Infec����o por Salmonella typhimurium de origem h��drica em gar��a gigante (Casmerodius albus egretta), em sua vida livre no Estado do Rio de Janeiro

De uma mortandade de gar��as de vida livre, no Estado do Rio de Janeiro, Brasil, foi isolada Salmonella typhimurium por hemocultura de material proveniente de uma ave que se mostrava enferma e que �� necr��psia n��o apresentavam les��es a na tomopa tol��gicas. A Salmonella typhimurium foi tamb��m isolada de ��gua de um lago existente no Jardim Zool��gico do Rio de Janeiro, onde as aves tinham acesso permanente. Durante a mortandade das aves foi observada uma hepatite necr��tica na qual havia col��nias bacterianas, tes��es atribu��das a esta salmonelose.

Thomas Kuhn e o relativismo

Disserta����o para obten����o do Grau de Mestre em Hist��ria e Filosofia das Ci��ncias

Bairro das Picoas : Hist��ria e Urbanismo

Disserta����o apresentada para cumprimento dos requisitos necess��rios �� obten����o de grau de Mestre em Hist��ria de Arte Contempor��nea

De P�� Sobre a Terra. Estudos Sobre a Ind��stria, o Trabalho e o Movimento Oper��rio em Portugal

Ver de outra maneira. Ao longo de 2011, a s��rie de semin��rios ��reas industriais e comunidades oper��rias tentou concitar o encontro entre os investigadores que t��m, em Portugal, trabalhado sobre o universo oper��rio, criando um lugar tempor��rio de apresenta����o e confronta����o da multiplicidade das pesquisas por eles concretizadas. A principal preocupa����o era evitar que uma s�� concep����o se transpusesse, convicta ou clandestinamente, para a convocat��ria, criando com essa op����o as circunst��ncias da sua pr��pria valida����o. Foi intencionalmente que preconizamos crit��rios largos e polivalentes. Mais do que pronunciar teses ou s��nteses, quisemos oferecer uma apresenta����o panor��mica do espa��o de questionamento criado pelas ci��ncias sociais em Portugal sobre o universo oper��rio, uma vis��o estereosc��pica em torno a um conjunto de interroga����es e interpreta����es sobre um tema de pesquisa.

A Cer��mica Preta do Mosteiro de S��o Jo��o de Tarouca

os anexos da teses est��o dispon��veis no CD

Impact of using different radiation therapy techniques in breat cancer: contralateral breast dose

RESUMO: O cancro de mama e o mais frequente diagnoticado a indiv duos do sexo feminino. O conhecimento cientifico e a tecnologia tem permitido a cria ����o de muitas e diferentes estrat egias para tratar esta patologia. A Radioterapia (RT) est a entre as diretrizes atuais para a maioria dos tratamentos de cancro de mama. No entanto, a radia ����o e como uma arma de dois canos: apesar de tratar, pode ser indutora de neoplasias secund arias. A mama contralateral (CLB) e um org��o susceptivel de absorver doses com o tratamento da outra mama, potenciando o risco de desenvolver um tumor secund ario. Nos departamentos de radioterapia tem sido implementadas novas tecnicas relacionadas com a radia ����o, com complexas estrat egias de administra ����o da dose e resultados promissores. No entanto, algumas quest��es precisam de ser devidamente colocadas, tais como: E seguro avan��ar para tecnicas complexas para obter melhores indices de conformidade nos volumes alvo, em radioterapia de mama? O que acontece aos volumes alvo e aos tecidos saudaveis adjacentes? Qu��o exata e a administra����o de dose? Quais s��o as limita����es e vantagens das t��cnicas e algoritmos atualmente usados? A resposta a estas quest��es e conseguida recorrendo a m etodos de Monte Carlo para modelar com precis��o os diferentes componentes do equipamento produtor de radia ����o(alvos, ltros, colimadores, etc), a m de obter uma descri c��o apropriada dos campos de radia c��o usados, bem como uma representa ����o geometrica detalhada e a composi����o dos materiais que constituem os org��os e os tecidos envolvidos. Este trabalho visa investigar o impacto de tratar cancro de mama esquerda usando diferentes tecnicas de radioterapia f-IMRT (intensidade modulada por planeamento direto), IMRT por planeamento inverso (IMRT2, usando 2 feixes; IMRT5, com 5 feixes) e DCART (arco conformacional dinamico) e os seus impactos em irradia ����o da mama e na irradia ����o indesejada dos tecidos saud aveis adjacentes. Dois algoritmos do sistema de planeamento iPlan da BrainLAB foram usados: Pencil Beam Convolution (PBC) e Monte Carlo comercial iMC. Foi ainda usado um modelo de Monte Carlo criado para o acelerador usado (Trilogy da VARIAN Medical Systems), no c odigo EGSnrc MC, para determinar as doses depositadas na mama contralateral. Para atingir este objetivo foi necess ario modelar o novo colimador multi-laminas High- De nition que nunca antes havia sido simulado. O modelo desenvolvido est a agora dispon�� vel no pacote do c odigo EGSnrc MC do National Research Council Canada (NRC). O acelerador simulado foi validado com medidas realizadas em agua e posteriormente com c alculos realizados no sistema de planeamento (TPS).As distribui ����es de dose no volume alvo (PTV) e a dose nos org��os de risco (OAR) foram comparadas atrav es da an alise de histogramas de dose-volume; an alise estati stica complementar foi realizadas usando o software IBM SPSS v20. Para o algoritmo PBC, todas as tecnicas proporcionaram uma cobertura adequada do PTV. No entanto, foram encontradas diferen cas estatisticamente significativas entre as t ecnicas, no PTV, nos OAR e ainda no padr��o da distribui ����o de dose pelos tecidos s��os. IMRT5 e DCART contribuem para maior dispers��o de doses baixas pelos tecidos normais, mama direita, pulm��o direito, cora c��o e at e pelo pulm��o esquerdo, quando comparados com as tecnicas tangenciais (f-IMRT e IMRT2). No entanto, os planos de IMRT5 melhoram a distribui����o de dose no PTV apresentando melhor conformidade e homogeneidade no volume alvo e percentagens de dose mais baixas nos org��os do mesmo lado. A t ecnica de DCART n��o apresenta vantagens comparativamente com as restantes t ecnicas investigadas. Foram tamb em identi cadas diferen cas entre os algoritmos de c alculos: em geral, o PBC estimou doses mais elevadas para o PTV, pulm��o esquerdo e cora ����o, do que os algoritmos de MC. Os algoritmos de MC, entre si, apresentaram resultados semelhantes (com dferen cas at e 2%). Considera-se que o PBC n��o e preciso na determina ����o de dose em meios homog eneos e na regi��o de build-up. Nesse sentido, atualmente na cl nica, a equipa da F sica realiza medi ����es para adquirir dados para outro algoritmo de c alculo. Apesar de melhor homogeneidade e conformidade no PTV considera-se que h a um aumento de risco de cancro na mama contralateral quando se utilizam t ecnicas n��o-tangenciais. Os resultados globais dos estudos apresentados confirmam o excelente poder de previs��o com precis��o na determina����o e c alculo das distribui ����es de dose nos org��os e tecidos das tecnicas de simula����o de Monte Carlo usados.---------ABSTRACT:Breast cancer is the most frequent in women. Scienti c knowledge and technology have created many and di erent strategies to treat this pathology. Radiotherapy (RT) is in the actual standard guidelines for most of breast cancer treatments. However, radiation is a two-sword weapon: although it may heal cancer, it may also induce secondary cancer. The contralateral breast (CLB) is a susceptible organ to absorb doses with the treatment of the other breast, being at signi cant risk to develop a secondary tumor. New radiation related techniques, with more complex delivery strategies and promising results are being implemented and used in radiotherapy departments. However some questions have to be properly addressed, such as: Is it safe to move to complex techniques to achieve better conformation in the target volumes, in breast radiotherapy? What happens to the target volumes and surrounding healthy tissues? How accurate is dose delivery? What are the shortcomings and limitations of currently used treatment planning systems (TPS)? The answers to these questions largely rely in the use of Monte Carlo (MC) simulations using state-of-the-art computer programs to accurately model the di erent components of the equipment (target, lters, collimators, etc.) and obtain an adequate description of the radiation elds used, as well as the detailed geometric representation and material composition of organs and tissues. This work aims at investigating the impact of treating left breast cancer using di erent radiation therapy (RT) techniques f-IMRT (forwardly-planned intensity-modulated), inversely-planned IMRT (IMRT2, using 2 beams; IMRT5, using 5 beams) and dynamic conformal arc (DCART) RT and their e ects on the whole-breast irradiation and in the undesirable irradiation of the surrounding healthy tissues. Two algorithms of iPlan BrainLAB TPS were used: Pencil Beam Convolution (PBC)and commercial Monte Carlo (iMC). Furthermore, an accurate Monte Carlo (MC) model of the linear accelerator used (a Trilogy R VARIANR) was done with the EGSnrc MC code, to accurately determine the doses that reach the CLB. For this purpose it was necessary to model the new High De nition multileaf collimator that had never before been simulated. The model developed was then included on the EGSnrc MC package of National Research Council Canada (NRC). The linac was benchmarked with water measurements and later on validated against the TPS calculations. The dose distributions in the planning target volume (PTV) and the dose to the organs at risk (OAR) were compared analyzing dose-volume histograms; further statistical analysis was performed using IBM SPSS v20 software. For PBC, all the techniques provided adequate coverage of the PTV. However, statistically significant dose di erences were observed between the techniques, in the PTV, OAR and also in the pattern of dose distribution spreading into normal tissues. IMRT5 and DCART spread low doses into greater volumes of normal tissue, right breast, right lung, heart and even the left lung than tangential techniques (f-IMRT and IMRT2). However,IMRT5 plans improved distributions for the PTV, exhibiting better conformity and homogeneity in target and reduced high dose percentages in ipsilateral OAR. DCART did not present advantages over any of the techniques investigated. Di erences were also found comparing the calculation algorithms: PBC estimated higher doses for the PTV, ipsilateral lung and heart than the MC algorithms predicted. The MC algorithms presented similar results (within 2% di erences). The PBC algorithm was considered not accurate in determining the dose in heterogeneous media and in build-up regions. Therefore, a major e ort is being done at the clinic to acquire data to move from PBC to another calculation algorithm. Despite better PTV homogeneity and conformity there is an increased risk of CLB cancer development, when using non-tangential techniques. The overall results of the studies performed con rm the outstanding predictive power and accuracy in the assessment and calculation of dose distributions in organs and tissues rendered possible by the utilization and implementation of MC simulation techniques in RT TPS.

A harmoniza����o fiscal europeia

With this dissertation we aim to analyze the most relevant aspects of the excise duties harmonized regime, considering Community origins, but having also in attention all legal specifications of its implementation in Portugal. The legal regime of excise duties is presented as an ambitious theme, considering the challenge of different branches of law that influence this subject, such as Tax, Economic and Community laws, the inescapable influence of customs procedures, or regarding environmental objectives. In the European context, the harmonization of excise duties was seen as a condition for the implementation of the internal market, contributing to undo secular tax barriers between Member States and, since so, ensure fair competition and free movement of services and goods. Along with VAT, the excise duties harmonization process could represent a potential European tax system, essential for a full and integrated single market. In this context, it is essential to pay special attention to specific characteristics of excise duties regime, such as ���duty suspension arrangement��� applicable during the production phase, storage and movement in certain conditions. The growing importance of excise duties, as for revenue or extra-fiscal purposes, recommends new academic studies on this subject, seeking new opportunities and challenges.

Galen on Mental Disorders

Este trabalho aborda a conceito de desordem ps��quica na obra de Galeno (129-216). A primeira parte enquadra o pensamento de Galeno na vis��o da Filosofia e Medicina em vigor no in��cio do s��c. II d.C. De seguida descrevo a concep����o Hipocr��tica de epilepsia, e a abordagem que Plat��o desenvolve no Timeu e Fedro acerca da loucura, para de seguida abordar a concep����o de doen��a em Galeno, onde s��o analisados os conceitos de nos��ma, diathesis, pathos e energeia. Ap��s este excurso descrevo o ponto de vista de Galeno acerca da controv��rsia sobre a localiza����o da parte dirigente da alma (h��gemonikon) que se dividia entre defensores do encefalocentrismo (Plat��o, Hip��crates e Her��filo) e do cardiocentrismo (Arist��teles e os Est��icos). De modo a aprofundar a compreens��o de Galeno acerca deste tema descrevo o trabalho anat��mico-fisiol��gico desenvolvido pelos m��dicos Alexandrinos Erasistrato e Her��filo, activos no sec. III a. C., que descobriram, atrav��s de disseca����o de animais e muito provavelmente de humanos, o papel dos nervos e tend��es nas atividades cognitivas e sens��rio-motoras. Esta foi uma descoberta central para a argumenta����o de Galeno acerca da interac����o mente-corpo assim como para a descri����o das desordens ps��quicas. Posteriormente apresento a metodologia de Galeno no que concerne ao processo de diagn��stico e etiologia, essencial para se compreender como �� poss��vel aceder a ���entidades��� n��o vis��veis, como o h��gemonikon e as suas diferentes faculdades: ���imagina����o���, mem��ria e racioc��nio. Por fim, analiso alguns casos cl��nicos de pacientes afectados por desordens do h��gemonikon, a saber: phrenitis, mania e melancolia. Os principais textos objecto de an��lise s��o: Acerca dos Lugares Afectados, Acerca das Teses de Hip��crates e Plat��o e Que as Faculdades da Alma Seguem as Disposi����es do Corpo. Todavia, outros textos de Galeno ser��o convocados consoante a necessidade de analisar os conceitos que me proponho compreender, entre eles Acerca do M��todo Terap��utico e Acerca da Utilidade das Partes.

WEB TV. Uma proposta na ��rea das ci��ncias da comunica����o

Este relat��rio descreve as fases essenciais do desenvolvimento de uma proposta para uma Web TV num contexto universit��rio e sugere um modelo multim��dia baseado num princ��pio de folksonomia. Este projecto pretende ser uma mais valia na forma como o trabalho acad��mico �� divulgado e partilhado e visa ser um instrumento que d�� visibilidade ao trabalho desenvolvido numa institui����o acad��mica, dinamiza a rela����o entre alunos e professores e torna poss��vel a publica����o dos mesmos para o publico em geral. Foi desenvolvido a pensar nas especificidades do Departamento de Ci��ncias da Comunica����o (DCC) da Faculdade de Ci��ncias Sociais e Humanas da Universidade Nova de Lisboa (FCSH-UNL), sobretudo ao n��vel dos conte��dos de media produzidos nos ateliers e cadeiras pr��ticas. Modelo que pode ser aplicado a outras institui����es em contextos id��nticos. A Web TV representa, no universo dos m��dia, um conjunto muito alargado de aplica����es que abrange a publicidade, o divertimento, o jornalismo e o ensino entre outras. O ensino �� provavelmente a ��rea em que a Web TV mais pode contribuir como meio privilegiado de divulga����o e partilha de informa����o tanto dentro como fora de uma institui����o universit��ria. Com a Web TV podem ser apresentados e criados os mais diversos conte��dos, como, por exemplo: confer��ncias, aulas, document��rios, teses e/ou qualquer outro conte��do de texto ou multim��dia que seja de natureza cient��fica. As compet��ncias da Web 2.0, aplicadas na Web TV que proponho, conferem-lhe caracter��sticas ��nicas para a promo����o e divulga����o do conhecimento cient��fico, revestindo assim este projecto de especial import��ncia.

Pisco-oncologia : Ansiedade, depress��o e qualidade de vida nos doentes hemato-oncol��gicos

Disserta����o de Mestrado apresentada ao ISPA - Instituto Universit��rio

Estudo do controlo motor via Sincronias entre sinais de EEG e de EMG / Motor control study through sincrony between EEG and EMG signals

Um dos maiores desafios da neurofisiologia �� o de compreender a forma como a informa����o �� transmitida atrav��s do sistema nervoso. O estudo do sistema nervoso tem v��rias aplica����es, tanto na neurologia, permitindo avan��os ao n��vel cl��nico, como noutras ��reas, e.g., nos sistemas de processamento de informa����o baseados em redes neuronais. A transmiss��o de informa����o entre neur��nios �� feita por via de sinais el��tricos. A compreens��o deste fen��meno �� ainda incompleta e h�� projectos a n��vel europeu e mundial com o objetivo de modular o sistema nervoso no seu todo de forma a melhor o compreender. Uma das teses que se desenvolve hoje em dia �� a de que a transmiss��o de sinais el��tricos no sistema nervoso �� influenciada por fen��menos de sincronia. O objetivo desta disserta����o �� o de otimizar um protocolo de aquisi����o e an��lise de dados reais de eletroencefalograma e eletromiograma com o prop��sito de observar fen��menos de sincronia, baseando-se num algoritmo (an��lise por refer��ncia de fase, ou RPA, do ingl��s reference phase analysis) que deteta sincronias de fase entre os sinais de eletroencefalograma (EEG) e um sinal de refer��ncia, que ��, no caso presente, o eletromiograma (EMG). A otimiza����o deste protocolo e sua valida����o indicaram a exist��ncia de fen��menos significativos de sincronia no sinal el��trico, transmitido entre os m��sculos da m��o e o c��rtex motor, no decorrer da a����o motora.

A harmoniza����o fiscal europeia

With this dissertation we aim to analyze the most relevant aspects of the excise duties harmonized regime, considering Community origins, but having also in attention all legal specifications of its implementation in Portugal. The legal regime of excise duties is presented as an ambitious theme, considering the challenge of different branches of law that influence this subject, such as Tax, Economic and Community laws, the inescapable influence of customs procedures, or regarding environmental objectives. In the European context, the harmonization of excise duties was seen as a condition for the implementation of the internal market, contributing to undo secular tax barriers between Member States and, since so, ensure fair competition and free movement of services and goods. Along with VAT, the excise duties harmonization process could represent a potential European tax system, essential for a full and integrated single market. In this context, it is essential to pay special attention to specific characteristics of excise duties regime, such as ���duty suspension arrangement��� applicable during the production phase, storage and movement in certain conditions. The growing importance of excise duties, as for revenue or extra-fiscal purposes, recommends new academic studies on this subject, seeking new opportunities and challenges.

Clinical decisions in breast cancer, a heterogenous disease

RESUMO: Introdu����o: Tratamento do carcinoma da mama Este trabalho inicia-se com a hist��ria do tratamento do carcinoma da mama, desde os primeiros documentos que descrevem doentes com carcinoma da mama at�� 1950. Desde 1950 at�� 2000 o diagn��stico, risco e as modalidades terap��uticas usadas no tratamento das doentes s��o mais detalhadas com ��nfase nas terap��uticas locais, regionais e sist��micas. Parte 1:Quem tratar com terap��utica sist��mica adjuvante Cap��tulo 1: A classifica����o TNM n��o est�� morta no carcinoma da mama Tem sido dito que a classifica����o TNM n��o �� adequada para usar como ferramenta de progn��stico e decis��o terap��utica no carcinoma da mama, especialmente em doentes com carcinoma detectado atrav��s de rastreio, que tem geralmente menores dimens��es. A raz��o desta classifica����o n��o ser adequada prendese com o facto de n��o estarem incluidos par��metros biol��gicos na classifica����o TNM atual. Pusemos a hip��tese de que numa popula����o com alta percentagem de carcinoma da mama n��o detectado em exames de rastreio, com uma mediana de idade baixa e com alta percentagem de estadios II e III, o estadiamento cl��ssico, pela classifica����o TNM, �� mais descriminat��rio que as caracter��sticas biol��gicas na determina����o do progn��stico. Para isto analis��mos uma popula����o de doentes com carcinoma da mama tratados consecutivamente na mesma institui����o, durante 10 anos. Caracteriz��mos os fatores de progn��stico do estadiamento cl��ssico inclu��dos na classifica����o TNM e as variantes biol��gicas, presentemente n��o inclu��das na classifica����o TNM. Quantific��mos a capacidade de cada um dos factores de progn��stico para para prever a sobreviv��ncia. A popula����o �� de 1699 doentes com carcinoma da mama que foram trat��dos com terap��utica sist��mica adjuvante. Individualmente, cada um dos fatores de prognostico, cl��ssicos ou biol��gicos, diferem significativamente entre doentes que sobrevivem e que n��o sobrevivem. Explicitamente, como previsto, doentes com tumores maiores, envolvimento dos g��nglios axilares, estadios TNM mais avan��ados, que n��o expressam recetor de esrog��neo, com amplifica����o do gene Her2, triplos negativos ou de menor diferencia����o t��m menor sobrevida. Na an��lise multivariada, s�� os fatores de prognostico da classifica����o TNM, o grau histol��gico e a amplifica����o do gene Her2, esta ��ltima com menos signific��ncia estatistica s��o preditores independentes de sobreviv��ncia. Cap��tulo 2: Em busca de novos factores de prognostico: Poder preditivo e mecanismo das altera����es de centrossomas em carcinoma da mama Compil��mos in��meros grupos de experi��ncias de gen��mica feitas em tumores prim��rios de doentes com carcinoma da mama para as quais existe informa����o progn��stica. Estas experi��ncias s��o feitas com o objectivo de descobrir novos factores de progn��stico. Reanalis��mos os dados, repetindo a mesma pergunta: Quais s��o os genes com express��o diferencial estatisticamente significativa entre doentes que reca��ram e doentes que n��o reca��ram. Identific��mos 65 genes nestas condi����es e o MKI67, o gene que codifica a proteina Ki67, estava nesse grupo. Identific��mos v��rios genes que se sabe estarem envolvidos no processo de agrega����o de centrossomas. O gene que consider��mos mais promissor foi a kinesina KiFC1, que j�� tinha sido identificada como regulador da agrega����o de centrossomas. Anomalias cetrossomais num��ricas e estruturais t��m sido observadas em neoplasias. H�� dados correlacionando anolmalias centrossomais estruturais e e num��ricas com o grau de malignidade e os eventos precoces da carcinog��nese. Mas estas anomalias centrossomais t��m um peso para a c��lula que deve adapatar-se ou entrar�� em apoptose. Os nossos resultados sugerem que existe um mecanismo adaptativo, a agrega����o de centrossomas, com impacto progn��stico negativo. O nosso objetivo foi quantificar o valor progn��stico das anomalias centrossomais no carcinoma da mama. Para isto us��mos material de doentes dos quais sabemos a hist��ria natural. Avali��mos os genes de agrega����o de centrossomas, KIFC1 e TACC3, nas amostras tumorais arquivadas em parafina: primeiro com PCR (polymerase chain reaction) quantitativa e depois com imunohistoqu��mica (IHQ). Apenas a prote��na KIFC1 foi discriminat��ria em IHQ, n��o se tendo conseguido otimizar o anticorpo da TACC3. Os n��veis proteicos de KIFC1 correlacionam-se com mau progn��stico. Nas doentes que reca��ram observ��mos, no tumor prim��rio, maior abund��ncia desta prote��na com localiza����o nuclear. Em seguida, demonstr��mos que a agrega����o de centrossomas �� um fen��meno que ocorre in vivo. Identific��mos centrossomas agregados em amostras de tumores prim��rios de doentes que reca��ram. Tecnicamente us��mos microscopia de fluoresc��ncia e IHQ contra prote��nas centrossomais que avali��mos nos tumores prim��rios arquivados em blocos de parafina. Observ��mos agrega����o de centrossomas num pequeno n��mero de doentes que reca��ram, n��o valid��mos, ainda, este fen��tipo celular em larga escala. Parte 2: Como tratar com terap��utica sist��mica os v��rios subtipos de carcinoma da mama Cap��tulo 3: Quantas doen��as est��o englobadas na defini����o carcinoma da mama triplo negativo? (revis��o) O carcinoma da mama triplo negativo �� um tumor que n��o expressa tr��s prote��nas: recetor de estrog��nio, recetor de progesterona e o recetor do fator de crescimento epidermico tipo 2 (Her2). As doentes com estes tumores n��o s��o ainda tratadas com terap��utica dirigida, possivelmente porque esta defini����o negativa n��o tem ajudado. Sabemos apenas as altera����es gen��ticas que estes tumores n��o t��m, n��o as que eles t��m. Talvez por esta raz��o, estes tumores s��o o subtipo mais agressivo de carcinoma da mama. No entanto, na pr��tica cl��nica observamos que estas doentes n��o t��m sempre mau progn��stico, al��m de que dados de histopatologia e epidemiologia sugerem que esta defini����o negativa n��o est�� a capturar um ��nico subtipo de carcinoma da mama, mas v��rios. Avali��mos criticamente esta evid��ncia, cl��nica, histopatol��gica, epidemiol��gica e molecular. H�� evid��ncia de heterogeneidade, mas n��o �� claro quantos subtipos est��o englobados nesta defini����o de carcinoma da mama triplo negativo. A resposta a esta pergunta, e a identifica����o do fundamento molecular desta heterogeneidade vai ajudar a melhor definir o progn��stico e eventualmente a definir novos alvos terap��uticos nesta popula����o dif��cil. Cap��tulo 4: Terap��uica sist��mica em carcinoma da mama triplo negativo (revis��o) A quimioterapia �� a ��nica terap��utica sist��mica dispon��vel para as doentes com carcinoma da mama triplo negativo, ao contr��rio dos outros dois subtipo de carcinoma da mama que t��m com a terap��utica antiestrog��nica e anti Her2, importantes benef��cios. Apesar de terem surgido v��rias op����es terap��uticas para estes doentes nennhuma terap��utica dirigida foi validada pelos ensaios cl��nicos conduzidos, possivelmente porque a biologia deste carcinoma ainda n��o foi elucidada. Muitos ensaios demonstram que os tumores triplos negativos beneficiam com quimioterapia e que as mais altas taxas de resposta patol��gica completa �� terap��utica neoadjuvante s��o observadas precisamente nestes tumors. A resposta patol��gica completa correlaciona-se com a sobreviv��ncia. Estamos a estudar regimes adjuvantes espec��ficos para doentes com estes tumors, mas, neste momento, regimes de terceira gera����o com taxanos e antraciclinas s��o os mais promissores. O papel de subgrupos de f��rmacos espec��ficos, como os sais de platina, mant��mse mal definido. Quanto ��s antraciclinas e taxanos, estes grupos n��o mostraram beneficio espec��fico em carcinoma da mama triplo negativo quando comparado com os outros subtipos. Os pr��prios carcinomas da mama triplos negativos s��o heterog��neos e carcinomas da mama basais triplos negativos com elevada taxa de prolifera����o e carcinomas da mama triplos negativos surgidos em doentes com muta����o germinal BRCA1 poder��o ser mais sens��veis a sais de platino e menos sens��veis a taxanos. Como a defini����o molecular ainda n��o foi explicada a busca de terap��utica dirigida vai continuar. Cap��tulo 5: Ensaio randomizado de fase II do anticorpo monoclonal contra o recetor do fator de crescimento epid��rmico tipo 1 combinado com cisplatino versus cisplatino em monoterapia em doentes com carcinoma da mama triplo negativo metastizado O recetor do fator de crescimento epid��rmico tipo 1 est�� sobre expresso nos tumores das doentes com carcinoma da mama triplo negativo metastizado, um subtipo agressivo de carcinoma da mama. Este ensaio investigou a combina����o de cetuximab e cisplatino versus cisplatino isolado em doentes deste tipo. Doentes em primeira ou segunda linha de terap��utica para doen��a metastizada foram randomizadas, num sistema de 2 para 1, para receber at�� 6 ciclos da combina����o de cisplatino e cetuximab ou cisplatino isolado. ��s doentes randomizadas para o bra��o de monoterapia podiamos, ap��s progress��o, acrescentar cetuximab ou trat��-las com cetuximab isolado. O objetivo prim��rio foi a taxa de resposta global. Os objetivos secund��rios foram a sobreviv��ncia livre de doen��a, a sobreviv��ncia global e o perfil de seguran��a dos f��rmacos. A popula����o em an��lise foram 115 doentes tratadas com a combina����o e 58 doentes tratadas com cisplatino em monoterapia, 31 destas em quem se documentou progress��o passaram a ser tratadas com um regime que inclu��a cetuximab, isolado ou em combina����o. A taxa de resposta global foi de 20% no bra��o da combina��ao e de 10% no bra��o da monoterapia (odds ratio, 2.13). A sobreviv��ncia livre de doen��a foi de 3.7 meses no bra��o da combina����o e de 1.5 meses no bra��o em monoterapia (hazard ratio, 0.67). A sobreviv��ncia global foi de 12.9 meses no bra��o da combina����o versus 9.4 meses no bra��o de cisplatino. Conclui-se que, apesar de n��o ter sido alcan��ado o objectivo prim��rio, acrescentar cetuximab, duplica a resposta e prolonga tanto a sobreviv��ncia livre de doen��a como a sobreviv��ncia global. Cap��tulo 6: Bloquear a angiog��nese para tratar o carcinoma da mama (revis��o) A angiog��nese �� uma caracter��stica que define a neoplasia, porque tumores com mais de 1mm precisam de formar novos vasos para poderem crescer. Desde que se descobriram as mol��culas que orquestram esta transforma����o, que se t��m procurado desenvolver e testar f��rmacos que interfiram com este processo. No carcinoma da mama o bevacizumab foi o primeiro f��rmaco aprovado pela FDA em primeira linha para tratar doen��a metast��tica. Depois foram estudados um grupo de inibidores de tirosina cinase associados aos recetores transmembranares envolvidos na angiog��nese como o VEGFR, PDGFR, KIT, RET, BRAF e Flt3: sunitinib, sorafenib, pazopanib e axitinib Neste cap��tulo, analisaram-se e resumiram-se os dados dos ensaios cl��nicos das drogas anti-angiog��nicas no tratamaneto do carcinoma da mama. Os ensaios de fase III do bevacizumab em carcinoma da mama mostraram uma redu����o na progress��o de doen��a de 22 a 52% e aumento da sobreviv��ncia livre de doen��a de 1.2 a 5.5 meses mas nunca foi demonstrado prolongamento de sobreviv��ncia. Os ensaios de fase III em carcinoma da mama adjuvante com bevacizumab s��o dois e foram ambos negativos. O ensaio de fase III com o inibidor da tirosina cinase, sunitinib foi negativo, enquanto que os ensaios de fase II com os inibidores da tirosina cinase sorafenib e pazopanib melhoraram alguns indicadores de resposta e sobreviv��ncia. A endostatina foi testada no contexto neoadjuvante com antraciclinas e melhorou a taxa de resposta, mas, mais ensaios s��o necess��rios para estabelecer este f��rmaco. A maioria dos ensaios cl��nicos dos agentes antiangiog��nicos em carcinoma da mama reportaram aumento da taxa de resposta e de sobreviv��ncia livre de doen��a mas nunca aumento da sobreviv��ncia global quando comparado com quimioterapia isolada o que levou ao cepticismo a que assistimos atualmente em rela����o ao bloqueio da angiog��nese. Ensaios cl��nicos selecionados em doentes espec��ficas com objetivos translacionais relacionados com material biol��gico colhido, preferefencialmente em diferentes intervalos da terap��utica, ser��o cruciais para o bloqueio da angiog��nese sobreviver como estrat��gia terap��utica em carcinoma da mama. Cap��tulo 7: A resposta �� hipoxia medeia a resist��ncia prim��ria ao sunitinib em carcinoma da mama localmente avan��ado O sunitinib �� um f��rmaco antiangiog��nico que nunca foi avaliado isolado em doentes com carcinoma da mama n��o tratadas. O nosso objetivo foi caracaterizar a atividade do sunitinib isolado e em combina����o com o docetaxel em carcinoma da mama n��o tratado, localmente avan��ado ou oper��vel, mas de dimens��o superior a 2 cm, para compreender os mecanismos de resposta. Doze doentes foram tratadas com duas semanas iniciais de sunitinib seguido de quatro ciclos de combina����o de sunitinib e docetaxel. A resposta, a reist��ncia e a toxicidade foram avaliadas de acordo com parametros cl��nicos, resson��ncia magn��tica nuclear, tomografia de emiss��o de positr��es, histopatologia e perfis de express��o gen��mica. Detet��mos resist��ncia prim��ria ao sunitinib na janela inicial de duas semanas, evidenciada em quatro doentes que n��o responderam. �� data da cirurgia, cinco doentes tinham tumor vi��vel na mama e axila, quatro tinahm tumor vi��vel na mama e tr��s foram retiradas do ensaio. N��o houve respostas patol��gicas completas. A compara����o dos perfis de express��o gen��mica entre os respondedores e os n��o respondedores, aos quinze dias iniciais, permitiu-nos identificar sobre express��o de VEGF e outras vias angiog��nicas nos n��o respondedores. Especificamente, em tumores resistentes ao sunitinib isolado detect��mos uma resposta transcricional �� hipoxia caracterizada por sobre express��o de v��rios dos genes alvo do HIF1��. Neste ensaio de sunitinib isolado em doentes n��o tratadas com carcinoma da mama localmente avan��ado, encontr��mos evid��ncia molecular de resist��ncia prim��ria ao sunitinib possivelmente mediada por sobre express��o de genes que respondem �� hipoxia. Parte 3: Quando parar a terap��utica sist��mica ��s doentes com carcinoma da mama Cap��tulo 8: Agressividade terap��utica ns ��ltimos tr��s meses de vida num estudo retrospetivo dum centro ��nico Inclu��mos todos os adultos que morreram com tumores s��lidos na institui����o em 2003 e foram tratados com quimioterapia para tratar neoplaias metastizadas. Colhemos dados detalhados relacionados com quimioterapia e toxicidade nos ��ltimos tr��s meses de vida a partir do processo cl��nico. Trezentas e dezanove doentes foram inclu��dos, a mediana de idade foi 61 anos. A mediana de sobreviv��ncia de doen��a metast��tica foi de 11 meses. 66% (211) dos doentes foram tratados com QT nos ��ltimos 3 meses de vida, 37% foram tratados com QT no ��limo m��s de vida e 21% nas ��ltimas duas semanas. Nos doentes que foram tratados com QT nos ��ltimos tr��s meses de vida, 50% come��aram um novo regime terap��utico neste per��odo e 14% come��aram um novo regime no ��ltimo m��s. Identific��mos como determinantes de tratamento com QT no fim de vida a idade jovem, o carcinoma da mama, do ov��rio e do p��ncreas. Conclu��mos que administr��mos QT no fim de vida frequentemente e inici��mos novos regimes terap��uticos no ��ltimo m��s de vida em 14% dos casos. Precisamos de aprofundar este trabalho para compreender se esta atitude agressiva resulta em melhor palia����o de sintomas e qualidade de vida no fim de vida dos doentes com neoplasias disseminadas. Cap��tulo 9: O tratamento do carcinoma da mama no fim de vida est�� a mudar? Quis��mos caracterizar a modifica����o da tend��ncia no uso de QT e de estrat��gias paliativas no fim de vida das doentes com carcinoma da mama em diferentes institui����es e em intervalos de tempo diferentes. Para isto selecion��mos doentes que morreram de carcinoma da mama durante 6 anos, entre 2007 e 2012, num hospital geral e compar��mos com as doentes que morreram de carcinoma da mama em 2003 num centro oncol��gico. Avali��mos um total de 232 doentes. O grupo mais recente tem 114 doentes e o grupo anterior tem 118 doentes. Us��mos estat��stica descritiva para caracterizar QT no fim de vida e o uso de estrat��gias paliativas. Ambas as coortes s��o compar��veis em termos das caracter��sticas do carcinoma da mama. Observ��mos aumento do uso de estat��gias paliativas: consulta da dor, consulta de cuidados paliativos e radioterapia paliativa no cuidado das doentes com carcinoma da mama metastizado. Evidenci��mos aumento do n��mero de mortes em servi��os de cuidados paliativos. No entanto, a QT paliativa continua a ser prolongada at�� aos ��ltimos meses de vida, embora tenhamos mostrado uma diminui����o desta pr��tica. Outros indicadores de agressividade como a admiss��o hospitalar tamb��m mostraram diminui����o. Confirm��mos a nossa hip��tese de que h�� maior integra����o da medicina paliativa multidisciplinar e menos agressividade na terap��utica sist��mica das doentes com carcinoma da mama nos ��ltimos meses de vida. Chapter 10: Porque �� que os nossos doentes s��o tratados com quimioterapia at�� ao fim da vida? (editorial) Este cap��tulo come��a por dar o exmeplo duma jovem de 22 anos que viveu tr��s meses ap��s come��ar QT paliatva. Este caso epitomiza a futilidade terap��utica e �� usado como ponto de partida para explorar as raz��es pelas quais administramos QT no fim de vida aos doentes quando �� in��til, t��xica, logisticamente complexa e cara. Ser�� que estamos a prescrever QT at�� tarde demais? Os oncologistas fazem previs��es excessivamente otimistas e t��m uma atitude pr�� terap��utica excessiva e s��o criticados por outros intervenientes nas institui����es de sa��de por isto. Crescentemente doentes, familiares, associa����es de doentes, definidores de pol��ticas de sa��de, jornalistas e a sociedade em geral afloram este tema mas tornam-se inconsistentes quando se trata dum doente pr��ximo em que se modifica o discurso para que se fa��am terap��uticas sit��micas agressivas. H�� uma crescente cultura de preserva����o da qualidade de vida, palia����o, abordagem sintom��tica, referencia����o a unidades de cuidados paliativos e outros temas do fim de vida dos doentes oncol��gicos terminais. Infelizmente, este tema tem ganhado momentum n��o porque os oncologistas estejam a refletir criticamente sobre a sua pr��tica, mas porque os custos dos cuidados de sa��de s��o crescentes e incomport��veis. Seja qual f��r o motivo, as raz��es que levam os oncologistas a administrar QT no fim de vida devem ser criticamente elucidadas. Mas h�� poucos dados para nos guiar nesta fase delicada da vida dos doentes e os que existem s��o por vezes irreconcili��veis, �� uma revis��o destes dados que foi feita neste cap��tulo. Conclus��o: A abordagem do carcinoma da mama no futuro? Na conclus��o, tenta-se olhar para o futuro e prever como ser�� a tomada a cargo dum doente com carcioma da mama amanh��. Faz-se uma avalia����o das v��rias ��reas desde preven����o, rastreio, suscetibilidade gen��tica e comportamental e terap��utica. Na terap��utica separa-se a terap��utica locoregional, sist��mica adjuvante e da doen��a metastizada. Nos tr��s ��ltimos par��grafos a hist��ria duma mulher com um carcinoma localmente avan��ado que sobre expressa o recetor Her2, serve como ilustra����o de como devemos estar preparados para incorporar evolu����o, heterogeneidade e dinamismo no cuidado de doentes com carcinoma da mama. -------------------------------------------------------------------------------------------------- ABSTRACT: Introduction: Breast cancer care in the past This work starts with an overview of the treatment of breast cancer (BC). From the first reports of patients ill with BC until 1950. From 1950 until 2000, there is a more detailed account on how BC patients were treated with emphasis on the different modalities, local, regional and systemic treatments and their evolution. Part 1: Who to treat with adjuvant systemic therapy? Chapter 1: TNM is not dead in breast cancer It has been said that the current TNM staging system might not be suitable for predicting breast cancer (BC) outcomes and for making therapeutic decisions, especially for patients with screen detected BC which is smaller. The reason for this is also due to the non inclusion of tumor biology parameters in the current TNM system. We hypothesize that in a population where there is still a large abundance of non screen detected BC, with a low median age of incidence and abundance of high TNM staged lesions, biology is still second to classical staging in predicting prognosis. We analyzed a population of consecutive BC patients from a single institution during ten years. We characterized current established prognostic factors, classical staging variables included in the current TNM staging system and biological variables, currently not included in the TNM system. We quantified the capacity of individual prognostic factors to predict survival. We analyzed a population of 1699 consecutive BC patients. We found that individually both the TNM system prognostic factors and the biological prognostic factors are differing among BC survivors and dead patients in a statistically significant distribution. Explicitly, patients with larger tumors, positive nodes, higher stage lesions, ER negative, HER2 positive, TN or lower differentiation tumors show decreased survival. In the multivariate analysis we can conclude that in a population such as ours classical TNM staging variables, irrespective of tumor biological features, are still the most powerful outcome predictors. Chapter 2: Defining breast cancer prognosis: The predictive power and mechanism of centrosome alterations in breast cancer We performed a systematic analysis of the literature and compiled an extensive data set of gene expression data originated in primary tumours of BC patients with prognostic information. We analysed this data seeking for genes consistently up or down regulated in poor prognosis BC, i.e. that relapsed after initial treatment. In the course this bioinformatics analysis our lab identified 65 genes statistically significant across multiple datasets that can discriminate between relapsed and non-relapsed BC patients. Among the identified genes, we have detected genes such as MKI67, a marker of mitotic activity which is routinely used in the clinic. Unexpectedly, we also discovered several genes found to be involved in centrosome clustering, The most prominent of these is the kinesin KIFC1, also called HSET, and previously identified as regulator of centrosome clustering. Centrosome abnormalities (numerical, structural) have been observed in cancer. Indeed, compelling data has shown that cells from many cancers have multiple and abnormal centrosomes, that are either correlated with tumour malignancy or considered an early tumorigenesis event. However, extra centrosomes come at a cost and cells must be able to handle such abnormalities or otherwise die. Thus our results suggested a new mechanism of breast cancer progression with negative prognostic value. We aimed at quantifying the predictive power of centrosome clustering in BC clinical setting and at detecting this process in BC patient material. We validated the centrosome clustering genes KIFC1 and TACC3 in formalin fixed paraffin embedded (FFPE) BC patient material, using quantitative real-time PCR (RT-qPCR) technology. Our results indicate that the tested KIFC1 has a clear IHC signal (1) and that the protein expression patterns and levels correlate with prognosis, with relapsing patients having increased expression and nuclear localisation of this kinesin (2). Next we were able to show that centrosome clustering does occur in vivo. We identified centrosome amplification and clustering in breast cancer samples, and we established a fluorescence microscopy-based IHC approach by staining FFPE samples with centrosomal markers. Using this approach we have observed centrosome amplification and clustering in a small set of poor prognosis samples. By expanding the number of samples in which we have characterised the number of centrosomes, we were able to confirm our preliminary observation that centrosomes are clustered in relapsed BC. Part 2: How to treat breast cancer subtypes? Chapter 3: How many diseases is triple negative breast cancer? (review) Triple negative breast cancer is a subtype of breast cancer that does not express the estrogen receptor, the progesterone receptor and the epidermal growth factor receptor type 2 (Her2). These tumors are not yet treated with targeted therapies probably because no positive markers have been described to reliably classify them - they are described for what they are not. Perhaps for this reason, they are among the most aggressive of breast carcinomas, albeit with very heterogenous clinical behavior. The clinical observation that these patients do not carry a uniformly dismal prognosis, coupled with data coming from pathology and epidemiology, suggests that this negative definition is not capturing a single clinical entity, but several. We critically evaluate this evidence in this paper, reviewing clinical and epidemiological data, as well as molecular data. There is evidence for heterogeneity, but it is not clear how many diseases are grouped into triple negative breast cancer. Answering this question, and identifying the molecular basis of heterogeneity will help define prognosis and, eventually, the identification of new targeted therapies. Chapter 4: Systemic treatment for triple negative breast cancer (review) Chemotherapy remains the backbone of treatment for triple negative breast cancer (TNBC). Despite the appearance of new targeted and biologic agents there has been no targeted therapy validated for TNBC, possibly because the biology of TNBC has not been conclusively elucidated. Many studies have shown that TNBC derive significant benefit of chemotherapy in the neoadjuvant, adjuvant and metastatic treatment, possibly more benefit than other BC subtypes. Neoadjuvant chemotherapy studies have repeatedly shown higher response rates in TNBC than non-TNBC. Pathologic complete response has been shown to predict improved long term outcomes in BC. Although specific adjuvant regimens for TNBC are under study, third generation chemotherapy regimens utilizing dose dense or metronomic polychemotherapy are among the most effective tools presently available. The role of specific chemotherapy agents, namely platinum salts, in the treatment of TNBC remains undefined. Taxanes and anthracyclines are active in TNBC and remain important agents, but have not shown specific benefit over non-TNBC. TNBC is itself a heterogeneous group in which subgroups like basal like BC defined by higher proliferation and including those TNBC arising in BRCA1 mutation carriers may be more sensitive to platinum agents and relatively less sensitive to taxanes. The molecular characterization of TNBC is lacking and therefore the search for targeted therapy is still ongoing. Chapter 5: Randomized phase II study of the anti-epidermal growth factor receptor monoclonal antibody cetuximab with cisplatin versus cisplatin alone in patients with metastatic triple-negative breast cancer Epidermal growth factor receptor is overexpressed in metastatic triple-negative breast cancers, an aggressive subtype of breast cancer. Our randomized phase II study investigated cisplatin with or without cetuximab in this setting. Patients who had received no more than one previous chemotherapy regimen were randomly assigned on a 2:1 schedule to receive no more than six cycles of cisplatin plus cetuximab or cisplatin alone. Patients receiving cisplatin alone could switch to cisplatin plus cetuximab or cetuximab alone on disease progression. The primary end point was overall response rate (ORR). Secondary end points studied included progressionfree survival (PFS), overall survival (OS), and safety profiles. The full analysis set comprised 115 patients receiving cisplatin plus cetuximab and 58 receiving cisplatin alone; 31 patients whose disease progressed on cisplatin alone switched to cetuximab-containing therapy. The ORR was 20% with cisplatin plus cetuximab and 10% with cisplatin alone (odds ratio, 2.13). Cisplatin plus cetuximab resulted in longer PFS compared with cisplatin alone (median, 3.7 v 1.5 months; hazard ratio, 0.67. Corresponding median OS was 12.9 versus 9.4 months. While the primary study end point was not met, adding cetuximab to cisplatin doubled the ORR and appeared to prolong PFS and OS, warranting further investigation in mTNBC. Chapter 6: Blocking angiogenesis to treat breast cancer (review) Angiogenesis is a hallmark of cancer because tumors larger than 1mm need new vessels to sustain their growth. Since the discovery of the molecular players of this process and some inhibitors, that angiogenesis became a promising therapeutic target. Bevacizumab was the first molecular-targeted antiangiogenic therapy approved by the FDA and is used as first-line therapy in metastatic breast cancer. A second class of approved inhibitors (sunitinib, sorafenib, pazopanib and axitinib) include oral small-molecule tyrosine kinase inhibitors that target vascular endothelial growth factor receptors, platelet-derived growth factor receptors, and other kinases including KIT, Ret, BRAF and Flt-3, but none of these have gained approval to treat breast cancer. This review analyzes and summarizes data from clinical trials of anti-angiogenic agents in the treatment of BC. Phase III trials of bevacizumab in advanced BC have demonstrated a reduction in disease progression (22���52%), increased response rates and improvements in progression-free survival of 1.2 to 5.5 months, but no improvements in OS. Bevacizumab phase III trials in early BC have both been negative. Bevacizumab combined with chemotherapy is associated with more adverse events. Phase III trials of the tyrosine kinase inhibitor sunitinib were negative, while randomized phase II trials of sorafenib and pazopanib have improved some outcomes. Endostatin has been tested in neoadjuvant clinical trials in combination with anthracyclinebased chemotherapy in treatment-naive patients and has increased the clinical response rate, but more trials are needed to establish this drug. Most trials of anti-angiogenic agents in BC have reported improved RR and PFS but no increase in OS compared to chemotherapy alone, leading to skepticism towards blocking angiogenesis. Selected trials in selected BC populations with translational endpoints related to harvested tumor tissue and other biological material samples, preferentially at several timepoints, will be crucial if antiangiogenesis is to survive as a strategy to treat BC. Chapter 7: Does hypoxic response mediate primary resistance to sunitinib in untreated locally advanced breast cancer? The antiangiogenic drug sunitinib has never been evaluated as single agent in untreated BC patients. We aimed to characterize the activity of sunitinib, alone and with docetaxel, in untreated locally advanced or operable BC, and, to uncover the mechanisms of response. Twelve patients were treated with an upfront window of sunitinib followed by four cycles of sunitinib plus docetaxel. Response, resistance and toxicity were evaluated according to standard clinical parameters, magnetic resonance imaging, positron emission tomography, pathology characterization and gene expression profiling. We detected primary resistance to sunitinib upfront window in untreated BC, as evidenced by four non-responding patients. At surgery, five patients had viable disease in the breast and axilla, four had viable tumor cells in the breast alone and three were taken off study due to unacceptable toxicity and thus not evaluated. Early functional imaging was useful in predicting response. There were no pathologic complete responses (pCR). Comparison of gene expression profiling tumor data between early responders and non-responders allowed us to identify upregulation of VEGF and angiogenic pathways in non responders. Specifically, in tumors resistant to the single-agent sunitinib we detected a transcriptional response to hypoxia characterized by over-expression of several HIF1�� target genes. In this report of single-agent sunitinib treatment of untreated localized BC patients, we found molecular evidence of primary resistance to sunitinib likely mediated by up-regulation of hypoxia responsive genes. Part 3: When to stop systemic treatment of breast cancer patients? Chapter 8: The aggressiveness of cancer care in the last three months of life: a retrospective single centre analysis. All adult patients with solid tumors who died in our hospital in 2003 and received chemotherapy for advanced cancer, were included. Detailed data concerning chemotherapy and toxicity, in the last three months of life, were collected from patients�� clinical charts. A total of 319 patients were included. Median age was 61 years. Median time from diagnosis of metastatic disease to death was 11 months. The proportion of patients who received chemotherapy in the last three months of life was 66% (n=211), in the last month 37% and in the last two weeks 21%. Among patients who received chemotherapy in the last three months of life, 50% started a new chemotherapy regimen in this period and 14% in the last month. There was an increased probability of receiving chemotherapy in the last three months of life in younger patients and in patients with breast, ovarian and pancreatic carcinomas. There was a large proportion of patients who received chemotherapy in the last three months of life, including initiation of a new regimen within the last 30 days. Thus, further study is needed to evaluate if such aggressive attitude results in better palliation of symptoms at the end of life. Chapter 9: Is breast cancer treatment in the end of life changing? We aimed to characterize the shifting trends in use of anti-cancer chemotherapy and palliative care approaches in the end of life of BC patients in different institutions and times. For this, we selected women that died of BC during six years, from 2007 to 2012, and were treated in a central acute care general hospital and compared it with the BC patients that died in 2003 and were treated in a large cancer center. We analyzed a total of 232 patients: the more recent group has 114 women and the older cohort has 118. We used descriptive statistics to characterize CT in the EoL and use of palliative care resources. Both populations were similar in terms of BC characteristics. We observed more palliative care resources, pain clinic, palliative care teams and palliative radiotherapy, involved in the care of MBC patients and a shift towards more deaths at hospices. Systemic anti cancer treatments continue to be prolonged until very late in patients��� lives, notwithstanding, we could show a decrease in the use of such treatments. Other indicators of aggressiveness, namely hospital admissions, also show a decrease. We confirmed our hypothesis that there is more integration of multidisciplinary palliative care and less aggressiveness in the treatment of metastatic cancer patients, specifically, use of palliative anti-cancer treatment and hospital admissions. Nonetheless, we use systemic therapy until too late with underutilization of palliative medicine. Chapter 10: Why do our patients get chemotherapy until the end of life? (editorial) The editorial starts with a clinical case of a 21 year old patient that lives three months after starting palliative chemotherapy for the first time, a case that illustrates therapeutic futility at the end of life. Why are we not ceasing chemotherapy when it is useless, toxic, logistically complex and expensive? Are we prescribing chemotherapy until too late in solid tumor patients�� lives? Medical oncologists have overly optimistic predictions and, excessive, treatment-prone attitude and they are criticized by other health care providers for this. Increasingly, patients, their families, advocacy groups, policy makers, journalists and society at large dwell on this topic, which is a perplexing conundrum, because sometimes they are the ones demanding not to stop aggressive systemic anticancer treatments, when it comes to their loved ones. There is a growing culture of awareness toward preserving quality of life, palliative care, symptom-directed care, hospice referral and end of life issues regarding terminal cancer patients. Sadly, this issue is gaining momentum, not because oncologists are questioning their practice but because health care costs are soaring. Whatever the motive, the reasons for administering chemotherapy at the end of life should be known. There are few and conflicting scientific data to guide treatments in this delicate setting and we review this evidence in this paper. Conclusion: What is the future of breast cancer care? This work ends with a view into the future of BC care. Looking into the different areas from prevention, screening, hereditary BC, local, regional and systemic treatments of adjuvant and metastatic patients. The last three paragraphs are a final comment where the story of a patient with Her2 positive locally advanced breast cancer is used as paradigm of evolution, heterogeneity and dynamism in the management of BC.

[Introdu����o ��s] "Representa����es e pr��ticas de g��nero"

(Excerto) Estas quest��es t��m despertado um interesse crescente nos campos acad��micos da comunica����o e dos estudos culturais em Portugal, ilustrado, por exemplo, pelo aumento do n��mero de teses de doutoramento centradas nas representa����es e pr��ticas de g��nero. Representa����o e Pr��ticas de G��nero �� um livro da cole����o de ebooks do Centro de Estudos de Comunica����o e Sociedade (CECS). A presen��a do g��nero na agenda de investiga����o do Centro remonta aos seus primeiros anos de exist��ncia. Mas talvez possamos considerar que o ano de 2011 representou um momento particularmente relevante para o fortalecimento da ��rea. Nesse ano, foram defendidas as duas primeiras teses de doutoramento na ��rea (Lobo, 2011; Mota-Ribeiro, 2011) e aprovado pela Funda����o para a Ci��ncia e Tecnologia o primeiro projeto coletivo do CECS dedicado ao g��nero (G��nero em Foco, 2011).

A informa����o desportiva da TV dirige-se aos sentidos ou ao pensamento?

(Excerto) ��, sobretudo, atrav��s do olhar e do ouvido que acedemos ��quilo que a televis��o transmite, mas �� igualmente no imagin��rio de cada um que os sentidos e os significados da imagem e do discurso televisivos acontecem. Isto implica que n��o pode haver nestes dois actos uma contraposi����o, mas uma continuidade. Concebendo o corpo como o meio que nos situa no mundo, uma esp��cie de axis mundi, a fenomenologia j�� havia neutralizado oposi����es como corpo/alma, f��sico/ps��quico, sens��vel/intelig��vel. Concordando com estas teses, a proposta de encarar a pele como o limiar entre o que est�� fora e o que est�� dentro, mas tamb��m como o lugar que permite o contacto a partir do qual a comunica����o se torna poss��vel, re��ne, na nossa perspectiva, tra��os pertinentes para pensar a informa����o desportiva veiculada pela TV.