1β, le TNF-α et le TGF-β dans les Cr OA, et par l’IL-1β, le TNF-α et la PGE2 dans les Ob OA. De plus, les principaux facteurs cataboliques et inflammatoires, soit la MMP-1, la MMP-13 et la COX-2 sont produits en quantité plus élevée suite à l’activation du récepteur dans le cartilage OA. De même, l’activation de PAR-2 dans les Ob OA conduit à une production accrue de facteurs pro-résorptifs tels que RANKL, l’IL-6, la MMP-1 et la MMP-9, et à l’augmentation de l’activité pro-résorptive de ces cellules. En outre, dans les deux types tissulaires étudiés, l’activation de PAR-2 augmente l’activité de certaines protéines de la famille des MAPKinases comme Erk1/2, p38 et JNK. Finalement, nous avons conclu notre étude en employant un modèle in vivo d’OA induite chez la souris sauvage et déficiente pour le gène PAR-2. Nos résultats ont démontré que l’absence d’expression et de production de PAR-2 influençait le processus inflammatoire et les changements structuraux affectant à la fois le cartilage et l’os sous-chondral, conduisant à un ralentissement du développement de l’OA. Nos travaux de recherche ont donc permis de montrer que le récepteur PAR-2 est un élément majeur du processus OA en agissant sur les voies cataboliques et inflammatoires du cartilage, et sur le remodelage tissulaire de l’os sous-chondral. Mots-clés : Arthrose, chondrocyte, cartilage, ostéoblaste, os sous-chondral, PAR-2, MMPs, COX, ILs, RANKL, résorption osseuse, MAPKinase, catabolisme, inflammation