Genetic variants in novel pathways influence blood pressure and cardiovascular disease risk.

Blood pressure is a heritable trait influenced by several biological pathways and responsive to environmental stimuli. Over one billion people worldwide have hypertension (≥140 mm Hg systolic blood pressure or  ≥90 mm Hg diastolic blood pressure). Even small increments in blood pressure are associated with an increased risk of cardiovascular events. This genome-wide association study of systolic and diastolic blood pressure, which used a multi-stage design in 200,000 individuals of European descent, identified sixteen novel loci: six of these loci contain genes previously known or suspected to regulate blood pressure (GUCY1A3-GUCY1B3, NPR3-C5orf23, ADM, FURIN-FES, GOSR2, GNAS-EDN3); the other ten provide new clues to blood pressure physiology. A genetic risk score based on 29 genome-wide significant variants was associated with hypertension, left ventricular wall thickness, stroke and coronary artery disease, but not kidney disease or kidney function. We also observed associations with blood pressure in East Asian, South Asian and African ancestry individuals. Our findings provide new insights into the genetics and biology of blood pressure, and suggest potential novel therapeutic pathways for cardiovascular disease prevention.

Novel loci for adiponectin levels and their influence on type 2 diabetes and metabolic traits: a multi-ethnic meta-analysis of 45,891 individuals.

Circulating levels of adiponectin, a hormone produced predominantly by adipocytes, are highly heritable and are inversely associated with type 2 diabetes mellitus (T2D) and other metabolic traits. We conducted a meta-analysis of genome-wide association studies in 39,883 individuals of European ancestry to identify genes associated with metabolic disease. We identified 8 novel loci associated with adiponectin levels and confirmed 2 previously reported loci (P = 4.5×10(-8)-1.2×10(-43)). Using a novel method to combine data across ethnicities (N = 4,232 African Americans, N = 1,776 Asians, and N = 29,347 Europeans), we identified two additional novel loci. Expression analyses of 436 human adipocyte samples revealed that mRNA levels of 18 genes at candidate regions were associated with adiponectin concentrations after accounting for multiple testing (p<3×10(-4)). We next developed a multi-SNP genotypic risk score to test the association of adiponectin decreasing risk alleles on metabolic traits and diseases using consortia-level meta-analytic data. This risk score was associated with increased risk of T2D (p = 4.3×10(-3), n = 22,044), increased triglycerides (p = 2.6×10(-14), n = 93,440), increased waist-to-hip ratio (p = 1.8×10(-5), n = 77,167), increased glucose two hours post oral glucose tolerance testing (p = 4.4×10(-3), n = 15,234), increased fasting insulin (p = 0.015, n = 48,238), but with lower in HDL-cholesterol concentrations (p = 4.5×10(-13), n = 96,748) and decreased BMI (p = 1.4×10(-4), n = 121,335). These findings identify novel genetic determinants of adiponectin levels, which, taken together, influence risk of T2D and markers of insulin resistance.

Variants in MTNR1B influence fasting glucose levels.

To identify previously unknown genetic loci associated with fasting glucose concentrations, we examined the leading association signals in ten genome-wide association scans involving a total of 36,610 individuals of European descent. Variants in the gene encoding melatonin receptor 1B (MTNR1B) were consistently associated with fasting glucose across all ten studies. The strongest signal was observed at rs10830963, where each G allele (frequency 0.30 in HapMap CEU) was associated with an increase of 0.07 (95% CI = 0.06-0.08) mmol/l in fasting glucose levels (P = 3.2 x 10(-50)) and reduced beta-cell function as measured by homeostasis model assessment (HOMA-B, P = 1.1 x 10(-15)). The same allele was associated with an increased risk of type 2 diabetes (odds ratio = 1.09 (1.05-1.12), per G allele P = 3.3 x 10(-7)) in a meta-analysis of 13 case-control studies totaling 18,236 cases and 64,453 controls. Our analyses also confirm previous associations of fasting glucose with variants at the G6PC2 (rs560887, P = 1.1 x 10(-57)) and GCK (rs4607517, P = 1.0 x 10(-25)) loci.

New gene functions in megakaryopoiesis and platelet formation.

Platelets are the second most abundant cell type in blood and are essential for maintaining haemostasis. Their count and volume are tightly controlled within narrow physiological ranges, but there is only limited understanding of the molecular processes controlling both traits. Here we carried out a high-powered meta-analysis of genome-wide association studies (GWAS) in up to 66,867 individuals of European ancestry, followed by extensive biological and functional assessment. We identified 68 genomic loci reliably associated with platelet count and volume mapping to established and putative novel regulators of megakaryopoiesis and platelet formation. These genes show megakaryocyte-specific gene expression patterns and extensive network connectivity. Using gene silencing in Danio rerio and Drosophila melanogaster, we identified 11 of the genes as novel regulators of blood cell formation. Taken together, our findings advance understanding of novel gene functions controlling fate-determining events during megakaryopoiesis and platelet formation, providing a new example of successful translation of GWAS to function.

A genome-wide approach accounting for body mass index identifies genetic variants influencing fasting glycemic traits and insulin resistance.

Recent genome-wide association studies have described many loci implicated in type 2 diabetes (T2D) pathophysiology and β-cell dysfunction but have contributed little to the understanding of the genetic basis of insulin resistance. We hypothesized that genes implicated in insulin resistance pathways might be uncovered by accounting for differences in body mass index (BMI) and potential interactions between BMI and genetic variants. We applied a joint meta-analysis approach to test associations with fasting insulin and glucose on a genome-wide scale. We present six previously unknown loci associated with fasting insulin at P < 5 × 10(-8) in combined discovery and follow-up analyses of 52 studies comprising up to 96,496 non-diabetic individuals. Risk variants were associated with higher triglyceride and lower high-density lipoprotein (HDL) cholesterol levels, suggesting a role for these loci in insulin resistance pathways. The discovery of these loci will aid further characterization of the role of insulin resistance in T2D pathophysiology.

Meta-analysis identifies multiple loci associated with kidney function-related traits in east Asian populations.

Chronic kidney disease (CKD), impairment of kidney function, is a serious public health problem, and the assessment of genetic factors influencing kidney function has substantial clinical relevance. Here, we report a meta-analysis of genome-wide association studies for kidney function-related traits, including 71,149 east Asian individuals from 18 studies in 11 population-, hospital- or family-based cohorts, conducted as part of the Asian Genetic Epidemiology Network (AGEN). Our meta-analysis identified 17 loci newly associated with kidney function-related traits, including the concentrations of blood urea nitrogen, uric acid and serum creatinine and estimated glomerular filtration rate based on serum creatinine levels (eGFRcrea) (P < 5.0 × 10(-8)). We further examined these loci with in silico replication in individuals of European ancestry from the KidneyGen, CKDGen and GUGC consortia, including a combined total of ∼110,347 individuals. We identify pleiotropic associations among these loci with kidney function-related traits and risk of CKD. These findings provide new insights into the genetics of kidney function.

Risk factors for head and neck cancer in young adults: a pooled analysis in the INHANCE consortium.

BACKGROUND: Increasing incidence of head and neck cancer (HNC) in young adults has been reported. We aimed to compare the role of major risk factors and family history of cancer in HNC in young adults and older patients. METHODS: We pooled data from 25 case-control studies and conducted separate analyses for adults ≤45 years old ('young adults', 2010 cases and 4042 controls) and >45 years old ('older adults', 17 700 cases and 22 704 controls). Using logistic regression with studies treated as random effects, we estimated adjusted odds ratios (ORs) and 95% confidence intervals (CIs). RESULTS: The young group of cases had a higher proportion of oral tongue cancer (16.0% in women; 11.0% in men) and unspecified oral cavity / oropharynx cancer (16.2%; 11.1%) and a lower proportion of larynx cancer (12.1%; 16.6%) than older adult cases. The proportions of never smokers or never drinkers among female cases were higher than among male cases in both age groups. Positive associations with HNC and duration or pack-years of smoking and drinking were similar across age groups. However, the attributable fractions (AFs) for smoking and drinking were lower in young when compared with older adults (AFs for smoking in young women, older women, young men and older men, respectively, = 19.9% (95% CI&#8201;= 9.8%, 27.9%), 48.9% (46.6%, 50.8%), 46.2% (38.5%, 52.5%), 64.3% (62.2%, 66.4%); AFs for drinking = 5.3% (-11.2%, 18.0%), 20.0% (14.5%, 25.0%), 21.5% (5.0%, 34.9%) and 50.4% (46.1%, 54.3%). A family history of early-onset cancer was associated with HNC risk in the young [OR = 2.27 (95% CI&#8201;= 1.26, 4.10)], but not in the older adults [OR = 1.10 (0.91, 1.31)]. The attributable fraction for family history of early-onset cancer was 23.2% (8.60% to 31.4%) in young compared with 2.20% (-2.41%, 5.80%) in older adults. CONCLUSIONS: Differences in HNC aetiology according to age group may exist. The lower AF of cigarette smoking and alcohol drinking in young adults may be due to the reduced length of exposure due to the lower age. Other characteristics, such as those that are inherited, may play a more important role in HNC in young adults compared with older adults.

Coran.

Al-Qur'ān

Commentarius in secundum librum Sententiarum.

Ex-libris "S. Cornelii Compend. Congr. S. Mauri", suivi du chiffre 66, XVIIe s., f. 1. Compi��gne.

Nicolaus Trevet Anglicus, Expositio in Boethium de consolatione philosophiae (1-166v). - Pseudo-Boethius, De disciplina scolarium (167-184v).

Ce ms. a appartenu à l'église paroissiale de Chaumont-en-Bassigny (Haute-Marne), comme en témoigne la mention du XVe s. "Ce livre cy appartient a l'eglise de Chaumont" (f. 184). En-dessous de cette mention figure la signature "H. Vigniery" (XVIe s.). En 1655, Claude Joly, chantre de Notre-Dame de Paris, l'a acheté à cette église (cf. l'inscription au contreplat sup., datée d'octobre 1658). Il a ensuite appartenu à la bibliothèque du chapitre de Notre-Dame de Paris, dont il porte l'ex-libris "A la bibliotheque de l'Eglise de Paris", précéd�� de la cote L5 (XVIIe s., contreplat sup.). Notre-Dame.

Sermones diversi.

En bas du f. 1, note du XVe s.: "Ad usum fratris Ludovici [...] [conven]tus Compendiensis ordinis fratrum predicatorum", de la même main que celle qui a écrit le titre du ms. en tête. Il s'agit probablement d'un moine du couvent dominicain installé à Compi��gne vers 1254. Compi��gne.

Recueil de lettres et de pi��ces originales, et de copies de pi��ces indiquées comme telles dans le d��pouillement qui suit.

Contient : 1 « Remonstrances soudainement dressées par monseigneur le duc de Nivernois,... L[OUIS DE] GONZAGUE,... pair de France, estant aux bains d'Acqui au Montferrat, et par luy diligemmant envoyées, en septembre 1574, au roy Henry troyme, qui pour lors estoit en la ville de Lyon, concernans l'allienation des villes de Pinerol, Savillan et La Perrouse » ; 2 « Chiffre de monseigneur [le duc de Nevers], envoyé à madame [la duchesse]... 1574, 26 mars. De Cracovie » ; 3 Double du chiffre précédent ; 4 Lettre de « FRANÇOYS [duc D'ALENÇON]... à mon cousin monsieur le duc de Nivernois,... Escript au chasteau du boys de Vincennes, le premier jour de jung 1574 » ; 5 Lettre, avec chiffre et d��chiffrement, de la duchesse DE NEVERS à son mari. « De Lion, se 16 » ; 6 Lettre « de monsieur le chancellier... RENATO BIRAGO,... all' illmo sigr duca di Nevers,... Da Pariggi, alli XXIIII di settembre M.DLXXVI ». En italien ; 7 Lettre de « HENRY [III]... à mon cousin le duc de Nevers,... Escript à Lyon, le XXVIIIe jour de septembre » ; 8 Lettre de « CATERINE [DE MEDICIS]... à mon cousin monsieur de Nevers,... De Lion, ce XXVIIIme de sebtembre 157IIII » ; 9 Lettre, avec chiffre et d��chiffrement, de « RENATO BIRAGO,... à monseigneur le duc de Nivernoys,... Da Lyone, alli XXVIII di settembre 1574 » ; 10 Vidimus de lettres missives et de lettres patentes de CHARLES IX, des mois d'août et d'octobre 1562, relatives à la restitution au duc de Savoie des quatre villes de Turin, Quiers, Chivas et Villa-Nova d'Asti. « Donné à Pinerol, ce premier d'octobre, l'an mil cinq cens soixante quatorze » ; 11 Lettre de « HENRY [III]... à mon cousin le duc de Nivernois,... Escript à Lyon, le Xe jour d'octobre 1574 » ; 12 Copie des « Articles accordez... avec Mr de Savoie,... E[mmanuel] Philibert,... par messrs le grand prieur de France, Frere Henry d'Angoulesme,... Carolo Birago et de Saulve,... A Thurin... ce jourd'huy quatorziesme jour de decembre, l'an mil cinq cens soixante quatorze » ; 13 Copie d'une « instruction donnée par le roy... HENRY [III]... à messieurs le grand prieur et de Saulve, allant vers monsieur de Savoye, pour la restitution de Pinerol, Savillan et La Perouze » ; 14 « Coppie d'une lectre escripte par monseigneur [le duc DE NEVERS] à monseigneur le chancellier [de Birague]... De Saluces, ce 8 octobre 1574 » ; 15 « Pouvoir pour messieurs les deputez... le duc de Nyvernois,... lieutenant general delà lez montz... Carles de Birague,... et de Sauve,... Donné à Lyon, le 25 jour de septembre, l'an de grace mil V.C. soixante quatorze... Signé : HENRY » ; 16 « Descharge du Sr Carles de Birague,... lieutenant general delà lez monts, en l'absence » du « duc de Nyvernois,... Donné à Lyon, le VIIe jour d'octobre, l'an de grace mil V.C. soixante quatorze... Signé : HENRY » ; 17 « Descharge du capitaine La Guarigue du gouvernement qu'il avoit de Pinerol... Donné à Lyon, le VIIe jour d'octobre, l'an de grace mil V.C. soixante quatorze... Signé : HENRY » ; 18 « Descharge au Sr André de Birague, gouverneur de Savillan... Donné à Lyon, le VIIe jour d'octobre, l'an de grace mil cinq cens soixante et quatorze... Signé : HENRY » ; 19 « Descharge au Sr Francisque de Birague, capitaine du chasteau de La Perouse... Donné à Lyon, le VIIe jour d'octobre, l'an de grace mil V.C. soixante quatorze... Signé : HENRY » ; 20 « Descharge des habitans de Pinerol... Donné à Lyon, le VIIe jour d'octobre, l'an de grace mil V.C. soixante quatorze... Signé : HENRY » ; 21 « Descharge des habitans de Savillan et Genolles... Donné à Lyon, le VIIe jour d'octobre, l'an de grace mil V.C. soixante et quatorze... Signé : HENRY » ; 22 « Descharge des habitans de La Perouse... Donné à Lion, le VIIe jour d'octobre, l'an de grace MV.C.LXXIIII... Signé : HENRY » ; 23 « Descharge pour monsieur de Nevers,... Donné à Lion, le VIIe jour d'octobre, l'an de grace M.V.C.LXXIIII... Signé : HENRY » ; 24 Autre « Descharge de monseigneur de Nevers,... A Lion... octobre, l'an de grace M.V.C.LXXIIII... Signé : HENRY » ; 25 « Brevet portant descharge à monseigneur le chancellier... octobre M.V.C. soixante et quatorze » ; 26 Lettre de « HENRY [III]... au Sr Carles de Birague,... Escript à Lyon, ce XIe jour d'octobre 1574 » ; 27 Lettre de « CATERINE [DE MEDICIS]... à mon cousin monsieur de Nevers,... De Lion, cet XIme d'octobre 157IIII » ; 28 Lettre de NICOLAS « DE NEUFVILLE [Sr DE VILLEROY]... à monseigneur le duc de Nevers,... De Lyon, le XIe de octobre 1574 » ; 29 Lettre de « D'AYOLLE,... à monseigneur le duc de Nivernois,... De Lyon, ce XIe d'octobre 1579 » ; 30 « Advis donné par monseigneur [le duc DE NEVERS] au roy [Henri III] sur l'allienation de Pinerol et Savillan, pour luy faire congnoistre les droictz qu'il pretend contre monseigneur de Savoye [Emmanuel-Philibert]... De Pinerol, ce 13 octobre 1574 » ; 31 Lettre de « BIRON,... à monsieur [Charles] de Birague,... De Lyon, ce XIIIIe jour d'octobre 1574 » ; 32 « Coppies de deux lectres, l'une du roy [HENRI III] et l'autre de monseigneur DE BIRON, escriptes au Sr Carles [de Birague], pour faire transporter l'artillerye de Pinerol et Savillan à Carmaignolles, dattées du 12 et 14 octobre 1574» ; 33 « Coppies des premieres lectres patentes depeschées à monseigneur [le duc de Nevers], pour la descharge qu'il demandoit de tout son gouvernement... Donné à Lyon, le unziesme jour d'octobre, l'an de grace mil cinq cens soixante quatorze... Ainsi signées : HENRY » ; 34 Lettre de « HENRY [III]... à mon cousin le duc de Nyvernois,... Escript à Lyon, le IXe jour d'octobre 1574 » ; 35 Lettre du duc DE NEVERS à Henri III. « De Pinerol, ce 18 octobre 1574 » ; 36 Lettre du duc DE NEVERS à Catherine de Médicis. « De Pinerol, ce 18 octobre 1574 » ; 37 « Rellation faicte par monseigneur... N. DE CONAN,... lequel estoit envoyé de la part de monseigneur [le duc de Nevers] pour faire remonstrance au roy [Henri III] sur l'allienation de Pinerol et Savillan... A Pinerol, ce 18 de octobre 1574 » ; 38 Lettre de « N. D[E] CONAN,... à monseigneur [le duc de Nevers]... De Lyon, ce 22e d'octobre 1574 » ; 39 Lettre de « C. TANCHIN,... à monsieur le duc de Nevers,... Fait à Kouskavolia, 20 d'octobre 1574» ; 40 Lettre de « HENRY [III]... à mon cousin le duc de Nivernois,... Escript à Lyon, le XXIe jour d'octobre 1574 » ; 41 Lettre de « N. D[E] CONAN,... à monseigneur [le duc de Nevers]... De Lyon, ce 23 de octobre 1574 » ; 42 Don fait par « LODOVICO GONZAGA, duca DI NEVERS,... al sargente Viviano di una piccola casa... Datto in Pinerolo, alli XII 8bre 1574 ». En italien ; 43 « Don » fait par « LODOVICO DE GONZAGUE,... à Mr...Françoys Roux, conseiller du roy et maistre de ses requestes deça les montz... de certains livres et tapisseries... Donné audict Pinerol, ce XIIIIe jour d'octobre, l'an MV.C.LXXIIII » ; 44 « Don » fait par « LODOVICO DE GONZAGUE,... au Sr de La Ralde de II.C.L. livres... Faict à Pinerol, ce XXe jour d'octobre 1574 » ; 45 Don fait par « LODOVICO GONZAGA,... à Mr Francesco Gallotto, ingegnere, di certa calcina, etc... Fatto nel conseglo tenuto a Pinerolo, alli XXIII d'ottobre M.D.LXXIIII ». En italien ; 46 « Remissione di un horto a Morisia Brasa, col dono d'un piccolo edifficio construtto dentro... Fatto nel conseglio tenuto a Pinerolo, li XXIII d'ottobre 1574 ». En italien ; 47 Lettre de « R[ENATO] DE BIRAGO,... à monseigneur le duc de Nivernoys,... De Lyon, ce 22e d'octobre 1574 » ; 48 Lettre de « HENRY [III]... à mon cousin le duc de Nevers,... Escript à Lyon, le XXVe jour d'octobre 1574 » ; 49 Lettre « del Sr duca di Savoia E[MMANUEL] PHILIBERT,... à monsieur mon cousin, monsieur [de] Nevers,... De Turin, ce XXVIe octobre 1574 » ; 50 Lettre de NICOLAS « DE NEUFVILLE [Sr DE VILLEROY]... à monseigneur le duc de Nevers,... De Lyon, le XXVIe jour d'octobre 1574 » ; 51 Lettre de « HIER[ONIMO], ar[civescovo] di Turino... al' illmo... Sor duca di Nevers,... Di Turino, alli 26 di ottobre 1574 ». En italien ; 52 Lettre de « CATERINE [DE MEDICIS]... à mon cousin monsieur de Nevers,... De Lion, cet XXVIIme de octobre 157IIII ; 53 Lettre de POMPONE DE « BELLIEVRE,... à monseigneur le duc de Nyvernois,... C'est de Lyon, le XXVIIe jour de octobre 1574 » ; 54 Lettre de « R[ENATO] DE BIRAGO,... à monseigneur le duc de Nivernoys,... De Lyon, ce 27e d'octobre 1574 » ; 55 Lettre de « E[MMANUEL] PHILIBERT,... à monsieur mon cousin, monsieur de Nevers,... De Turin, ce IIIe [de] novembre 1574 » ; 56 Lettre de « FIZES [Sr DE SAUVE]... à monseigneur le duc de Nivernois,... De Thurin, le IIIe jour de novembre 1574 » ; 57 Lettre de « f[rère] H[ENRI] D'ANGOULESME,... à monsieur le duc de Nevers,... De Turin, le IIIme novembre 1574 » ; 58 Lettre de « HIER[ONIMO], ar[civescovo] d[i] Turino... all' illmo... Sr duca di Nevers,... Di Turino... alli 4 di novembre 1574 ». En italien ; 59 Copie d'une lettre du duc DE NEVERS à Henri d'Angoulême. « De Pinerol, ce 4 novembre 1574 » ; 60 Copie d'une lettre du duc DE NEVERS à « monsieur de Saulve,... De Pinerol, ce IIIIe octobre 1574 » ; 61 Lettre de « E[MMANUEL] PHILIBERT,... à monsieur mon cousin, monsieur le duc de Nevers,... De Turin, ce VIe de novembre 1574 » ; 62 Lettre de « E[MMANUEL] PHILIBERT,... à monsieur mon cousin, monsieur de Nevers,... De Turin, ce VIIIe novembre 1574 » ; 63 « Remonstrances faictes par monseigneur le duc DE SAVOYE sur la demolition du chasteau de Pinerol, presentées à messrs le grand prieur [Henri d'Angoulême] et Carlo Birago et de Sauve, commissaires en ceste execution, le lundy 8 novembre 1574, à Pinerol » ; 64 Lettre de « E[MMANUEL] PHILIBERT,... à monsieur mon cousin, monsieur [de] Nevers,... De Turin, ce XIe [de] novembre 1574 » ; 65 « Extraict du registre du conseil souverain », relatif à l'enregistrement de la d��charge du duc de Nevers. « Le XIXme jour d'octobre » 1574 ; 66 « Pouvoir donné par le roy [HENRI III] à la royne sa mere pour les affaires de France, en l'année LXXIIII »