Clinical decisions in breast cancer, a heterogenous disease

RESUMO: Introdução: Tratamento do carcinoma da mama Este trabalho inicia-se com a história do tratamento do carcinoma da mama, desde os primeiros documentos que descrevem doentes com carcinoma da mama até 1950. Desde 1950 até 2000 o diagnóstico, risco e as modalidades terapêuticas usadas no tratamento das doentes são mais detalhadas com ênfase nas terapêuticas locais, regionais e sistémicas. Parte 1:Quem tratar com terapêutica sistémica adjuvante Capítulo 1: A classificação TNM não está morta no carcinoma da mama Tem sido dito que a classificação TNM não é adequada para usar como ferramenta de prognóstico e decisão terapêutica no carcinoma da mama, especialmente em doentes com carcinoma detectado através de rastreio, que tem geralmente menores dimensões. A razão desta classificação não ser adequada prendese com o facto de não estarem incluidos parâmetros biológicos na classificação TNM atual. Pusemos a hipótese de que numa população com alta percentagem de carcinoma da mama não detectado em exames de rastreio, com uma mediana de idade baixa e com alta percentagem de estadios II e III, o estadiamento clássico, pela classificação TNM, é mais descriminatório que as características biológicas na determinação do prognóstico. Para isto analisámos uma população de doentes com carcinoma da mama tratados consecutivamente na mesma instituição, durante 10 anos. Caracterizámos os fatores de prognóstico do estadiamento clássico incluídos na classificação TNM e as variantes biológicas, presentemente não incluídas na classificação TNM. Quantificámos a capacidade de cada um dos factores de prognóstico para para prever a sobrevivência. A população é de 1699 doentes com carcinoma da mama que foram tratádos com terapêutica sistémica adjuvante. Individualmente, cada um dos fatores de prognostico, clássicos ou biológicos, diferem significativamente entre doentes que sobrevivem e que não sobrevivem. Explicitamente, como previsto, doentes com tumores maiores, envolvimento dos gânglios axilares, estadios TNM mais avançados, que não expressam recetor de esrogéneo, com amplificação do gene Her2, triplos negativos ou de menor diferenciação têm menor sobrevida. Na análise multivariada, só os fatores de prognostico da classificação TNM, o grau histológico e a amplificação do gene Her2, esta última com menos significância estatistica são preditores independentes de sobrevivência. Capítulo 2: Em busca de novos factores de prognostico: Poder preditivo e mecanismo das alterações de centrossomas em carcinoma da mama Compilámos inúmeros grupos de experiências de genómica feitas em tumores primários de doentes com carcinoma da mama para as quais existe informação prognóstica. Estas experiências são feitas com o objectivo de descobrir novos factores de prognóstico. Reanalisámos os dados, repetindo a mesma pergunta: Quais são os genes com expressão diferencial estatisticamente significativa entre doentes que recaíram e doentes que não recaíram. Identificámos 65 genes nestas condições e o MKI67, o gene que codifica a proteina Ki67, estava nesse grupo. Identificámos vários genes que se sabe estarem envolvidos no processo de agregação de centrossomas. O gene que considerámos mais promissor foi a kinesina KiFC1, que já tinha sido identificada como regulador da agregação de centrossomas. Anomalias cetrossomais numéricas e estruturais têm sido observadas em neoplasias. Há dados correlacionando anolmalias centrossomais estruturais e e numéricas com o grau de malignidade e os eventos precoces da carcinogénese. Mas estas anomalias centrossomais têm um peso para a célula que deve adapatar-se ou entrará em apoptose. Os nossos resultados sugerem que existe um mecanismo adaptativo, a agregação de centrossomas, com impacto prognóstico negativo. O nosso objetivo foi quantificar o valor prognóstico das anomalias centrossomais no carcinoma da mama. Para isto usámos material de doentes dos quais sabemos a história natural. Avaliámos os genes de agregação de centrossomas, KIFC1 e TACC3, nas amostras tumorais arquivadas em parafina: primeiro com PCR (polymerase chain reaction) quantitativa e depois com imunohistoquímica (IHQ). Apenas a proteína KIFC1 foi discriminatória em IHQ, não se tendo conseguido otimizar o anticorpo da TACC3. Os níveis proteicos de KIFC1 correlacionam-se com mau prognóstico. Nas doentes que recaíram observámos, no tumor primário, maior abundância desta proteína com localização nuclear. Em seguida, demonstrámos que a agregação de centrossomas é um fenómeno que ocorre in vivo. Identificámos centrossomas agregados em amostras de tumores primários de doentes que recaíram. Tecnicamente usámos microscopia de fluorescência e IHQ contra proteínas centrossomais que avaliámos nos tumores primários arquivados em blocos de parafina. Observámos agregação de centrossomas num pequeno número de doentes que recaíram, não validámos, ainda, este fenótipo celular em larga escala. Parte 2: Como tratar com terapêutica sistémica os vários subtipos de carcinoma da mama Capítulo 3: Quantas doenças estão englobadas na definição carcinoma da mama triplo negativo? (revisão) O carcinoma da mama triplo negativo é um tumor que não expressa três proteínas: recetor de estrogénio, recetor de progesterona e o recetor do fator de crescimento epidermico tipo 2 (Her2). As doentes com estes tumores não são ainda tratadas com terapêutica dirigida, possivelmente porque esta definição negativa não tem ajudado. Sabemos apenas as alterações genéticas que estes tumores não têm, não as que eles têm. Talvez por esta razão, estes tumores são o subtipo mais agressivo de carcinoma da mama. No entanto, na prática clínica observamos que estas doentes não têm sempre mau prognóstico, além de que dados de histopatologia e epidemiologia sugerem que esta definição negativa não está a capturar um único subtipo de carcinoma da mama, mas vários. Avaliámos criticamente esta evidência, clínica, histopatológica, epidemiológica e molecular. Há evidência de heterogeneidade, mas não é claro quantos subtipos estão englobados nesta definição de carcinoma da mama triplo negativo. A resposta a esta pergunta, e a identificação do fundamento molecular desta heterogeneidade vai ajudar a melhor definir o prognóstico e eventualmente a definir novos alvos terapêuticos nesta população difícil. Capítulo 4: Terapêuica sistémica em carcinoma da mama triplo negativo (revisão) A quimioterapia é a única terapêutica sistémica disponível para as doentes com carcinoma da mama triplo negativo, ao contrário dos outros dois subtipo de carcinoma da mama que têm com a terapêutica antiestrogénica e anti Her2, importantes benefícios. Apesar de terem surgido várias opções terapêuticas para estes doentes nennhuma terapêutica dirigida foi validada pelos ensaios clínicos conduzidos, possivelmente porque a biologia deste carcinoma ainda não foi elucidada. Muitos ensaios demonstram que os tumores triplos negativos beneficiam com quimioterapia e que as mais altas taxas de resposta patológica completa à terapêutica neoadjuvante são observadas precisamente nestes tumors. A resposta patológica completa correlaciona-se com a sobrevivência. Estamos a estudar regimes adjuvantes específicos para doentes com estes tumors, mas, neste momento, regimes de terceira geração com taxanos e antraciclinas são os mais promissores. O papel de subgrupos de fármacos específicos, como os sais de platina, mantémse mal definido. Quanto às antraciclinas e taxanos, estes grupos não mostraram beneficio específico em carcinoma da mama triplo negativo quando comparado com os outros subtipos. Os próprios carcinomas da mama triplos negativos são heterogéneos e carcinomas da mama basais triplos negativos com elevada taxa de proliferação e carcinomas da mama triplos negativos surgidos em doentes com mutação germinal BRCA1 poderão ser mais sensíveis a sais de platino e menos sensíveis a taxanos. Como a definição molecular ainda não foi explicada a busca de terapêutica dirigida vai continuar. Capítulo 5: Ensaio randomizado de fase II do anticorpo monoclonal contra o recetor do fator de crescimento epidérmico tipo 1 combinado com cisplatino versus cisplatino em monoterapia em doentes com carcinoma da mama triplo negativo metastizado O recetor do fator de crescimento epidérmico tipo 1 está sobre expresso nos tumores das doentes com carcinoma da mama triplo negativo metastizado, um subtipo agressivo de carcinoma da mama. Este ensaio investigou a combinação de cetuximab e cisplatino versus cisplatino isolado em doentes deste tipo. Doentes em primeira ou segunda linha de terapêutica para doença metastizada foram randomizadas, num sistema de 2 para 1, para receber até 6 ciclos da combinação de cisplatino e cetuximab ou cisplatino isolado. Às doentes randomizadas para o braço de monoterapia podiamos, após progressão, acrescentar cetuximab ou tratá-las com cetuximab isolado. O objetivo primário foi a taxa de resposta global. Os objetivos secundários foram a sobrevivência livre de doença, a sobrevivência global e o perfil de segurança dos fármacos. A população em análise foram 115 doentes tratadas com a combinação e 58 doentes tratadas com cisplatino em monoterapia, 31 destas em quem se documentou progressão passaram a ser tratadas com um regime que incluía cetuximab, isolado ou em combinação. A taxa de resposta global foi de 20% no braço da combinaçao e de 10% no braço da monoterapia (odds ratio, 2.13). A sobrevivência livre de doença foi de 3.7 meses no braço da combinação e de 1.5 meses no braço em monoterapia (hazard ratio, 0.67). A sobrevivência global foi de 12.9 meses no braço da combinação versus 9.4 meses no braço de cisplatino. Conclui-se que, apesar de não ter sido alcançado o objectivo primário, acrescentar cetuximab, duplica a resposta e prolonga tanto a sobrevivência livre de doença como a sobrevivência global. Capítulo 6: Bloquear a angiogénese para tratar o carcinoma da mama (revisão) A angiogénese é uma característica que define a neoplasia, porque tumores com mais de 1mm precisam de formar novos vasos para poderem crescer. Desde que se descobriram as moléculas que orquestram esta transformação, que se têm procurado desenvolver e testar fármacos que interfiram com este processo. No carcinoma da mama o bevacizumab foi o primeiro fármaco aprovado pela FDA em primeira linha para tratar doença metastática. Depois foram estudados um grupo de inibidores de tirosina cinase associados aos recetores transmembranares envolvidos na angiogénese como o VEGFR, PDGFR, KIT, RET, BRAF e Flt3: sunitinib, sorafenib, pazopanib e axitinib Neste capítulo, analisaram-se e resumiram-se os dados dos ensaios clínicos das drogas anti-angiogénicas no tratamaneto do carcinoma da mama. Os ensaios de fase III do bevacizumab em carcinoma da mama mostraram uma redução na progressão de doença de 22 a 52% e aumento da sobrevivência livre de doença de 1.2 a 5.5 meses mas nunca foi demonstrado prolongamento de sobrevivência. Os ensaios de fase III em carcinoma da mama adjuvante com bevacizumab são dois e foram ambos negativos. O ensaio de fase III com o inibidor da tirosina cinase, sunitinib foi negativo, enquanto que os ensaios de fase II com os inibidores da tirosina cinase sorafenib e pazopanib melhoraram alguns indicadores de resposta e sobrevivência. A endostatina foi testada no contexto neoadjuvante com antraciclinas e melhorou a taxa de resposta, mas, mais ensaios são necessários para estabelecer este fármaco. A maioria dos ensaios clínicos dos agentes antiangiogénicos em carcinoma da mama reportaram aumento da taxa de resposta e de sobrevivência livre de doença mas nunca aumento da sobrevivência global quando comparado com quimioterapia isolada o que levou ao cepticismo a que assistimos atualmente em relação ao bloqueio da angiogénese. Ensaios clínicos selecionados em doentes específicas com objetivos translacionais relacionados com material biológico colhido, preferefencialmente em diferentes intervalos da terapêutica, serão cruciais para o bloqueio da angiogénese sobreviver como estratégia terapêutica em carcinoma da mama. Capítulo 7: A resposta à hipoxia medeia a resistência primária ao sunitinib em carcinoma da mama localmente avançado O sunitinib é um fármaco antiangiogénico que nunca foi avaliado isolado em doentes com carcinoma da mama não tratadas. O nosso objetivo foi caracaterizar a atividade do sunitinib isolado e em combinação com o docetaxel em carcinoma da mama não tratado, localmente avançado ou operável, mas de dimensão superior a 2 cm, para compreender os mecanismos de resposta. Doze doentes foram tratadas com duas semanas iniciais de sunitinib seguido de quatro ciclos de combinação de sunitinib e docetaxel. A resposta, a reistência e a toxicidade foram avaliadas de acordo com parametros clínicos, ressonância magnética nuclear, tomografia de emissão de positrões, histopatologia e perfis de expressão genómica. Detetámos resistência primária ao sunitinib na janela inicial de duas semanas, evidenciada em quatro doentes que não responderam. À data da cirurgia, cinco doentes tinham tumor viável na mama e axila, quatro tinahm tumor viável na mama e três foram retiradas do ensaio. Não houve respostas patológicas completas. A comparação dos perfis de expressão genómica entre os respondedores e os não respondedores, aos quinze dias iniciais, permitiu-nos identificar sobre expressão de VEGF e outras vias angiogénicas nos não respondedores. Especificamente, em tumores resistentes ao sunitinib isolado detectámos uma resposta transcricional à hipoxia caracterizada por sobre expressão de vários dos genes alvo do HIF1α. Neste ensaio de sunitinib isolado em doentes não tratadas com carcinoma da mama localmente avançado, encontrámos evidência molecular de resistência primária ao sunitinib possivelmente mediada por sobre expressão de genes que respondem à hipoxia. Parte 3: Quando parar a terapêutica sistémica às doentes com carcinoma da mama Capítulo 8: Agressividade terapêutica ns últimos três meses de vida num estudo retrospetivo dum centro único Incluímos todos os adultos que morreram com tumores sólidos na instituição em 2003 e foram tratados com quimioterapia para tratar neoplaias metastizadas. Colhemos dados detalhados relacionados com quimioterapia e toxicidade nos últimos três meses de vida a partir do processo clínico. Trezentas e dezanove doentes foram incluídos, a mediana de idade foi 61 anos. A mediana de sobrevivência de doença metastática foi de 11 meses. 66% (211) dos doentes foram tratados com QT nos últimos 3 meses de vida, 37% foram tratados com QT no úlimo mês de vida e 21% nas últimas duas semanas. Nos doentes que foram tratados com QT nos últimos três meses de vida, 50% começaram um novo regime terapêutico neste período e 14% começaram um novo regime no último mês. Identificámos como determinantes de tratamento com QT no fim de vida a idade jovem, o carcinoma da mama, do ovário e do pâncreas. Concluímos que administrámos QT no fim de vida frequentemente e iniciámos novos regimes terapêuticos no último mês de vida em 14% dos casos. Precisamos de aprofundar este trabalho para compreender se esta atitude agressiva resulta em melhor paliação de sintomas e qualidade de vida no fim de vida dos doentes com neoplasias disseminadas. Capítulo 9: O tratamento do carcinoma da mama no fim de vida está a mudar? Quisémos caracterizar a modificação da tendência no uso de QT e de estratégias paliativas no fim de vida das doentes com carcinoma da mama em diferentes instituições e em intervalos de tempo diferentes. Para isto selecionámos doentes que morreram de carcinoma da mama durante 6 anos, entre 2007 e 2012, num hospital geral e comparámos com as doentes que morreram de carcinoma da mama em 2003 num centro oncológico. Avaliámos um total de 232 doentes. O grupo mais recente tem 114 doentes e o grupo anterior tem 118 doentes. Usámos estatística descritiva para caracterizar QT no fim de vida e o uso de estratégias paliativas. Ambas as coortes são comparáveis em termos das características do carcinoma da mama. Observámos aumento do uso de estatégias paliativas: consulta da dor, consulta de cuidados paliativos e radioterapia paliativa no cuidado das doentes com carcinoma da mama metastizado. Evidenciámos aumento do número de mortes em serviços de cuidados paliativos. No entanto, a QT paliativa continua a ser prolongada até aos últimos meses de vida, embora tenhamos mostrado uma diminuição desta prática. Outros indicadores de agressividade como a admissão hospitalar também mostraram diminuição. Confirmámos a nossa hipótese de que há maior integração da medicina paliativa multidisciplinar e menos agressividade na terapêutica sistémica das doentes com carcinoma da mama nos últimos meses de vida. Chapter 10: Porque é que os nossos doentes são tratados com quimioterapia até ao fim da vida? (editorial) Este capítulo começa por dar o exmeplo duma jovem de 22 anos que viveu três meses após começar QT paliatva. Este caso epitomiza a futilidade terapêutica e é usado como ponto de partida para explorar as razões pelas quais administramos QT no fim de vida aos doentes quando é inútil, tóxica, logisticamente complexa e cara. Será que estamos a prescrever QT até tarde demais? Os oncologistas fazem previsões excessivamente otimistas e têm uma atitude pró terapêutica excessiva e são criticados por outros intervenientes nas instituições de saúde por isto. Crescentemente doentes, familiares, associações de doentes, definidores de políticas de saúde, jornalistas e a sociedade em geral afloram este tema mas tornam-se inconsistentes quando se trata dum doente próximo em que se modifica o discurso para que se façam terapêuticas sitémicas agressivas. Há uma crescente cultura de preservação da qualidade de vida, paliação, abordagem sintomática, referenciação a unidades de cuidados paliativos e outros temas do fim de vida dos doentes oncológicos terminais. Infelizmente, este tema tem ganhado momentum não porque os oncologistas estejam a refletir criticamente sobre a sua prática, mas porque os custos dos cuidados de saúde são crescentes e incomportáveis. Seja qual fôr o motivo, as razões que levam os oncologistas a administrar QT no fim de vida devem ser criticamente elucidadas. Mas há poucos dados para nos guiar nesta fase delicada da vida dos doentes e os que existem são por vezes irreconciliáveis, é uma revisão destes dados que foi feita neste capítulo. Conclusão: A abordagem do carcinoma da mama no futuro? Na conclusão, tenta-se olhar para o futuro e prever como será a tomada a cargo dum doente com carcioma da mama amanhã. Faz-se uma avaliação das várias àreas desde prevenção, rastreio, suscetibilidade genética e comportamental e terapêutica. Na terapêutica separa-se a terapêutica locoregional, sistémica adjuvante e da doença metastizada. Nos três últimos parágrafos a história duma mulher com um carcinoma localmente avançado que sobre expressa o recetor Her2, serve como ilustração de como devemos estar preparados para incorporar evolução, heterogeneidade e dinamismo no cuidado de doentes com carcinoma da mama. -------------------------------------------------------------------------------------------------- ABSTRACT: Introduction: Breast cancer care in the past This work starts with an overview of the treatment of breast cancer (BC). From the first reports of patients ill with BC until 1950. From 1950 until 2000, there is a more detailed account on how BC patients were treated with emphasis on the different modalities, local, regional and systemic treatments and their evolution. Part 1: Who to treat with adjuvant systemic therapy? Chapter 1: TNM is not dead in breast cancer It has been said that the current TNM staging system might not be suitable for predicting breast cancer (BC) outcomes and for making therapeutic decisions, especially for patients with screen detected BC which is smaller. The reason for this is also due to the non inclusion of tumor biology parameters in the current TNM system. We hypothesize that in a population where there is still a large abundance of non screen detected BC, with a low median age of incidence and abundance of high TNM staged lesions, biology is still second to classical staging in predicting prognosis. We analyzed a population of consecutive BC patients from a single institution during ten years. We characterized current established prognostic factors, classical staging variables included in the current TNM staging system and biological variables, currently not included in the TNM system. We quantified the capacity of individual prognostic factors to predict survival. We analyzed a population of 1699 consecutive BC patients. We found that individually both the TNM system prognostic factors and the biological prognostic factors are differing among BC survivors and dead patients in a statistically significant distribution. Explicitly, patients with larger tumors, positive nodes, higher stage lesions, ER negative, HER2 positive, TN or lower differentiation tumors show decreased survival. In the multivariate analysis we can conclude that in a population such as ours classical TNM staging variables, irrespective of tumor biological features, are still the most powerful outcome predictors. Chapter 2: Defining breast cancer prognosis: The predictive power and mechanism of centrosome alterations in breast cancer We performed a systematic analysis of the literature and compiled an extensive data set of gene expression data originated in primary tumours of BC patients with prognostic information. We analysed this data seeking for genes consistently up or down regulated in poor prognosis BC, i.e. that relapsed after initial treatment. In the course this bioinformatics analysis our lab identified 65 genes statistically significant across multiple datasets that can discriminate between relapsed and non-relapsed BC patients. Among the identified genes, we have detected genes such as MKI67, a marker of mitotic activity which is routinely used in the clinic. Unexpectedly, we also discovered several genes found to be involved in centrosome clustering, The most prominent of these is the kinesin KIFC1, also called HSET, and previously identified as regulator of centrosome clustering. Centrosome abnormalities (numerical, structural) have been observed in cancer. Indeed, compelling data has shown that cells from many cancers have multiple and abnormal centrosomes, that are either correlated with tumour malignancy or considered an early tumorigenesis event. However, extra centrosomes come at a cost and cells must be able to handle such abnormalities or otherwise die. Thus our results suggested a new mechanism of breast cancer progression with negative prognostic value. We aimed at quantifying the predictive power of centrosome clustering in BC clinical setting and at detecting this process in BC patient material. We validated the centrosome clustering genes KIFC1 and TACC3 in formalin fixed paraffin embedded (FFPE) BC patient material, using quantitative real-time PCR (RT-qPCR) technology. Our results indicate that the tested KIFC1 has a clear IHC signal (1) and that the protein expression patterns and levels correlate with prognosis, with relapsing patients having increased expression and nuclear localisation of this kinesin (2). Next we were able to show that centrosome clustering does occur in vivo. We identified centrosome amplification and clustering in breast cancer samples, and we established a fluorescence microscopy-based IHC approach by staining FFPE samples with centrosomal markers. Using this approach we have observed centrosome amplification and clustering in a small set of poor prognosis samples. By expanding the number of samples in which we have characterised the number of centrosomes, we were able to confirm our preliminary observation that centrosomes are clustered in relapsed BC. Part 2: How to treat breast cancer subtypes? Chapter 3: How many diseases is triple negative breast cancer? (review) Triple negative breast cancer is a subtype of breast cancer that does not express the estrogen receptor, the progesterone receptor and the epidermal growth factor receptor type 2 (Her2). These tumors are not yet treated with targeted therapies probably because no positive markers have been described to reliably classify them - they are described for what they are not. Perhaps for this reason, they are among the most aggressive of breast carcinomas, albeit with very heterogenous clinical behavior. The clinical observation that these patients do not carry a uniformly dismal prognosis, coupled with data coming from pathology and epidemiology, suggests that this negative definition is not capturing a single clinical entity, but several. We critically evaluate this evidence in this paper, reviewing clinical and epidemiological data, as well as molecular data. There is evidence for heterogeneity, but it is not clear how many diseases are grouped into triple negative breast cancer. Answering this question, and identifying the molecular basis of heterogeneity will help define prognosis and, eventually, the identification of new targeted therapies. Chapter 4: Systemic treatment for triple negative breast cancer (review) Chemotherapy remains the backbone of treatment for triple negative breast cancer (TNBC). Despite the appearance of new targeted and biologic agents there has been no targeted therapy validated for TNBC, possibly because the biology of TNBC has not been conclusively elucidated. Many studies have shown that TNBC derive significant benefit of chemotherapy in the neoadjuvant, adjuvant and metastatic treatment, possibly more benefit than other BC subtypes. Neoadjuvant chemotherapy studies have repeatedly shown higher response rates in TNBC than non-TNBC. Pathologic complete response has been shown to predict improved long term outcomes in BC. Although specific adjuvant regimens for TNBC are under study, third generation chemotherapy regimens utilizing dose dense or metronomic polychemotherapy are among the most effective tools presently available. The role of specific chemotherapy agents, namely platinum salts, in the treatment of TNBC remains undefined. Taxanes and anthracyclines are active in TNBC and remain important agents, but have not shown specific benefit over non-TNBC. TNBC is itself a heterogeneous group in which subgroups like basal like BC defined by higher proliferation and including those TNBC arising in BRCA1 mutation carriers may be more sensitive to platinum agents and relatively less sensitive to taxanes. The molecular characterization of TNBC is lacking and therefore the search for targeted therapy is still ongoing. Chapter 5: Randomized phase II study of the anti-epidermal growth factor receptor monoclonal antibody cetuximab with cisplatin versus cisplatin alone in patients with metastatic triple-negative breast cancer Epidermal growth factor receptor is overexpressed in metastatic triple-negative breast cancers, an aggressive subtype of breast cancer. Our randomized phase II study investigated cisplatin with or without cetuximab in this setting. Patients who had received no more than one previous chemotherapy regimen were randomly assigned on a 2:1 schedule to receive no more than six cycles of cisplatin plus cetuximab or cisplatin alone. Patients receiving cisplatin alone could switch to cisplatin plus cetuximab or cetuximab alone on disease progression. The primary end point was overall response rate (ORR). Secondary end points studied included progressionfree survival (PFS), overall survival (OS), and safety profiles. The full analysis set comprised 115 patients receiving cisplatin plus cetuximab and 58 receiving cisplatin alone; 31 patients whose disease progressed on cisplatin alone switched to cetuximab-containing therapy. The ORR was 20% with cisplatin plus cetuximab and 10% with cisplatin alone (odds ratio, 2.13). Cisplatin plus cetuximab resulted in longer PFS compared with cisplatin alone (median, 3.7 v 1.5 months; hazard ratio, 0.67. Corresponding median OS was 12.9 versus 9.4 months. While the primary study end point was not met, adding cetuximab to cisplatin doubled the ORR and appeared to prolong PFS and OS, warranting further investigation in mTNBC. Chapter 6: Blocking angiogenesis to treat breast cancer (review) Angiogenesis is a hallmark of cancer because tumors larger than 1mm need new vessels to sustain their growth. Since the discovery of the molecular players of this process and some inhibitors, that angiogenesis became a promising therapeutic target. Bevacizumab was the first molecular-targeted antiangiogenic therapy approved by the FDA and is used as first-line therapy in metastatic breast cancer. A second class of approved inhibitors (sunitinib, sorafenib, pazopanib and axitinib) include oral small-molecule tyrosine kinase inhibitors that target vascular endothelial growth factor receptors, platelet-derived growth factor receptors, and other kinases including KIT, Ret, BRAF and Flt-3, but none of these have gained approval to treat breast cancer. This review analyzes and summarizes data from clinical trials of anti-angiogenic agents in the treatment of BC. Phase III trials of bevacizumab in advanced BC have demonstrated a reduction in disease progression (22–52%), increased response rates and improvements in progression-free survival of 1.2 to 5.5 months, but no improvements in OS. Bevacizumab phase III trials in early BC have both been negative. Bevacizumab combined with chemotherapy is associated with more adverse events. Phase III trials of the tyrosine kinase inhibitor sunitinib were negative, while randomized phase II trials of sorafenib and pazopanib have improved some outcomes. Endostatin has been tested in neoadjuvant clinical trials in combination with anthracyclinebased chemotherapy in treatment-naive patients and has increased the clinical response rate, but more trials are needed to establish this drug. Most trials of anti-angiogenic agents in BC have reported improved RR and PFS but no increase in OS compared to chemotherapy alone, leading to skepticism towards blocking angiogenesis. Selected trials in selected BC populations with translational endpoints related to harvested tumor tissue and other biological material samples, preferentially at several timepoints, will be crucial if antiangiogenesis is to survive as a strategy to treat BC. Chapter 7: Does hypoxic response mediate primary resistance to sunitinib in untreated locally advanced breast cancer? The antiangiogenic drug sunitinib has never been evaluated as single agent in untreated BC patients. We aimed to characterize the activity of sunitinib, alone and with docetaxel, in untreated locally advanced or operable BC, and, to uncover the mechanisms of response. Twelve patients were treated with an upfront window of sunitinib followed by four cycles of sunitinib plus docetaxel. Response, resistance and toxicity were evaluated according to standard clinical parameters, magnetic resonance imaging, positron emission tomography, pathology characterization and gene expression profiling. We detected primary resistance to sunitinib upfront window in untreated BC, as evidenced by four non-responding patients. At surgery, five patients had viable disease in the breast and axilla, four had viable tumor cells in the breast alone and three were taken off study due to unacceptable toxicity and thus not evaluated. Early functional imaging was useful in predicting response. There were no pathologic complete responses (pCR). Comparison of gene expression profiling tumor data between early responders and non-responders allowed us to identify upregulation of VEGF and angiogenic pathways in non responders. Specifically, in tumors resistant to the single-agent sunitinib we detected a transcriptional response to hypoxia characterized by over-expression of several HIF1α target genes. In this report of single-agent sunitinib treatment of untreated localized BC patients, we found molecular evidence of primary resistance to sunitinib likely mediated by up-regulation of hypoxia responsive genes. Part 3: When to stop systemic treatment of breast cancer patients? Chapter 8: The aggressiveness of cancer care in the last three months of life: a retrospective single centre analysis. All adult patients with solid tumors who died in our hospital in 2003 and received chemotherapy for advanced cancer, were included. Detailed data concerning chemotherapy and toxicity, in the last three months of life, were collected from patientsʼ clinical charts. A total of 319 patients were included. Median age was 61 years. Median time from diagnosis of metastatic disease to death was 11 months. The proportion of patients who received chemotherapy in the last three months of life was 66% (n=211), in the last month 37% and in the last two weeks 21%. Among patients who received chemotherapy in the last three months of life, 50% started a new chemotherapy regimen in this period and 14% in the last month. There was an increased probability of receiving chemotherapy in the last three months of life in younger patients and in patients with breast, ovarian and pancreatic carcinomas. There was a large proportion of patients who received chemotherapy in the last three months of life, including initiation of a new regimen within the last 30 days. Thus, further study is needed to evaluate if such aggressive attitude results in better palliation of symptoms at the end of life. Chapter 9: Is breast cancer treatment in the end of life changing? We aimed to characterize the shifting trends in use of anti-cancer chemotherapy and palliative care approaches in the end of life of BC patients in different institutions and times. For this, we selected women that died of BC during six years, from 2007 to 2012, and were treated in a central acute care general hospital and compared it with the BC patients that died in 2003 and were treated in a large cancer center. We analyzed a total of 232 patients: the more recent group has 114 women and the older cohort has 118. We used descriptive statistics to characterize CT in the EoL and use of palliative care resources. Both populations were similar in terms of BC characteristics. We observed more palliative care resources, pain clinic, palliative care teams and palliative radiotherapy, involved in the care of MBC patients and a shift towards more deaths at hospices. Systemic anti cancer treatments continue to be prolonged until very late in patients’ lives, notwithstanding, we could show a decrease in the use of such treatments. Other indicators of aggressiveness, namely hospital admissions, also show a decrease. We confirmed our hypothesis that there is more integration of multidisciplinary palliative care and less aggressiveness in the treatment of metastatic cancer patients, specifically, use of palliative anti-cancer treatment and hospital admissions. Nonetheless, we use systemic therapy until too late with underutilization of palliative medicine. Chapter 10: Why do our patients get chemotherapy until the end of life? (editorial) The editorial starts with a clinical case of a 21 year old patient that lives three months after starting palliative chemotherapy for the first time, a case that illustrates therapeutic futility at the end of life. Why are we not ceasing chemotherapy when it is useless, toxic, logistically complex and expensive? Are we prescribing chemotherapy until too late in solid tumor patientsʼ lives? Medical oncologists have overly optimistic predictions and, excessive, treatment-prone attitude and they are criticized by other health care providers for this. Increasingly, patients, their families, advocacy groups, policy makers, journalists and society at large dwell on this topic, which is a perplexing conundrum, because sometimes they are the ones demanding not to stop aggressive systemic anticancer treatments, when it comes to their loved ones. There is a growing culture of awareness toward preserving quality of life, palliative care, symptom-directed care, hospice referral and end of life issues regarding terminal cancer patients. Sadly, this issue is gaining momentum, not because oncologists are questioning their practice but because health care costs are soaring. Whatever the motive, the reasons for administering chemotherapy at the end of life should be known. There are few and conflicting scientific data to guide treatments in this delicate setting and we review this evidence in this paper. Conclusion: What is the future of breast cancer care? This work ends with a view into the future of BC care. Looking into the different areas from prevention, screening, hereditary BC, local, regional and systemic treatments of adjuvant and metastatic patients. The last three paragraphs are a final comment where the story of a patient with Her2 positive locally advanced breast cancer is used as paradigm of evolution, heterogeneity and dynamism in the management of BC.

Desenvolvimento de competências digitais nos internos da Associação Assistencial Amigos do Amanhã

A presente pesquisa tem por objetivo investigar mediante observações e entrevistas as consequências da implantação de uma política inclusiva, utilizando-se de tecnologias de informação e comunicação (TIC) em uma associação assistencial. Possibilitando, através da disponibilização de computadores e programas educativos, observar o desenvolvimento do sujeito portador de condições cognitivas desfavoráveis em função de problemas associados a fatores físicos e socioeconômicos. Buscou-se com este trabalho, através de uma abordagem qualitativa de natureza aplicada, analisar quais elementos determinantes de boa absorção de conteúdos e desenvolvimento de competências estão suscetíveis a entraves, verificando-se o quanto do fator motivacional pode estar envolvido no processo, identificando formas de se trabalhar a retenção e participação dos internos da instituição. A diversidade de anseios e expectativas associadas às condições cognitivas de cada participante foi determinante para acarear as representações de grupos distintos em suas particularidades, onde cada indivíduo apresentava uma resposta diferente aos estímulos apresentados durante o processo de exposição do material educacional. Concluiu-se que a política de inclusão digital objetivando minimizar os efeitos da marginalização de um contingente esquecido pela sociedade, tem de estabelecer critérios de continuidade e diversificação, onde, além de perseguir resultados voltados ao desenvolvimento de competências, deve possibilitar momentos de ludicidade para todos os internos em associações assistenciais.

Recueil de lettres originales et de copies de pièces indiquées comme telles dans le dépouillement qui suit.

Contient : 1 Lettre de « MAURITIO, card[inal] DE SAVOYE », au duc de Nemours. « Ce 21 janvier 1616 » ; 2 Lettre de « THOMAS FR[ANÇOIS] » DE SAVOIE, prince DE CARIGNAN, au duc de Nemours. « A Thurin, ce 25 de janvier 1616 » ; 3 Lettre de « HENRY DE SAVOYE [duc DE NEMOURS]... à monsieur Dormy, intendant de ma maison... Du XXIIIme mars 1616 » ; 4 Lettre de « don PEDRO DE TOLEDO OSORIO,... al señor duque de Namurs,... De Milan, 15 de mayo 1616 ». En espagnol ; 5 Lettre de « C. FRERE,... à monseigneur le duc de Nemours,... A La Vapilliere, ce 17 may 1616 » ; 6 Lettre du Sr « CARRON,... à monsieur de La Grange,... Ce 14 de juillet 1616 » ; 7 Lettre de « J[EAN] P[IERRE] CAMUS, e[vêque] de Belley,... à monseigneur le duc de Genevois, de Nemour et de Chartres,... 21 juillet 1616 » ; 8 Lettre du Sr « CARRON » au duc de Nemours. « Anecy, ce 25 de julliet 1616 » ; 9 « Letre en forme de manifeste de S. A. [CHARLES EMANUEL, duc DE SAVOIE] à monseigneur d'Alincourt,... De Turin, ce quatriesme aoust 1616 ». Copie ; 10 Lettre de « JUAN DE AYÇAGA,... al duque de Nemurs,... De Biçançon, a 27 de agosto 1616 ». En espagnol ; 11 Lettre de « JUAN DE AYÇAGA » au duc de Nemours. « De Biçançon, 11 de agosto 1616 ». En espagnol ; 12 Lettre de « don PEDRO DE TOLEDO OSORIO,... al illmo señor de Nemurs,... De Milan, 6 de agosto 1616 ». En espagnol ; 13 Lettre de « don PEDRO DE TOLEDO OSORIO,... al illmo señor de Nemurs,... De Pavia, a 15 de agosto 1616 ». En espagnol ; 14 Lettre de « don PEDRO DE TOLEDO OSORIO,... al illmo señor de Nemurs,... De Pavia, a 17 de agosto 1616 ». En espagnol ; 15 Lettre du Sr « BOLOGNE, abbate de Sancto Martino... a madama de Ferrara,... Di Fontanableo, questo XXVIII d'agosto 1616 ». En italien ; 16 Lettre de « HENRY DE SAVOYE [duc DE NEMOURS]... à monsieur Dormy,... De Lagneux, le dernier jour d'aoust 1616 » ; 17 Lettre de « JUAN DE AYÇAGA » au duc de Nemours. « A primo di septembre 1616 ». Copie ; 18 Lettre de « don JUAN VIVAS,... al señor duque de Nemurs,... De Genova, a 6 de julio 1616 ». En espagnol ; 19 Lettre du Sr « VERRUE » au duc de Nemours. « Thurin, ce 13me septembre 1616 » ; 20 « Copie de letre escripte au seignor dom Petro par Mr DE LA GRANGE,... Ce 13e septembre 1616 » ; 21 Lettre de « B. FORAX » au duc de Nemours. « Par???is, ce 19me septembre 1616 » ; 22 Lettre de « M[AURICE], cardinal DE SAVOYE,... à monsieur le duc de Nemours,... De Rome, le 20 septembre 1626 » ; 23 Lettre de « B. FORAX,... à monseigneur le duc de Nemours,... A Paris, ce 24me septembre 1616 » ; 24 Lettre du « marquis DE RYE,... à monseigneur le duc de Nemours,... De Grey, ce 30 de septembre 1616 » ; 25 Lettre de CHARLES DE NEUFVILLE, marquis « D'ALINCOURT,... à monseigneur le duc de Nemours,... De Lion, ce 30e de septembre 1616 » ; 26 Lettre de « MARIE [DE MEDICIS]... à mon cousin le duc de Nemours,... Escrit à Paris, le XIXe jour d'octobre 1616 » ; 27 Lettre de « B. FORAX » au duc de Nemours. « A Paris, ce 10me octobre 1616 » ; 28 Lettre de CHARLES DE « CREQUY [DE CANAPLES]... à monsieur le duc de Nemours,... A Grenoble, le 25 de novembre 1616 » ; 29 Lettre de « B. FORAX » au duc de Nemours. « A Paris, ce 2me decembre 1616 » ; 30 Lettre de CHARLES EMMANUEL, duc DE SAVOIE, au maréchal de Lesdiguières. « De Turin, le 3e decembre 1616 ». Copie ; 31 Lettre de FRANÇOIS DE BONNE, maréchal DE « LESDIGUIERES », au duc de Nemours. « Ce Ve decembre 1616, à Grenoble » ; 32 Lettre de « GIOAN BATTISTA VASSALO » au duc de Nemours. « Di Parigi, li 10 decembre 1616 ». En italien ; 33 Lettre de « MARIE DE BOURBON [SOISSONS, princesse DE CARIGNAN]... à monsieur le duc de Nemours,... A Turin, ce 16 de novembre 1626 » ; 34 Lettre de « MARIE DE BOURBON [SOISSONS, princesse DE CARIGNAN]... à madame la duchesse de Nemours,... De Turin, ce 16 novembre 1626 » ; 35 Lettre des « commissaires generaux au païs de Valley... à messieurs de la chambre des comptes du Genevois... De Sion, ce 17/27 decembre 1616 » ; 36 Lettre de « MARIE [DE MEDICIS]... à mon cousin le duc de Nemours,... De Paris, le XXe decembre 1626 » ; 37 Lettre de JACQUES DE MONTGOMMERY « DE CORBOUZON,... à monseigneur le duc de Nemours,... Ce 17 janvier 1617 » ; 38 Lettre de « B. FORAX » au duc de Nemours. « A Paris, ce 21me janvier 1617 » ; 39 Lettre de JACQUES DE MONTGOMMERY « DE CORBOUZON,... à monseigneur le duc de Nemours,... De Paris, le 22 janvier 1617 » ; 40 Lettre de FRANÇOIS DE BONNE, maréchal DE « LESDIGUIERES », au duc de Nemours. « Ce 26 janvier 1617, à Turin » ; 41 Lettre de JACQUES DE MONTGOMMERY « DE CORBOUZON,... à monseigneur le duc de Nemours,... Ce 10 fevrier 1617 » ; 42 Fragment d'une lettre de femme sollicitant une explication. « C'est de Grenoble, ce 25 juin 1617 » ; 43 Lettre de « C[HARLES] EMANUEL [duc DE SAVOIE]... à mon frere, monsieur le duc de Genevois et de Nemours,... De Thurin, ce 27 decembre 1617 » ; 44 « Commission pour la revision des comptes [de tutelle de Henri d'Orléans, duc de Longueville]... Donné à Paris, le septiesme jour de juin, l'an de grace mil six cens dix sept ». Copie ; 45 « Commission pour la revision des comptes de [tutelle de Henri d'Orléans, duc de Longueville]... Donné à Paris, le dernier jour de juin, l'an de grace M.VI.C.XIII ». Copie ; 46 Brevet du roi, par lequel il est ordonné que « l'abbaye de St Estienne de Caen sera unie et annexée à la mense archiepiscopale de l'archevesché de Rouen... XVIIIe de febvrier, l'an mil six cens dix huit ». Copie ; 47 Requête adressée par « HENRY DE SAVOYE », duc DE NEMOURS, à « S. A. » le duc de Savoie, pour le prier « de voulloir faire la nommination des chevalliers » de l'Annonciade. « A Paris, mil six cens dix huict » ; 48 Lettre de « FRANÇOIS [DE SALES], e[vêque] de Geneve », au duc de Nemours. « XI may 1618, Annessi » ; 49 Lettre du « prince de Piemont V[ITTORE] AMEDEO,... à monsieur de Nemours,... A Turin, le 18 julliet 1618 » ; 50 Lettre de « M[AURICE], cardinal DE SAVOYE,... à madame de Nemours,... De Turin, le 20 juliet 1618 » ; 51 Lettre de « THOMAS » FRANÇOIS DE SAVOIE, prince DE CARIGNAN, au duc de Nemours. « Julliet 1618, à Thurin » ; 52 Lettre de « M[AURICE], cardinal DE SAVOYE,... à madame de Nemours,... Turin, le 14 aoust 1618 » ; 53 Lettre de l'archiduchesse « ISABEL [CLARA EUGENIA]... a la duquesa de Nemurs,... 1618 ». En espagnol ; 54 Lettre de « FRANÇOIS DE LORRAINE [comte DE VAUDEMONT]... à monsieur le duc de Nemours,... A Toul, le XXIII de mars 1619 » ; 55 Lettre de « CLAUDIO MARINI,... al duca de Nemours,... A Torino, 5 di aprile 1619 ». En italien ; 56 Lettre de « FRANCESCO AURELIO BRAIDA,... al duca di Nemours,... Di Torino, alli 8 di aprile 1619 ». En italien ; 57 Lettre de « GERARDO BASSO » au duc de Nemours. « Di Genova, a di 25 giugno 1619 ». En italien ; 58 Lettre de « CHRESTIENNE [DE FRANCE, princesse de Piémont]... à monsieur de Nemours, mon cousin » ; 59 « Lettre de « CHRESTIENNE [DE FRANCE, princesse de Piémont]... à madame de Nemours,... De Turin, ce XIIIIe mars 1620 » ; 60 Lettre de « THOMAS [FRANÇOIS DE SAVOIE, prince DE CARIGNAN]... à monsieur le duc de Nemours,... A Thurin, ce 19 de mars 1620 » ; 61 Lettre de « V[ITTORE] AMEDEO [prince de Piémont]... à monsieur le duc de Nemours,... A Thurin, ce 19 de mars 1620 » ; 62 Lettre de « V[ITTORE] AMEDEO,... à madame de Nemours,... A Thurin, ce 19 de mars 1620 » ; 63 Lettre du Sr « LE POYVRE » au duc de Nemours. « De Grenoble, le VIe apvril 1620 » ; 64 Lettre de HENRI DE LORRAINE, duc DE « MAYENNE,... à monsieur le duc de Nemours,... De Bourdeaux, ce XVIII apvril 1620 » ; 65 Lettre du Sr DE « GOUMERVILLE,... à monseigneur le duc de Nemours,... De Paris, ce XII juillet 1620 » ; 66 Lettre de « C[LAUDE] FAVRE DE VAUGELAS » au duc de Nemours. « A Paris, ce 14 de septembre 1620 » ; 67 Lettre de « CHRESTIENNE » DE FRANCE, princesse de Piémont, à la duchesse de Nemours. « De Millefleurs, ce 8 octobre » ; 68 Lettre de « RANUCCIO FARNESE [duc DE PARME]... al Sor duca di Nemurs,... Di Parma, 20 ottobre 1620 ». En italien ; 69 « Procuration délivrée par HENRY DE SAVOYE, duc de Genevois, de Nemours et de Chartres », à « Jacques de Montgommery, seigneur de Courbouzon », pour « procedder à l'examen des comptes de Me Claude de Laistre » et « Me Pierre Duclos, intendans » de sa maison, 12 juin 1617. Copie ; 70 Lettre du Sr « CARRON, secretaire de l'ordre » de l'Annonciade, « à monseigneur le duc de Genevois et de Nemors,... De Thurin, ce 20 mars 1621 » ; 71 Lettre d'ALEXANDRE, « cardinale D'ESTE,... al Sor duca di Nemours,... Di Modena, li XXX di marzo 1621 ». En italien ; 72 Lettre du Sr « CARRON, secretaire de l'ordre » de l'Annonciade, « à monseigneur le duc de Genevois et de Nemors,... De Thurin, ce 13 d'avril 1621 » ; 73 Lettre du Sr « CARRON, secretaire de l'ordre » de l'Annonciade, « à monseigneur le duc de Genevois et de Nemors,... De Thurin, ce 10 de juin 1621 » ; 74 Lettre de « GIO[VANNI] RUCHELBRENO » au duc de Nemours. « Di Torino, li 12 di settembre 1621 ». En italien ; 75 Lettre d'«ANNE DE LORRAINE [duchesse DE NEMOURS]... au reverend Pere Comes,... Ce XXVIIIe janvier 1622, à Paris » ; 76 Lettre de « FRANÇOIS DE LORRAINE [comte DE VAUDEMONT]... à monsieur le duc de Nemours,... A Nancy, le XVIme de febvrier 1622 » ; 77 Lettre au duc de Nemours pour l'engager à faire valoir ses droits à la nomination de l'« archevesché d'Auch ». Copie ; 78 Lettre des « president et maistres de la chambre des comptes de Genevoys » à la duchesse de Nemours. « D'Annessy, ce 13 may 1622 » ; 79 Lettre du « prince THOMAS DE SAVOYE » aux « scindicques de la ville d'Annessy », prescrivant « de repartir esgalement les logements des trouppes », avec « ordre d'exemption pour le conseil, la chambre et aultres officiers de monseigneur de Nemours,... A Chambery », 2 juin 1622. Copie ; 80 Lettre de « FRANÇOIS D'ORLEANS [comte DE SAINT-POL]... à monsieur le duc de Nemours,... A Orleans, ce XVe aoust 1622 » ; 81 Lettre de CHARLES DE NEUFVILLE, marquis D'«HALINCOURT,... à monseigneur le duc de Nemours,... De Lion, ce 30e d'aoust 1622 »

Paleoecología de dinosaurios hadrosauridos (ornithischia : ornithopoda) de la formación cerro del pueblo (cretácico tardío : campaniano), Coahuila, México.

Tesis (Maestro en Ciencias Geológicas) UANL, 2013.

Universität und solidarische Ökonomie

RESUMO: A economia solidária é aqui apresentada como um movimento social emancipatório e como uma das formas de resistências das trabalhadoras e trabalhadores ao modelo de desenvolvimento capitalista. O movimento contemporâneo de economia solidária abrange o processo de produção, comercialização e finanças. A economia solidária é caracterizada pela posse coletiva dos meios de produção e pelo controle dos trabalhadores dos empreendimentos através de autogestão, cooperação e solidariedade. Os empreendimentos econômicos solidários se organizam sob a forma de cooperativas, associações e grupos informais. Um dos maiores desafios da economia solidária está no campo educativo, porque impõe a desconstrução dos princípios individualistas e privatistas preponderantes na maioria das relações econômicas, e exige a construção de outra cultura pautada na solidariedade. Nesse sentido, a pesquisa realizada, tem como objeto de estudo as metodologias de incubação fomentadas pelas universidades nas ações de economia solidária. Para isso, analisamos as experiências da Incubadora de Economia Solidária da Universidade Federal da Paraíba - Brasil e da Incubadora na Universidade de Kassel- Alemanha – Verein für Solidarische Ökonomie e.V. A pesquisa buscou conhecer e analisar as práticas de incubagem das universidades na economia solidária, como processos de mudança social. A coleta de informações foi realizada, tendo por base, uma revisão bibliográfica, relatórios das Incubadoras, registros fotográficos, observação participante e entrevistas semi-estruturadas. Os resultados da análise indicam que as metodologias de incubação na economia solidaria, por terem um caráter aberto e participativo, por considerarem os condicionamentos históricos e as diferentes culturas, fazem-nas portadoras de mudanças sociais. Esta metodologia pode ser utilizada por diferentes atores, em lugares e situações distintas. A pesquisa indica ainda, a centralidade da questão ecológica como elemento que poderá unificar o movimento internacional de economia solidária.

Recursos residenciales para estudiantes desplazados : una evaluaci??n de necesidades

1) Localizar al grupo de estudiantes desplazados por raz??n de estudios en la Universidad de Oviedo, cuantificar su importancia y caracterizar sus peculiaridades. Describir el tipo de alojamiento utilizado en el aspecto f??sico, social y de convivencia. 2) Establecer contrastes para averiguar los aspectos que caracterizan a cada tipo de alojamiento y el grado de satisfacci??n de sus ocupantes. 3) Aportar elementos de criterio para una toma de decisiones con respecto a la colaboraci??n entre Ayuntamientos, Principado y Universidad para construir viviendas para estudiantes. 600 sujetos seleccionados al azar de entre los 6272 alumnos desplazados seg??n criterio de proporcionalidad al n??mero existente en cada Facultad. 502 entrevistas v??lidas. Variables: datos generales, sociodemogr??ficos y tipolog??a de alojamiento. Tomando como referencia 5 tipos de alojamiento (piso propio, piso familiar, pensi??n, colegio mayor o residencia y piso alquilado), se realiza un an??lisis comparativo en funci??n de variables sociodemogr??ficas, contexto f??sico y social, contexto y comportamiento, ambiente social, satisfacci??n residencial y demandas. Entrevista estructurada y cuestionario de clima social inspirado en las escalas de clima social de Moos. La mayor??a de los estudiantes desplazados opta por pisos de alquiler y/o pensiones. Los colegios mayores son utilizados m??s por mujeres y adem??s suelen ser de los primeros cursos de carrera. Los pisos de alquiler son usados indistintamente por ambos sexos pero de cursos superiores. Las pensiones son m??s utilizadas por varones de los primeros cursos. Los estudiantes suelen ocupar viviendas de 3 y 4 dormitorios, en algunas ocasiones convirtiendo en habitaciones los salones o comedores, lo que les hace perder espacios de uso com??n pero ganar en abaratamiento del coste al poder ocupar m??s personas la vivienda. El equipamiento del alojamiento parece ser razonablemente completo en la mayor??a de los casos. Con respecto a la permisividad y clima social: los colegios mayores denotan la mayor limitaci??n normativa, las pensiones presentan mayor permisividad pero el clima social presenta un grado de implicaci??n, expresi??n y conflicto casi nulo, en los pisos de alquiler se da una gran permisividad y el clima social se caracteriza por una convivencia muy intensa, la convivencia con otros familiares aporta un importante grado de control normativo y el clima social es similar al de la propia familia, y el piso propio ofrece las ventajas de una gran permisividad unido a un clima social muy positivo. El alojamiento ideal ser??a: dentro del campus universitario, apartamento de dos habitaciones, compartido con amigos y gestionado por la Universidad y/o asociaciones de estudiantes.

Caldes de Malavella, entre la Selva i el Gironès

Els moviments diaris de persones i productes entre les diferents localitats són un fet evident i fàcilment palpable dins el nostre context social actual. Caldes de Malavella, municipi d'uns 3.000 habitants situat al sud-est de la comarca de la Selva, limitant amb la del Girones, és una d'aquestes poblacions que sobresurt especialmenl perquè genera bon nombre de fluxos de moviment, ja sigui de persones o de productes, amb l'entorn territorial més proper. Sens dubte, el fet de tenir a l'abast tot un ampli ventall de vies de comunicació de notable importància, com la Nacional II, l'autopista A-17, la línia de ferrocarril Barcelona-Franga o el mateix aeroport Girona-Costa Brava, ha estat el principal factor que ha propiciat aquests fluxos de moviment

El Creixement urbá a la zona volcànica de la Garrotxa

Descripció del creixement urbà dels municipis que s’inclouen dins la zona del Parc Natural de la Zona Volcànica de la Garrotxa i de com aquest influeix en el parc. Esment del Campus europeu de medi ambient que es celebrà a Olot al 1991

Projecte final de llicenciatura que combina el treball col·leciu amb l'individual i el procés de creació amb l'adequació a la realitat

OBJECTIUS DE LA COMUNICACIÓ: Donar a conèixer i difondre la metodologia emprada, l’experiència i els resultats del projecte de fi de llicenciatura de geografia de la Universitat de Girona. L’experiència analitzada fa referència als cursos 2007-2008 i 2008-2009, tindrà continuïtat en el futur immediat i es considera la base i el punt de partida del projecte final de grau de geografia, ordenació del territori i gestió del medi ambient de la Universitat de Girona

La Historia de la música en el marco de las Escuelas Universitarias de Formación del Profesorado de EGB.

Resumen tomado de la publicación

Evaluaci??n de tres medidas de la sensibilidad en tareas de estimaci??n de magnitudes

Resumen tomado de la publicaci??n. Resumen tambi??n en ingl??s

Caracterización de los vínculos familiares en jóvenes seminaristas castrenses

La presente investigación corresponde al trabajo final de Maestría en Mediación Familiar y Comunitaria llevada a cabo por la Universidad del Rosario y la Universidad Católica de Milán. La investigación tuvo como objetivo caracterizar los vínculos familiares de los jóvenes seminaristas castrenses desde el Modelo Relacional Simbólico propuesto por la Universidad Católica de Milán. La investigación de tipo exploratorio se realizó con los jóvenes seminaristas castrenses tomando como muestra a cuatro seminaristas. Para lograr el objetivo, se determinó la estructura de la familia a través de la aplicación del genograma, se describieron los eventos más significativos en la historia familiar y se identificaron los vínculos familiares más relevantes a través de la aplicación de una entrevista. Finalmente se encontró la urgente necesidad del Seminario Mayor Castrense de abordar con mayor atención, la dimensión familiar de los seminaristas en todas las etapas de su proceso formativo, para que así el futuro sacerdote pueda lograr con mayores herramientas reconocer la importancia de su propia dimensión familiar y sus efectos en la comprensión y atención de los conflictos de otros.

El Creixement urbà en el Parc Natural de la Zona Volcànica de la Garrotxa

L'article és bàsicament un treball de planificació. Es fonamenta en una problemàtica territorial concreta i té com a finalitat plantejar propostes d'actuació específiques. L'objectiu és l’anàlisi del dilema entre creixement urbà i protecció del medi al Parc Natural de la Zona Volcànica de la Garrotxa i la comprovació de tres alternatives possibles per resoldre el problema. En l'article es plantegen les hipòtesis de treball i les conclusions de la memòria de recerca que sota el mateix títol va presentar l'autora a la Universitat Autònoma de Barcelona el setembre de 1991

Una Nova dimensió de la xarxa de les ciutats a Catalunya: Les àrees de cohesió

L’article parteix de la hipòtesi de l’existència d'un nou concepte de ciutat. Aquesta ha passat de ser d'una naturalesa nodal o focal a ser-ho de funcionament, de concepte i percepció difusos. L'objectiu principal és determinar l’amplitud d'aquesta ciutat, utilitzant com a paràmetre principal la mobilitat laboral obligada. Es parla de ciutat real, d’àrees de cohesió a Catalunya, i de ciutats reals estructuradores del territori català

El Procés d'elaboració de l'enquesta pública prèvia al Pla Comarcal de Muntanya de la Garrotxa

According to the Law regulating Mountainous Areas passed by the Catalan Parliament (211983 dated 9th March), the Regional Mountain Plan (Pla Comarcal de Muntanya) is defined as the basic instrument for the development of and policy application in mountainous areas. Consequently, other measures contemplated in the same law are subordinate to the Plan. The mentioned law is to be enforced in nine regions in Northern Catalonia, one of which is the Garrotxa district