Angiossarcoma de Mama: Relato de Caso

O angiossarcoma primário da mama é um tumor raro, que incide entre os 14 e 82 anos, com média aos 35 anos de idade. Seu aspecto clínico predominante é o de uma massa indolor, com aumento difuso na mama, que se apresenta com cor violácea ou enegrecida. Como ocorre com outros tipos de sarcoma, o tamanho médio da lesão é de aproximadamente 5 cm quando do diagnóstico. Histologicamente, o angiossarcoma caracteriza-se pela proliferação de células endoteliais que formam canais vasculares comunicantes entre si infiltrando estruturas glandulares e o tecido adiposo. Seu diagnóstico histológico é difícil e nem sempre é estabelecido de imediato, principalmente nos casos com baixo grau de malignidade, devido geralmente à escassez do material biopsiado. Pela dificuldade diagnóstica e pela agressividade, trata-se de neoplasia de prognóstico desfavorável pelas freqüentes metástases. Em nosso serviço, uma paciente de 18 anos procurou atendimento por apresentar nódulo doloroso de rápido crescimento, que foi biopsiado com diagnóstico de hemangioma, sendo indicada ressecção ampla. Três meses após, evoluiu com recidiva tumoral, que foi novamente biopsiada sendo indicada mastectomia, por tratar-se de angiossarcoma de baixo grau de malignidade. Após novas recidivas, indicou-se quimioterapia e, posteriormente, radioterapia. Em vigência desta, evoluiu com novas metástases, indo a óbito por metástase pulmonar.

Quimioterapia neoadjuvante em câncer localmente avançado do colo do útero

OBJETIVOS: avaliar a quimioterapia neoadjuvante no câncer localmente avançado do colo uterino, por meio da sua aceitabilidade, tolerabilidade, toxicidade, taxa de complicações cirúrgicas, taxa de resposta, taxa de operabilidade e sobrevida em 5 anos. MÉTODOS: foram incluídas 60 mulheres com câncer do colo uterino localmente avançado (IIB e IIIB), submetidas à quimioterapia neoadjuvante com doxorrubicina-bleomicina-cisplatina. Aquelas que se tornaram operáveis após a quimioterapia foram submetidas à cirurgia de Wertheim-Meigs, seguida de radioterapia pélvica complementar. Nas pacientes em que a cirurgia não foi possível após a quimioterapia, realizou-se radioterapia. RESULTADOS: o seguimento médio foi de 108 meses. A taxa de resposta global à quimioterapia foi de 80%, sendo 100% para o estádio IIB e 60% para o estádio IIIB. A porcentagem de pacientes operadas, após a quimioterapia foi de 65%. A sobrevida global em 5 anos para todo o grupo foi 62%. No grupo operado (n=34), a sobrevida global foi de 82,14%, independentemente do estádio inicial. No grupo não operado (n=18), a sobrevida em 5 anos foi 16,67%. CONCLUSÕES: A quimioterapia neoadjuvante com doxorrubicina-bleomicina-cisplatina no câncer do colo uterino localmente avançado é segura, com baixo índice de complicações e permitiu uma alta taxa de operabilidade.

Preservação dos ovários em cirurgia radical para câncer do colo uterino

OBJETIVO: avaliar a função ovariana em pacientes com câncer do colo uterino, que se submeteram a histerectomia radical com preservação dos ovários. MÉTODOS: foram analisadas retrospectivamente pacientes com câncer do colo uterino, submetidas a histerectomia radical com preservação dos ovários na Clínica Ginecológica do Hospital São Marcos-SPCC, de abril de 1998 a outubro de 2001, com avaliação dos sintomas de privação estrogênica (fogachos, vagina seca) e mensuração dos níveis de FSH pós-operatórios. Os dados foram analisados pelo teste de Pearson. RESULTADOS: os níveis de FSH foram mensurados em 42 pacientes; destas, 33 (78,5%) apresentaram níveis normais de FSH no pós-operatório (menores que 30 mU/mL); os valores variaram entre 1,2 e 132,44 mU/mL (mediana de 21,05 mU/mL). Das nove pacientes com níveis elevados de FSH, cinco (55,6%) haviam sido submetidas a radioterapia pós-operatória (p<0,0001). Não houve associação entre a idade das pacientes e os níveis de FSH (p=0,33). Cistos ovarianos funcionais ocorreram em quatro pacientes (7,7%). Uma paciente apresentou recidiva da lesão na cúpula vaginal e metástase para o couro cabeludo, evoluindo para óbito. CONCLUSÃO: observou-se preservação da função ovariana em 78,5% das pacientes. A transposição ovariana foi inadequada para preservar sua função em pacientes submetidas à radioterapia pós-operatória. Não se observou associação entre idade e níveis de FSH no pós-operatório.

Síndrome de Stewart Treves: relato de caso

Apresentamos um caso de linfoangiossarcoma de membro superior esquerdo, em paciente de 52 anos, previamente submetida à mastectomia radical modificada à esquerda, seguida de radioterapia devido ao carcinoma de mama 6 anos antes. Esta rara síndrome está associada a linfedema crônico, após mastectomia radical, seguida de radioterapia. Aproximadamente 400 casos foram relatados na literatura. A ocorrência infreqüente dessa doença e a aparência inócua do tumor, freqüentemente levam a retardo no diagnóstico e tratamento. No caso dessa paciente, o diagnóstico foi obtido por meio de biópsia incisional da lesão, com confirmação pela imuno-histoquímica, utilizando marcadores de células endoteliais, anticorpo anti-CD31, vimentina e actina muscular. A paciente foi submetida à amputação do membro superior, e encontra-se em seguimento sem recorrência local ou à distância há 18 meses.

Influência da preservação de pele em cirurgia conservadora por câncer de mama sobre as taxas de recorrência local e a distância

OBJETIVO: avaliar a taxa de recorrência local, regional e a distância de nova técnica cirúrgica para tratamento conservador do câncer de mama de estádio inicial. A técnica é baseada na ressecção segmentar com dissecção axilar e preservação de pele por incisão periareolar única. MÉTODOS: cento e dezenove pacientes com câncer de mama de estádio I e II foram incluídas neste estudo. O grupo estudo foi constituído por 57 pacientes que se submeteram à cirurgia pela técnica proposta e 62 pacientes submetidas a quadrantectomia clássica constituíram o grupo controle. A radioterapia pós-operatória e o boost foram realizados em ambos os grupos. A média de seguimento foi de 50,1 meses para o grupo estudo e 51,2 para o grupo controle. As taxas de recidiva, sobrevida global e sobrevida livre de doença foram analisadas e comparadas entre os dois grupos. RESULTADOS: a taxa de recidiva local no período foi de 3,5% para o grupo estudo e 4,8% para o grupo controle. Não houve diferença significativa entre os grupos nas taxas de sobrevida livre de doença e sobrevida global. CONCLUSÕES: a técnica de ressecção segmentar com dissecção axilar por incisão única periareolar, preservando pele, não mostrou diferença, em relação à quadrantectomia clássica, nas taxas de recidiva, sobrevida global e sobrevida livre de doença.

Metástase em couro cabeludo de câncer do colo uterino: relato de caso

Carcinoma de colo uterino é neoplasia comum, porém a ocorrência de metástase cutânea em câncer do colo uterino é rara, variando de 0,1 a 2,0%. Os sítios primários comuns em pacientes com metástase cutânea são mama, pulmão, intestino grosso e ovário. O intervalo entre o diagnóstico do câncer cervical e as lesões metastáticas varia indo desde a apresentação simultânea com a lesão inicial até 5 anos após o tratamento apresentando-se como nódulos em 86,7% das vezes. Representa manifestação de doença avançada e de mau prognostico. Apresentamos um caso de metástase cutânea de câncer de colo uterino em couro cabeludo. A paciente, 43 anos, tinha diagnóstico de carcinoma epidermóide indiferenciado do colo uterino. Evoluiu, seis meses após a cirurgia radical, com recidiva vaginal, sendo tratada com radioterapia pélvica. Quatro meses depois apresentou três nódulos metastáticos indolores em couro cabeludo. A paciente submeteu-se à quimioterapia com regressão completa das lesões do couro cabeludo.

Tumores das células da granulosa dos ovários: estudo de 24 casos

OBJETIVOS: avaliar estadiamento, procedimentos cirúrgicos e evolução dos tumores das células da granulosa (TCG) dos ovários, dando ênfase à possibilidade de cirurgia conservadora (ooforectomia unilateral). MÉTODOS: este é um estudo de coorte retrospectivo no qual foram incluídas 24 pacientes com TCG tratadas no período de janeiro de 1994 a janeiro de 2004. Foram analisadas variáveis de interesse, tais como idade da paciente, sintomatologia, tamanho tumoral ao exame físico, estadiamento, modalidades de tratamento (tipos de cirurgia e adjuvância com quimioterapia e/ou radioterapia) e prognóstico. As associações entre as variáveis foram avaliadas pelo teste do chi-quadrado e para significância estatística considerou-se p < 0,05, sempre se descrevendo o teste exato bicaudado de Fisher. RESULTADOS: a idade das 24 pacientes variou de 30 a 82 (média 51,7) anos. O sintoma mais freqüente foi a dor pélvica (n = 10; 41,7%). Quatorze pacientes (58,3%) apresentavam estádio clínico (EC) Ic, 5 (20,8%) EC IIIc e 5 (20,8%) EC Ia. Estadiamentos mais avançados foram significativamente associados com o achado de massas pélvicas palpáveis (p < 0,04). Hiperplasias endometriais típicas foram encontradas em 3 (25%) de 12 espécimes de histerectomia. O tempo de seguimento variou de 2 a 114 (média 42,5) meses. Dentre as 16 (66,7%) pacientes vivas e sem doença, 4 eram EC Ia (25%), 11 EC Ib (68,8%) e 1 EC Ic (6,3%), enquanto todas as pacientes que faleceram eram EC IIIc (p = 0,0008). Todas as 6 pacientes (25%) que se submeteram à cirurgia conservadora estavam vivas e sem recidiva. CONCLUSÃO: embora os TCG geralmente apresentem baixa agressividade, o estadiamento continua sendo o principal fator prognóstico e assim ele determina a opção de cirurgia conservadora e do uso de tratamento adjuvante.

Estadiamento inicial dos casos de câncer de mama e colo do útero em mulheres brasileiras

OBJETIVO: analisar a evolução temporal do estadiamento no momento do diagnóstico dos casos de câncer de mama e do colo do útero em mulheres atendidas pelo Sistema Único de Saúde (SUS). MÉTODOS: em uma primeira etapa foram identificados os relatórios disponíveis contendo a descrição do estadiamento clínico inicial dos casos de câncer atendidos nos hospitais brasileiros. Considerando-se sua escassez e pouca representatividade, realizou-se uma segunda etapa na qual foi efetuada busca ativa de informações. Uma planilha foi enviada por via postal a todos (n=173) os Centros de Alta Complexidade em Oncologia (CACON) cadastrados pelo Ministério da Saúde para atendimento ao SUS solicitando informações para o período compreendido entre 1995 e 2002. Para a análise estatística foi utilizado o programa "R". Os resultados são apresentados como percentuais e boxplots. RESULTADOS: na primeira etapa (1990-1994) foram identificadas informações de 18 hospitais, referentes a 7.458 pacientes com câncer de mama e 7.216 pacientes com câncer do colo do útero. A mediana de casos diagnosticados em estádio avançado (estádios III e IV) foi de 52,6 e 56,8%, respectivamente. Na segunda etapa (1995-2002) foram obtidas informações de 89 hospitais e 7 serviços isolados de quimioterapia ou radioterapia, referentes a 43.442 casos de câncer de mama e 29.263 casos de câncer de colo do útero. A taxa de resposta, baseada na listagem inicial de CACONs, foi de 55%. A mediana do percentual de pacientes em estádio avançado foi de 45,3% para os casos de câncer de mama e de 45,5% para os casos de câncer do colo do útero. CONCLUSÕES: no Brasil, poucos estudos analisaram as tendências temporais do estadiamento dos casos de câncer. Os dados obtidos a partir dos registros hospitalares de Câncer mostraram que, na última década, houve redução no percentual de casos de câncer de mama e do colo do útero em estádio avançado, o que pode indicar que nas regiões onde estes hospitais estão localizados houve melhora na detecção precoce destes tipos de câncer.

Estadiamento cirúrgico do câncer de colo de útero localmente avançado

OBJETIVO: verificar em que proporção o estadiamento cirúrgico difere do estadiamento clínico entre casos com carcinoma avançado do colo do útero e a porcentagem de casos com gânglios para-aórticos positivos neste grupo de pacientes. MÉTODOS: estudo prospectivo descritivo no qual foram incluídas 36 pacientes com diagnóstico histológico de carcinoma de colo de útero considerados localmente avançados (estadios IB2, IIB, IIIAeB e IVA). Foram submetidas a estadiamento clinico conforme as recomendações da FIGO. Todas eram candidatas ao tratamento com quimioterapia neoadjuvante. A idade variou de 40 a 73 anos, com média de 56,2±7,9 anos. O procedimento constou de linfadenectomia pélvica seguida de linfadenectomia para-aórtica se os linfonodos pélvicos fossem positivos ao exame intra-operatório. A abordagem da cavidade e linfadenectomia foram efetuados por via laparotômica ou laparoscópica, indicados aleatoriamente. Os casos foram comparados individualmente e para cada estadiamento clínico foram estabelecidos os respectivos achados cirúrgicos que foram considerados o padrão-ouro. RESULTADOS: na fase de estadiamento clínico (EC) 7 casos foram classificados como IB2 (tumores com mais de 4 cm), 22 casos como EC II e 7 casos ECIII. A avaliação cirúrgica modificou o estadiamento clínico da seguinte foram: em seis casos o estadio foi diminuído, e em 13 casos os achados levaram à elevação do estadio. Houve concordância em apenas 18 casos (50%). Em seis casos (16,9%) os linfonodos para-aórticos estavam comprometidos. CONCLUSÕES: o estadiamento clínico do carcinoma de colo de útero localmente avançado é incorreto em proporção alta dos casos. Esta divergência levaria a indicação de tratamento excessivo em alguns casos, mas cerca de um quarto das pacientes com gânglios para-aórticos positivos não seria adequadamente tratado com o tratamento padrão atual radioterapia com quimiossensibilização que é dirigida ao controle locorregional da doença na pelve.

Preservação de fertilidade

Com a evolução dos recursos terapêuticos e o aumento das taxas de sobrevida dos pacientes oncológicos, as repercussões tardias destas terapias, que antes eram infreqüentes, hoje assumem um papel importante quando se fala em qualidade de vida. Dentre estas complicações tardias está a perda da função ovariana. Segundo as recomendações da Sociedade Americana de Oncologia Clínica (American Society of Clinical Oncology) recentemente publicadas, os métodos comprovadamente eficazes para preservação da fertilidade feminina disponíveis hoje são: o congelamento de embriões, a cirurgia ginecológica conservadora e a ooforopexia para os casos de radioterapia localizada. Todas as demais técnicas existentes, tais como a supressão ovariana medicamentosa e a criopreservação de tecido ovariano e de oócitos, embora apresentem resultados promissores, ainda são consideradas experimentais. A escolha da melhor técnica para preservação de fertilidade aplicável em cada caso vai depender da idade da paciente, do tipo de tratamento, da existência ou não de parceiro com quem deseje constituir prole, do tempo disponível até o início da quimioterapia e do potencial do câncer em produzir metástase ovariana. Neste artigo as técnicas disponíveis e experimentais para a preservação da fertilidade são revisadas e discutidas.

A análise seminal deve ser requisitada para homens com histórico de fertilidade prévia?

OBJETIVOS: determinar se a história prévia de fertilidade pode predizer o atual status de fertilidade de um paciente masculino examinado por infertilidade do casal. MÉTODOS: estudo retrospectivo envolvendo análises seminais de 183 pacientes consecutivos subférteis avaliados entre setembro de 2002 e março de 2004. Foram excluídos do estudo os pacientes que haviam se submetido a radioterapia, quimioterapia, orquiectomia ou vasectomia. Os valores médios de todas as análises foram usados em pacientes com múltiplas análises de sêmen. Pacientes com concentração espermática superior a 20x10(6) espermatozóides/mL, motilidade superior a 50% e espermatozóides com morfologia estrita superior a 14% foram considerados normais. Os pacientes foram divididos em dois grupos, segundo o status de fertilidade: infertilidade primária (118 pacientes) e infertilidade secundária (65 pacientes). Os dados foram analisados pelos testes estatísticos chi2 e teste t de Student. RESULTADOS: não houve diferença na idade média entre os pacientes com infertilidade primária, 37,3±6,3, e infertilidade secundária, 38,1±5,9; p=0,08. No grupo de pacientes com infertilidade primária, 51,9% (61 pacientes) tiveram uma concentração espermática normal, 70,3% (83 pacientes) tiveram a motilidade espermática normal e 26,37% (31 pacientes), por sua vez, morfologia normal. No grupo de pacientes com infertilidade secundária, 53,8% (35 pacientes) tiveram concentração espermática normal, 75,4% (49 pacientes) tiveram motilidade espermática normal e 32,3% (21 pacientes), morfologia normal. Nenhuma diferença significativa foi detectada na concentração espermática (21,3x10(6)/mL versus 23,1x10(6)/mL; p=0,07), motilidade (45,2 versus 48,1%; p=0,08) e morfologia (6,1 versus 6,4%; p=0,09) entre os grupos de pacientes com infertilidade primária e secundária. CONCLUSÕES: a análise seminal deve ser solicitada mesmo em casos de fertilidade masculina prévia. Os médicos não devem presumir que um paciente possui uma análise seminal normal, baseados no fato de este possuir história de estabelecimento de uma gravidez no passado.

Adenocarcinoma viloglandular de cérvice uterina

OBJETIVO: o adenocarcinoma viloglandular (AVG) da cérvice foi identificado como uma variante do adenocarcinoma cervical que ocorre em mulheres jovens e traz um excelente prognóstico. Diante da escassez de estudos relacionados ao tema, nós relatamos seis casos de AVG de cérvice. MÉTODOS: acompanhamos a evolução de seis casos de AVG, no período de 1995 a 2006, no Hospital São Lucas da Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul (PUC-RS). Coletamos informações clínicas e histológicas de todas as pacientes e submetemos todas as peças cirúrgicas para revisão histológica. RESULTADOS: a idade média da apresentação foi de 43,5 anos (variando de 27 a 61 anos). Quatro pacientes submeteram-se à histerectomia radical de Wertheim-Meigs e linfadenectomia pélvica bilateral, uma submeteu-se a conização e subseqüente radioterapia e uma a linfadenectomia pélvica seguida de radioterapia. Todas as pacientes estão vivas e bem, sem evidência de recorrência. CONCLUSÕES: as implicações da terapia são discutidas. Propomos aqui a inclusão do estudo do padrão de envolvimento linfovascular na determinação diagnóstica do AVG. Assim, ao referenciarmos este diagnóstico, poderemos optar, com cautela, pela terapia conservadora, salvo particularidades de cada caso.

Depressão e ansiedade em mulheres climatéricas: fatores associados

OBJETIVO: determinar a prevalência de depressão e ansiedade em mulheres climatéricas e os prováveis fatores responsáveis por sua ocorrência. MÉTODOS: em estudo transversal, foram selecionadas 93 mulheres que frequentaram um ambulatório de climatério no período de maio de 2006 a agosto de 2007. Como critério de inclusão foram consideradas mulheres na faixa etária de 40 a 65 anos e que concordaram em participar do projeto. Os critérios de exclusão foram: pacientes em uso de terapia hormonal, hormonioterapia por implantes, DIUs e injetáveis de depósito nos últimos seis meses, endocrinopatias que levassem a irregularidades menstruais, hepatopatias, coagulopatias, uso de drogas que interferissem no ciclo menstrual, ansiolíticos e antidepressivos (pois o uso dessas drogas era indicativo de diagnóstico prévio de alterações do humor), histerectomizadas, ooforectomizadas, portadoras de câncer e de enfermidades psiquiátricas, pacientes que tivessem sido submetidas à radioterapia ou quimioterapia. Foram aplicados quatro questionários durante a entrevista: Anamnese, contendo dados sociodemográficos, clínicos e hábitos de vida; Índice Menopausal de Blatt-Kupperman, com o objetivo de diagnosticar as pacientes portadoras de síndrome climatérica; a subescala para Ansiedade, derivada da escala Hospitalar para Ansiedade e Depressão (HADS-A), com a finalidade de diagnosticar os casos de Ansiedade e o Inventário de Depressão de Beck, com o intuito de diagnosticar as mulheres portadoras de depressão. Foram realizadas as análises descritivas e de correlação entre as variáveis; o teste do χ2 e de Hosmer-Lemeshow, usando o programa Software Statistica versão 6. RESULTADOS: a média de prevalência de depressão entre as pacientes avaliadas foi de 36,8% enquanto que da ansiedade foi de 53,7%. Não houve diferença significativa entre a prevalência de depressão e ansiedade e as três fases do climatério. Observou-se relação significativa entre a presença de sintomas climatéricos de intensidade moderada e o aparecimento dessas alterações do humor (p<0,001). A depressão foi mais frequente em mulheres portadoras de ansiedade (OR=4,2) e insônia (OR=4,9) sendo a atividade remunerada considerada fator de proteção (OR=0,2). Os fatores de risco relacionados à ansiedade foram a presença de depressão (OR=6,1) e os antecedentes de tensão pré-menstrual (OR=7,0). CONCLUSÕES: a prevalência de depressão e ansiedade é elevada no climatério, sendo possível detectar fatores de risco relacionados à sua ocorrência.

Imunofenótipo e evolução de câncer de mama: comparação entre mulheres muito jovens e mulheres na pós-menopausa

OBJETIVO: avaliar características clínicas, patológicas e moleculares de carcinomas mamários em mulheres muito jovens em comparação a tumores de mulheres na pós-menopausa. MÉTODOS: foram selecionados 106 casos de câncer de mama de mulheres jovens e 130 casos de mulheres pós-menopausa. Foram analisados dados clínicos (idade ao diagnóstico, estadiamento, ocorrência de metástases, tempo de sobrevida global e livre de doença), anátomo-patológicos (tamanho do tumor, tipo e grau histológico do tumor primário) e marcadores moleculares (receptores de estrógeno e progesterona, HER2, p53, p63, citoqueratinas 5 e 14 e EGFR) com uso da imunoistoquímica empregando microarranjo de tecido. Foi analisada a relação entre as características clínico-patológicas, imunoistoquímicas e de sobrevidas global e livre de doença. RESULTADOS: as pacientes muito jovens apresentaram maior frequência de nuliparidade (p=0,03), maior diâmetro dos tumores (p<0,000), estadiamento clínico mais avançado (p=0,01), maior número de linfonodos positivos (p=0,001) e tumores pouco diferenciados (p=0,004). A maioria das pacientes jovens recebeu tratamento com quimioterapia (90,8%) e radioterapia (85,2%) e em menor proporção com tamoxifeno (31,5%), comparado às mulheres na pós-menopausa. Observamos baixa positividade para o receptor de estrógeno (49,1%; p=0,01) e alta positividade para a proteína HER2 (28,7%; p=0,03) nas mulheres jovens. O fenótipo triplo-negativo foi observado em 29,6% no grupo jovem e em 20% nas mulheres na pós-menopausa. Os tumores de fenótipo basal foram mais frequentes nas mulheres jovens (50%). As metástases sistêmicas ocorreram em 55,3% dos casos nas jovens e em 39,2% nas idosas. As sobrevidas global e livre de doença em cinco anos foram, respectivamente, 63 e 39% para as mulheres jovens e 75 e 67% para o grupo de mulheres na pós-menopausa. CONCLUSÕES: carcinomas mamários de mulheres muito jovens têm características clínicas, patológicas e moleculares mais agressivas quando comparadas às mulheres acima de 50 anos.

Emprego dos marcadores de prognóstico no tratamento para o carcinoma invasor de colo

O carcinoma invasor do colo uterino representa um grande problema de Saúde Pública, especialmente nos países em desenvolvimento. O seu tratamento, baseado na histerectomia radical, radioterapia e/ou quimioterapia, apresenta uma morbidade considerável. Os marcadores prognósticos devem ser considerados no planejamento terapêutico, de forma a otimizar os resultados, diminuir as complicações e aumentar a sobrevida das pacientes. São considerados marcadores prognósticos o estadiamento, o tamanho tumoral, o tipo histológico, o grau de diferenciação, a invasão linfovascular, a profundidade da invasão estromal, a presença de metástases linfonodais e o acometimento de margens cirúrgicas. Esse estudo visou fazer uma revisão da literatura em relação à utilização desses marcadores no planejamento terapêutico das mulheres com carcinoma invasor do colo uterino. O tratamento baseado nesses marcadores pode apresentar melhores resultados, com menor taxa de complicações e melhora na sobrevida das pacientes.