Amphotericin B nano-formulations : development, characterisation and suitability for oral administration

In der Form von Nanokapseln (AmB-HST), Nanoemulsion beziehungsweise multilamellaren Vesikeln (MLV) wurden drei Amphotericin-B-Formulierungen für die orale Applikation entwickelt, charakterisiert und verglichen. Die neuartige homogene Nanokapsel-Formulierung des hydrophoben Polyen-Antimykotikums Amphotericin B wurde in Analogie zu einem für Simvastatin und andere Arzneistoffe etablierten Prozess aus der Reinsubstanz, Lezithin und Gelatine mit Hilfe des HST-Verfahrens hergestellt. Photometrische Untersuchungen zeigten, dass das Endprodukt aus Monomeren aufgebaut ist. Mittels Mikroskopie ließen sich die Aggregate vor der Umhüllung mit Lezithin und Gelatine im Ausgangsmaterial als individuelle kugelförmige Arzneistoffpartikel darstellen. Strukturuntersuchungen mit dynamischer licht streuung (DLS) zeigten eine enge Größenverteilung der verkapselten Partikel von ca. 1 µm. Die Struktur der Hülle der HST-Partikel wurde erstmalig mit Neutronenstreuung unter Verwendung der Deuterium-basierten Lösungsmittel kontrastmethode aufgeklärt. Durch die teilweise Kontrastmaskierung des Partikelkerns bei der Neutronenstreuung konnte die Lezithin-Gelatine-Hülle als eine dünne, 5,64 ± 0.18 nm dicke Schicht aufgelöst werden, welche der biologischen Lipidmembran ähnlich, im Vergleich aber geringfügig größer ist. Dieses Resultat eröffnet Wege für die Optimierung der Formulierung von pharmazeutischen Nanopartikeln, z.B. durch Oberflächenmodifizierungen. Weitere Untersuchungen mittels Kleinwinkelneutronenstreuung unter Verwendung der D-Kontrastvariation deuten darauf hin, dass die Komponenten der Nanokapseln nicht den gleichen Masseschwerpunkt haben, sondern asymmetrisch aufgebaut sind und dass die stärker streuenden Domänen weiter außen liegen. Die Partikel sind im Vergleich zu Liposomen dichter. In-Vitro Freisetzungsstudien belegen das Solubilisierungsvermögen des HST-Systems, wonach die Freisetzung des Arzneistoffes aus der Formulierung zu allen gemessenen Zeitpunkten höher als diejenige der Reinsubstanz war. rnDie Nanoemulsion-Formulierung von Amphotericin B wurde mit einem Öl und Tensid system, jedoch mit unterschiedlichen Co-Solvenzien, erfolgreich entwickelt. Gemäß der Bestimmung der Löslichkeit in verschiedenen Hilfsstoffen erwies sich der Arzneistoff Amphotericin B als nicht-lipophil, gleichzeitig aber auch als nicht-hydrophil. Die zur Ermittlung der für die Emulsionsbildung notwendigen Hilfstoffkonzentrationen erstellten ternären Diagramme veranschaulichten, dass hohe Öl- und Tensidgehalte zu keiner Emulsionsbildung führten. Dementsprechend betrug der höchste Ölgehalt 10%. Die Tröpfchengröße wuchs mit zunehmender Tensidkonzentration, wobei die Co-Solventmenge der Propylenglykol-haltigen Nanoemulsion indirekt verringert wurde. Für die Transcutol®P-haltige Nanoemulsion hingegen wurde das Gegenteil beobachtet, nämlich eine Abnahme der Tröpfchengröße bei steigenden Tensidkonzentrationen. Durch den Einschluss des Arzneistoffes wurde nicht die Viskosität der Formulierung, sondern die Tröpfchengröße beeinflusst. Der Wirkstoffeinschluss führte zu höheren Tröpfchengrößen. Mit zunehmender Propylenglykolkonzentration wurde der Wirkstoffgehalt erhöht, mit zunehmender Transcutol®P-Konzentration dagegen vermindert. UV/VIS-spektroskopische Analysen deuten darauf hin, dass in beiden Formulierungen Amphotericin B als Monomer vorliegt. Allerdings erwiesen sich die Formulierungen Caco-2-Zellen und humanen roten Blutkörperchen gegenüber als toxisch. Da die Kontrollproben eine höhere Toxizität als die wirkstoffhaltigen Formulierungen zeigten, ist die Toxizität nicht nur auf Amphotericin, sondern auch auf die Hilfsstoffe zurückzuführen. Die solubilisierte Wirkstoffmenge ist in beiden Formulierungen nicht ausreichend im Hinblick auf die eingesetzte Menge an Hilfsstoff nach WHO-Kriterien. Gemäß diesen Untersuchungen erscheinen die Emulsions-Formulierungen für die orale Gabe nicht geeignet. Dennoch sind Tierstudien notwendig, um den Effekt bei Tieren sowie die systemisch verfügbare Wirkstoffmenge zu ermitteln. Dies wird bestandskräftige Schlussfolgerungen bezüglich der Formulierung und Aussagen über mögliche Perspektiven erlauben. Nichtsdestotrotz sind die Präkonzentrate sehr stabil und können bei Raumtemperatur gelagert werden.rnDie multilamellar-vesikulären Formulierungen von Amphotericin B mit ungesättigten und gesättigten neutralen Phospholipiden und Cholesterin wurden erfolgreich entwickelt und enthielten nicht nur Vesikel, sondern auch zusätzliche Strukturen bei zunehmender Cholesterinkonzentration. Mittels Partikelgrößenanalyse wurden bei den Formulierungen mit gesättigten Lipiden Mikropartikel detektiert, was abhängig von der Alkylkettenlänge war. Mit dem ungesättigten Lipid (DOPC) konnten hingegen Nanopartikel mit hinreichender Verkapselung und Partikelgrößenverteilung gebildet werden. Die Ergebnisse der thermischen und FTIR-spektroskopischen Analyse, welche den Einfluss des Arzneistoffes ausschließen ließen, liefern den Nachweis für die mögliche, bereits in der Literatur beschriebene Einlagerung des Wirkstoffs in lipid- und/oder cholesterinreiche Membranen. Mit Hilfe eines linearen Saccharosedichtegradienten konnte die Formulierung in Vesikel und Wirkstoff-Lipid-Komplexe nach bimodaler Verteilung aufgetrennt werden, wobei der Arzneistoff stärker mit den Komplexen als mit den Vesikeln assoziiert ist. Bei den Kleinwinkelneutronenstreu-Experimenten wurde die Methode der Kontrastvariation mit Erfolg angewendet. Dabei konnte gezeigt werden, dass Cholesterol in situ einen Komplex mit Amphotericin B bildet. Diesen Sachverhalt legt unter anderem die beobachtete Differenz in der äquivalenten Streulängendichte der Wirkstoff-Lipid- und Wirkstoff-Lipid-Cholesterin-haltigen kleinen unilamellaren Vesikeln nahe. Das Vorkommen von Bragg-Peaks im Streuprofil weist auf Domänen hin und systematische Untersuchungen zeigten, dass die Anzahl der Domänen mit steigendem Cholesteringehalt zunimmt, ab einem bestimmten Grenzwert jedoch wieder abnimmt. Die Domänen treten vor allem nahe der Außenfläche der Modellmembran auf und bestätigen, dass der Wirkstoff in den Cholesterinreichen Membranen vertikal eingelagert ist. Die Formulierung war sowohl Caco-2-Zellen als auch humanen roten Blutkörperchen gegenüber nicht toxisch und erwies sich unter Berücksichtigung der Aufnahme in Caco-2-Zellen als vielversprechend für die orale Applikation. Die Formulierung zeigt sich somit aussichtsreich und könnte in Tabletten weiterverarbeitet werden. Ein Filmüberzug würde den Wirkstoff gegen die saure Umgebung im Magen schützen. Für die Bestimmung der systemischen Verfügbarkeit der Formulierung sind Tierstudien notwendig. Die entwickelten multilamellaren Formulierungen einschließlich der Wirkstoff-Cholesterin-Komplexe bieten somit gute Aussichten auf die mögliche medizinische Anwendung. rnrn

Posttranskriptionale Regulation von Myelin-mRNAs

Die Myelinisierung neuronaler Axone ermöglicht eine schnelle und energieeffiziente Weiterleitung von Informationen im Nervensystem. Durch lokale Synthese von Myelinproteinen kann die Myelinschicht, zeitlich und räumlich reguliert, gebildet werden. Dieser Prozess ist abhängig von verschiedensten axonalen Eigenschaften und muss damit lokal reguliert werden. Die Myelinisierung im zentralen sowie im peripheren Nervensystem hängt unter anderem stark von kleinen regulatorischen RNA Molekülen ab. In Oligodendrozyten wird das Myelin Basische Protein (MBP) von der sncRNA715 translational reguliert, indem diese direkt innerhalb der 3’UTR der Mbp mRNA bindet und damit die Proteinsynthese verhindert. Mbp mRNA wird in hnRNP A2‐enthaltenen RNA Granula in die Zellperipherie transportiert, wo in Antwort auf axonale Signale die membranständige Tyrosin‐ Kinase Fyn aktiviert wird, welche Granula‐Komponenten wie hnRNP A2 und F phosphoryliert wodurch die lokale Translation initiiert wird. Während des Transports wird die mRNA durch die Bindung der sncRNA715 translational reprimiert. SncRNAs bilden zusammen mit Argonaut‐Proteinen den microRNA induced silencing complex (miRISC), welcher die translationale Inhibition oder den Abbau von mRNAs vermittelt. In der vorliegenden Arbeit sollte zum einen die Regulation der sncRNA715‐abhängigen translationalen Repression der Mbp mRNA in oligodendroglialen Zellen genauer untersucht werden und im zweiten Teil wurde die Rolle der sncRNA715 in den myelinbildenden Zellen des peripheren Nervensystems, den Schwann Zellen, analysiert. Es konnte in oligodendroglialen Zellen die mRNA‐Expression der vier, in Säugern bekannten Argonaut‐Proteinen nachgewiesen werden. Außerdem konnten die beiden Proteine Ago1 und Ago2 in vitro sowie in vivo detektiert werden. Ago2 interagiert mit hnRNP A2, Mbp mRNA und sncRNA715, womit es als neue Komponente des Mbp mRNA Transportgranulas identifiziert werden konnte. Des Weiteren colokalisiert Ago2 mit der Fyn‐Kinase und alle vier Argonaut‐Proteine werden Fyn‐abhängig Tyrosin‐phosphoryliert. Die Fyn‐abhängige Phosphorylierung der Granula‐Komponenten in Antwort auf axo‐glialen Kontakt führt zum Zerfall des RNA‐Granulas und zur gesteigerten MBP Proteinsynthese. Dies wird möglicherweise durch Abstoßungskräfte der negativ geladenen phosphorylierten Proteine vermittelt, wodurch diese sich voneinander und von der mRNA entfernen. Durch die Ablösung des miRISCs von der Mbp mRNA wird die Translation möglicherweise reaktiviert und die Myelinisierung kann starten. Mit der Identifizierung von Ago2 als neuer Mbp mRNA Transportgranula‐Komponente konnte ein weiterer Einblick in die Regulation der lokalen Translation von MBP gewährt werden. Das Verständnis dieses Prozesses ist entscheidend für die Entwicklung neuer Therapien von demyelinisierenden Erkrankungen, da neue Faktoren als eventuelle Ziele für pharmakologische Manipulationen identifiziert und möglichweise neue Therapiemöglichkeiten entstehen könnten. Im zweiten Teil der Arbeit wurde die translationale Regulation von Mbp mRNA in Schwann Zellen untersucht. Auch Schwann Zell‐Mbp wird als mRNA translational inaktiviert zur axo‐glialen Kontaktstelle transportiert, wo vermutlich auch lokale Translation in Antwort auf spezifische Signale stattfindet. Allerdings bleiben die genauen Mechanismen der mRNA‐Lokalisation und damit verbundenen translationalen Repression bislang ungeklärt. Es konnte hier gezeigt werden, dass auch in Schwann Zellen die sncRNA715 exprimiert wird und die Translation von Mbp reguliert. Überexpression der synthetischen sncRNA715 führt zu einer signifikanten Reduktion der MBP Proteinmengen in differenzierten primären Schwann Zellen. Damit kann vermutet werden, dass die Regulation der lokalen MBP Proteinsynthese in Schwann Zellen der in Oligodendrozyten ähnelt

„Let ´em have it – right on the chin.“ – Die Haltung der britischen Öffentlichkeit zum RAF-Flächenbombardement 1939-1945

In „’Let ‘em have it – right on the chin.’ – Die Haltung der britischen Öffentlich-keit zum RAF-Flächenbombardement 1939-1945“ wird durch die Untersuchung der vier Tageszeitungen Times, Manchester Guardian, Daily Express und Daily Mirror sowie der wöchentlichen Berichte des britischen Informationsministeriums nachgewiesen, dass 1942 ein Konsens in der britischen Öffentlichkeit für Flächenbombardements eintrat. Diese Einigkeit entstand aufgrund der Kriegssituation, sozialpsychologischer Mechanismen und realpolitischer Erwägungen und verfestigte sich 1943 und zum Teil auch 1944 deutlich. Die öffentliche Meinung kehrte sich in den drei Jahren zwischen 1940 und 1943 vollständig um und wandelte sich 1944 erneut: Während 1940 die Mehrheit gegen die Bombardierung der deutschen Zivilbevölkerung eingestellt war, fand in den folgenden drei Jahren eine Entwicklung statt, die 1943 in den Konsens, 1944 aber in die Tabuisierung des Themas mündete. Dabei verstärkten insbesondere zwei Argumente den Prozess der Konsensbildung: Nachdem bis Anfang 1941 die Bedeutung der Begrifflichkeiten so weit vereinheitlicht worden war, dass beispielsweise die Mehrheit der Briten etwas mit dem Ausdruck „Flächenbombardement“ anfangen konnte, setzte sich im Laufe des Jahres 1940 – in Presse und Bevölkerung parallel – ein Feindbild durch, das das gesamte deutsche Volk in Haftung nahm und es insofern auch für die deutschen Luftangriffe auf Großbritannien verantwortlich machte. Erst daraus erwuchs die Rechtfertigung für die Forderung nach Vergeltung, die durch diese Begründung von bloßen Rachegelüsten losgelöst werden konnte. Seit dem deutschen Angriff auf die Sowjetunion im Juni 1941 galten Flächenbombardements – hier folgten Bevölkerung und Presse der britischen Regierung – außerdem als Vorbereitung für die Westoffensive. Eine Mehrheit sprach sich schon 1941 für Flächenbombardements aus, mit den großen Angriffen 1942 und vor allem 1943 war der Konsens dann so vollständig erreicht, dass kritische Stimmen fast gänzlich verstummten. Als mit der alliierten Landung in der Normandie 1944 ein wichtiges Argument für die Notwendigkeit von Flächenbombardements wegfiel, setzte eine Tabuisierung des Themas ein, die sich 1945 verfestigte. Insgesamt beleuchtet die Arbeit, durch welche Faktoren in einer Kontroverse eine gesellschaftliche Einigkeit im Großbritannien der frühen vierziger Jahre erzeugt wurde. Dieser Zusammenhalt war notwendig, um die Handlungsfähigkeit der Gesellschaft zu gewährleisten, so dass sich der Konsens in der Kriegssituation als wichtige Überlebensstrategie erwies. Erreicht wurde er aber auf Kosten des für eine demokratische Gesellschaft auch charakteristischen Pluralismus von Meinungen und Einstellungen.

The performativity of nonviolent protest in South Asia (1918 - 1948)

This study seeks to address a gap in the study of nonviolent action. The gap relates to the question of how nonviolence is performed, as opposed to the meaning or impact of nonviolent politics. The dissertation approaches the history of nonviolent protest in South Asia through the lens of performance studies. Such a shift allows for concepts such as performativity and theatricality to be tested in terms of their applicability and relevance to contemporary political and philosophical questions. It also allows for a different perspective on the historiography of nonviolent protest. Using concepts, modes of analysis and tropes of thinking from the emerging field of performance studies, the dissertation analyses two different cases of nonviolent protest, asking how politics is performatively constituted. The first two sections of this study set out the parameters of the key terms of the dissertation: nonviolence and performativity, by tracing their genealogies and legacies as terms. These histories are then located as an intersection in the founding of the nonviolent. The case studies at the analytical core of the dissertation are: fasting as a method in Gandhi's political arsenal, and the army of nonviolent soldiers in the North-West Frontier Province, known as the Khudai Khidmatgar. The study begins with an overview of current theorisations of nonviolence. The approach to the subject is through an investigation of commonly held misconceptions about nonviolent action, such as its supposed passivity, the absence of violence, its ineffectiveness and its spiritual basis. This section addresses the lacunae within existing theories of nonviolence and points to possible fertile spaces for further exploration. Section 3 offers an overview of the different shades of the concept of performativity, asking how it is used in various contexts and how these different nuances can be viewed in relation to each other. The dissertation explores how a theory of performativity may be correlated to the theorisation of nonviolence. The correlations are established in four boundary areas: action/inaction, violence/absence of violence, the actor/opponent and the body/spirit. These boundary areas allow for a theorising of nonviolent action as a performative process. The first case study is Gandhi's use of the fast as a method of nonviolent protest. Using a close reading of his own writings, speeches and letters, as well as a reading of responses to his fast in British newspapers and within India, the dissertation asks what made fasting into Gandhi's most favoured mode of protest and political action. The study reconstructs his unique praxis of the fast from a performative perspective, demonstrating how display and ostentation are vital to the political economy of the fast. It also unveils the cultural context and historical reservoir of body practices, which Gandhi drew from and adapted into 'weapons' of political action. The relationship of Gandhian nonviolence to the body forms a crucial part of the analysis. The second case study is the nonviolent army of the Pashtuns, Khudai Khidmatgar (KK), literally Servants of God. This anti-imperialist movement in the North-West Frontier Province of what is today the border between Pakistan and Afghanistan existed between 1929 and 1948. The movement adopted the organisational form of an army. It conducted protest activities against colonial rule, as well as social reform activities for the Pashtuns. This group was connected to the Congress party of Gandhi, but the dissertation argues that their conceptualisation and praxis of nonviolence emerged from a very different tradition and worldview. Following a brief introduction to the socio-political background of this Pashtun movement, the dissertation explores the activities that this nonviolent army engaged in, looking at their unique understanding of the militancy of an unarmed force, and their mode of combat and confrontation. Of particular interest to the analysis is the way the KK re-combined and mixed what appear to be contradictory ideologies and acts. In doing so, they reframed cultural and historical stereotypes of the Pashtuns as a martial race, juxtaposing the institutional form of the army with a nonviolent praxis based on Islamic principles and social reform. The example of the Khudai Khidmatgar is used to explore the idea that nonviolence is not the opposite of violent conflict, but in fact a dialectical engagement and response to violence. Section 5, in conclusion, returns to the boundary areas of nonviolence: action, violence, the opponent and the body, and re-visits these areas on a comparative note, bringing together elements from Gandhi's fasts and the practices of the KK. The similarities and differences in the two examples are assessed and contextualised in relation to the guiding question of this study, namely the question of the performativity of nonviolent action.

Wüsten, Palmen und Basare - Die cineastische Geographie des imaginierten Orients

Der Orient als geographischer Topos paust sich durch populäre Medien wie kaum ein anderer. Besonders das Kino vermag es diese Imagination aufscheinen zu lassen. Der cineastisch-imaginierte Orient existiert parallel zur Lebenswelt und konstituiert auf diese Weise eine ganz eigene Wirklichkeit. Gegenstand der Arbeit ist es die Konstruktionsprinzipien des cineastischen Orients zu entschlüsseln sowie eine dafür geeignete Analyseform zu entwickeln. Der Arbeit liegt ein Grundverständnis zugrunde, dass das Unterhaltungskino als ein besonderes Medium alltäglicher Imaginationen betrachtet und auf diese Weise Welt und Wirklichkeit generierend ist. Der empirisch-analytische Teil der Arbeit entwickelt aus tradiertem filmanalytischem Handwerkszeug eine geographische Filmlektüre. Die Analyse, bzw. Lektüre, der ausgewählten Filme durchleuchtet die vom Kino transportierten Mythen und die sich wiederholenden Narrative des cineastischen Orients. Die Lektüre orientiert sich dabei an visuellen und handlungszentrierten filmischen Topoi und liest diese als filmische Standardorte. Zudem werden existierende personengebundene Stereotype herausgearbeitet, die als Grundlage der Kreation des Anderen und als Konstruktionsprinzip des Fremden verstanden werden. Diese haben Konsequenzen für eine filmisch kommunizierte und geschaffene populäre Geopolitik und ermöglichen ein Verständnis der diskursiv-gesellschaftlichen Strukturen der Filme. Die innere Logik des cineastischen Orients ist dabei nicht nur auf Bilder oder nur auf die narrativen Elemente ausgerichtet, sondern erschließt sich aus deren Kombination. Die detaillierte Lektüre der in den Kommunikations-Prozess involvierten Sequenzen und Einstellungen zeigen schließlich, wie die globalen Bilderwelten des Kinos zum Bestandteil einer intermedial hervorgebrachten und im Laufe der Zeit gewachsenen Geographie geworden sind und welche Bedeutung und Funktion die filmimmanente Geographie für die Dramaturgie des cineastischen Orients besitzt.

Die Zeit der Pädagogik. Zeitperspektiven im erziehungswissenschaftlichen Diskurs. Festschrift für Walter Herzog

Zeit ist in der öffentlichen Diskussion über Erziehung eine konstitu tive Bestimmung. Dabei wird sie sehr unterschiedlich gefasst: Erziehung wird verstanden als ein Prozess, der zeitlich konsekutiv geordnet werden muss. Es wird aber auch von einer Erziehungszeit der Eltern gesprochen und von der Schulzeit im Lebenslauf. Unterricht und Didaktik verlangen von den Lehrpersonen ein Zeitmanagement. Über Schulanfang, Schul ende und Dauer der Schulzeit wird politisch debattiert. Aber weit dar über hinaus werden Erziehung und Bildung selbst zum Instrument, mit dem in der Gegenwart die Zukunft, die Zeit des einzelnen Menschen und sogar der ganzen Gesellschaft berechenbar werden sollen. Trotz dieser Zentralität der Dimension «Zeit» ist die theoretische Diskussion darüber wenig entwickelt. Der vorliegende Band diskutiert aus soziologischen, pädagogisch-psychologischen und historischen Perspektiven die Zeit dimensionen von Erziehung.

Cellular responses after exposure of lung cell cultures to secondary organic aerosol particles

The scope of this work was to examine in vitro responses of lung cells to secondary organic aerosol (SOA) particles, under realistic ambient air and physiological conditions occurring when particles are inhaled by mammals, using a novel particle deposition chamber. The cell cultures included cell types that are representative for the inner surface of airways and alveoli and are the target cells for inhaled particles. The results demonstrate that an exposure to SOA at ambient-air concentrations of about 10(4) particles/cm(3) for 2 h leads to only moderate cellular responses. There is evidence for (i) cell type specific effects and for (ii) different effects of SOA originating from anthropogenic and biogenic precursors, i.e. 1,3,5-trimethylbenzene (TMB) and alpha-pinene, respectively. There was no indication for cytotoxic effects but for subtle changes in cellular functions that are essential for lung homeostasis. Decreased phagocytic activity was found in human macrophages exposed to SOA from alpha-pinene. Alveolar epithelial wound repair was affected by TMB-SOA exposure, mainly because of altered cell spreading and migration at the edge of the wound. In addition, cellular responses were found to correlate with particle number concentration, as interleukin-8 production was increased in pig explants exposed to TMB-SOA with high particle numbers.

An in vitro triple cell co-culture model with primary cells mimicking the human alveolar epithelial barrier

A triple cell co-culture model was recently established by the authors, consisting of either A549 or 16HBE14o- epithelial cells, human blood monocyte-derived macrophages and dendritic cells, which offers the possibility to study the interaction of xenobiotics with those cells. The 16HBE14o- containing co-culture model mimics the airway epithelial barrier, whereas the A549 co-cultures mimic the alveolar type II-like epithelial barrier. The goal of the present work was to establish a new triple cell co-culture model composed of primary alveolar type I-like cells isolated from human lung biopsies (hAEpC) representing a more realistic alveolar epithelial barrier wall, since type I epithelial cells cover >93% of the alveolar surface. Monocultures of A549 and 16HBE14o- were morphologically and functionally compared with the hAEpC using laser scanning microscopy, as well as transmission electron microscopy, and by determining the epithelial integrity. The triple cell co-cultures were characterized using the same methods. It could be shown that the epithelial integrity of hAEpC (mean ± SD, 1180 ± 188 Ω cm(2)) was higher than in A549 (172 ± 59 Ω cm(2)) but similar to 16HBE14o- cells (1469 ± 156 Ω cm(2)). The triple cell co-culture model with hAEpC (1113 ± 30 Ω cm(2)) showed the highest integrity compared to the ones with A549 (93 ± 14 Ω cm(2)) and 16HBE14o- (558 ± 267 Ω cm(2)). The tight junction protein zonula occludens-1 in hAEpC and 16HBE14o- were more regularly expressed but not in A549. The epithelial alveolar model with hAEpC combined with two immune cells (i.e. macrophages and dendritic cells) will offer a novel and more realistic cell co-culture system to study possible cell interactions of inhaled xenobiotics and their toxic potential on the human alveolar type I epithelial wall.

Hybride Lehre an der Hochschule und in der Nachholbildung für Erwachsene

Zeit ist in der öffentlichen Diskussion über Erziehung eine konstitu tive Bestimmung. Dabei wird sie sehr unterschiedlich gefasst: Erziehung wird verstanden als ein Prozess, der zeitlich konsekutiv geordnet werden muss. Es wird aber auch von einer Erziehungszeit der Eltern gesprochen und von der Schulzeit im Lebenslauf. Unterricht und Didaktik verlangen von den Lehrpersonen ein Zeitmanagement. Über Schulanfang, Schul ende und Dauer der Schulzeit wird politisch debattiert. Aber weit dar über hinaus werden Erziehung und Bildung selbst zum Instrument, mit dem in der Gegenwart die Zukunft, die Zeit des einzelnen Menschen und sogar der ganzen Gesellschaft berechenbar werden sollen. Trotz dieser Zentralität der Dimension «Zeit» ist die theoretische Diskussion darüber wenig entwickelt. Der vorliegende Band diskutiert aus soziologischen, pädagogisch-psychologischen und historischen Perspektiven die Zeit dimensionen von Erziehung.

Absence of ectopic epithelial inclusions in 3,904 axillary lymph nodes examined in sentinel technique

Intraoperative examination of sentinel axillary lymph nodes can be done by imprint cytology, frozen section, or, most recently, by PCR-based amplification of a cytokeratin signal. Using this technique, benign epithelial inclusions, representing mammary tissue displaced along the milk line, will likely generate a positive PCR signal and lead to a false-positive diagnosis of metastatic disease. To better appreciate the incidence of ectopic epithelial inclusions in axillary lymph nodes, we have performed an autopsy study, examining on 100 μm step sections 3,904 lymph nodes obtained from 160 axillary dissections in 80 patients. The median number of lymph nodes per axilla was 23 (15, 6, and 1 in levels 1, 2, and 3, respectively). A total of 30,450 hematoxylin-eosin stained slides were examined, as well as 8,825 slides immunostained with pan-cytokeratin antibodies. Despite this meticulous work-up, not a single epithelial inclusion was found in this study, suggesting that the incidence of such inclusions is much lower than the assumed 5% reported in the literature.

IRF4 regulates IL-17A promoter activity and controls ROR?t-dependent Th17 colitis in vivo

The transcription factor IRF4 is involved in several T-cell-dependent chronic inflammatory diseases. To elucidate the mechanisms for pathological cytokine production in colitis, we addressed the role of the IRF transcription factors in human inflammatory bowel disease (IBD) and experimental colitis.

Konsensusstatement „Praktische Fertigkeiten im Medizinstudium“ - ein Positionspapier des GMA-Ausschusses für praktische Fertigkeiten

Einleitung: Angestoßen durch die Änderung der Approbationsordnung haben die berufspraktischen Kompetenzen in Deutschland eine höhere Priorität erhalten und werden in den medizinischen Fakultäten deswegen vermehrt vermittelt. Dadurch entstand die Notwendigkeit, den Prozess mehr und mehr zu standardisieren. Auf Initiative der deutschsprachigen Skills Labs wurde der GMA-Ausschuss für praktische Fertigkeiten gegründet, der einen kompetenzbasierten Lernzielkatalog entwickelte, dessen Entstehung und Struktur hier beschrieben wird. Ziel des Kataloges ist es, die praktischen Fertigkeiten im Medizinstudium zu definieren und damit den Fakultäten eine rationale Planungsgrundlage für die zur Vermittlung praktischer Fertigkeiten notwendigen Ressourcen zu geben. Methodik: Aufbauend auf schon vorhandenen deutschsprachigen Lernzielkatalogen wurde mittels einem mehrfach iterativem Kondensationsprozesses, der der Erarbeitung von S1-Leitlinien entspricht, vorgegangen, um eine breite fachliche und politische Abstützung zu erhalten. Ergebnisse: Es wurden 289 verschiedene praktische Lernziele identifiziert, die zwölf verschiedenen Organsystemen, drei Grenzbereichen zu anderen Kompetenzbereichen und einem Bereich mit organsystemübergreifenden Fertigkeiten zugeordnet. Sie wurden drei verschiedenen zeitlichen und drei verschiedenen Tiefendimensionen zugeordnet und mit dem Schweizer und dem Österreichischem Pendant abgeglichen. Diskussion: Das vorliegende Konsensusstatement kann den deutschen Fakultäten eine Grundlage zur Planung der Vermittlung praktischer Fertigkeiten bieten und bildet einen wichtigen Schritt zu einem nationalen Standard medizinischer Lernziele. Blick in die Zukunft: Das Konsensusstatement soll einen formativen Effekt auf die medizinischen Fakultäten haben, ihre praktischen Unterrichtsinhalte entsprechend zu vermitteln und die Ressourcen danach zu planen. Schlüsselwörter: Fertigkeiten, Praktische Fertigkeiten, Klinische Fertigkeiten, medizinische Ausbildung, Konsensus Methode, Delphie-Befragung, Lernziele, Outcomes, Kompetenzen

Tumor architecture exerts no bias on nuclear grading in breast cancer diagnosis

We recently reported that nuclear grading in prostate cancer is subject to a strong confirmation bias induced by the tumor architecture. We now wondered whether a similar bias governs nuclear grading in breast carcinoma. An unannounced test was performed at a pathology conference. Pathologists were asked to grade nuclei in a PowerPoint presentation. Circular high power fields of 27 invasive ductal carcinomas were shown, superimposed over low power background images of either tubule-rich or tubule-poor carcinomas. We found (a) that diagnostic reproducibility of nuclear grades was poor to moderate (weighed kappa values between 0.07 and 0.54, 27 cases, 44 graders), but (b) that nuclear grades were not affected by the tumor architecture. We speculate that the categorized grading in breast cancer, separating tubule formation, nuclear pleomorphism, and mitotic figure counts in a combined three tier score, prevents the bias that architecture exerts on nuclear grades in less well-controlled situations.