LB11058, a new cephalosporin with high penicillin-binding protein 2a affinity and activity in experimental endocarditis due to homogeneously methicillin-resistant Staphylococcus aureus.

LB11058 is a new synthetic cephalosporin with good affinity for staphylococcal penicillin-binding protein 2a (PBP2a). LB11058 was tested in vitro and in rats with experimental aortic endocarditis against three methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) strains, one penicillinase-negative strain (strain COL), and two penicillinase-producing strains (COL-Bla+ and P8-Hom). The MICs of LB11058 for the organisms were 1 mg/liter. The MICs of vancomycin and ceftriaxone were 1 and >/=64 mg/liter, respectively. In population analysis profiles, none of the MRSA strains grew at >/=2 mg of LB11058/liter. Rats with endocarditis were treated for 5 days. LB11058 was highly bound to serum proteins in rats (>/=98%). However, binding was saturable above a threshold of 250 mg/liter. Therefore, continuous concentrations of 250 mg/liter in serum were infused to ensure a free fraction (>/=5 mg/liter) above the drug's MIC for the entire infusion period. Control treatments included simulation of human serum kinetics produced by intravenous vancomycin (1 g twice daily, free drug concentration above MIC, >/=90% of infusion period) or ceftriaxone (2 g/24 h, free drug concentrations above the MIC, 0% of infusion period). LB11058 successfully treated 10 of 10 (100%) and 13 of 14 (93%) of rats infected with COL-Bla+ and P8-Hom, respectively. This was comparable to vancomycin (sterilization of 8 of 12 [66%] and 6 of 8 [75%] rats, respectively). Ceftriaxone was inactive. Low concentrations of LB11058 (5 and 10 mg/liter, continuously infused) in serum were ineffective, as predicted by the pharmacodynamic parameters. At appropriate doses, LB11058 was highly effective both in vitro and in vivo. This finding supports the development of this beta-lactam with high PBP2a affinity for the treatment of MRSA infections.

Per "una ricognizione nel retrobottega" : Meneghello alla luce del suo archivio, tra storia delle carte e indagine filologica

Il lungo e complesso itinerario narrativo di Luigi Meneghello è ben rappresentato dalle migliaia di documenti che compongono il suo Archivio, oggi conservati in varie sedi pubbliche: il Centro Manoscritti dell'Università di Pavia (che ha acquisito la parte più abbondante e notevole delle carte, a partire dal 1983 e grazie soprattutto al lungimirante intervento di Maria Corti) la Biblioteca dell'Università di Reading, il Museo Casabianca di Malo e l''Archivio di Scrittori Vicentini della Biblioteca Civica Bertoliana di Vicenza. Il presente lavoro è il frutto di una ricerca che si è sviluppata in due direzioni strettamente interrelate: la prima parte, di taglio storico-archivistico, riguarda il Fondo Meneghello di Pavia, anche in relazione all'intero Archivio dello scrittore; la seconda parte analizza filologicamente e criticamente il caso specifico della genesi di una delle sue opere maggiori, Pomo pero (Rizzoli, 1974), rivelando e indagando una fitta rete di connessioni nell'intera produzione narrativa. Più nel dettaglio, nel primo capitolo del lavoro (L'ARCHIVIO DI LUIGI MENEGHELLO, pp. 1-92) ho cercato di delineare il quadro complessivo dell'Archivio, segnalando i dati dei diversi Fondi sparsi, per poi concentrare l'attenzione sul Fondo pavese. Di questo Fondo ho tracciato brevemente la storia, fornendo un quadro molto dettagliato delle carte conservate, carte che ho provveduto integralmente a catalogare. La schedatura si trova alle pp. 29-92 ed è divisa in due sezioni: la prima è relativa ai materiali donati dall'autore in vita (a partire dal 1983/4 sino al 2001, per un totale di 36000 documenti); la seconda comprende i conferimenti postumi. Alle pp. 29-33 della tesi ho chiarito preliminarmente i criteri di ordinamento adottati, in gran parte dedotti dalle indicazioni e dalle linee guida del progetto Archivi Letterari Lombardi del Novecento, a cura di Simone Albonico. Il secondo capitolo (UN CASO DI FILOLOGIA D'ARCHIVIO: LA GENESI DI POMO PERO, pp. 93-166) si occupa dell'elaborata vicenda compositiva di Pomo pero, terzo romanzo, e altro scomparto dell'epopea maladense che segue al primo Libera nos a malo, ma anche se ne differenzia per tratti e tonalità non irrilevanti (in Appendice si fornisce trascrizione del testo con indici topografici e cronologici). Ho cercato di seguirne per tappe la formazione alla luce delle numerose testimonianze dell'Archivio, partendo dai primi materiali ancora rintracciabili tra le carte di Libera nos a malo, e individuando progressivamente il filo intricato dell'elaborazione testuale, tra frequenti intrecci con le altre opere e continui ripensamenti e rielaborazioni, dunque in un percorso complessivo che dal 1962 (dunque a monte dell'uscita di Libera nos a malo) va sino al 1974, a ridosso della stampa. Sono emersi anche progetti totalmente sconosciuti di testi inediti, collocabili nel fertile periodo della metà degli anni Sessanta, che conducono alla suggestiva ipotesi di un "cantiere unico" di elaborazione testuale (cfr. cap. III «CONCLUSIONI PROVVISORIE». TRA I PROGETTI DEGLI ANNI SESSANTA; L'ESPEDIENTE DEL FRATELLO; L'IPOTESI DEL CANTIERE UNICO, pp. 167-186).

Modulation of plant HMG-CoA reductase by protein phosphatase 2A: Positive and negative control at a key node of metabolism

The enzyme HMG-CoA reductase (HMGR) has a key regulatory role in the mevalonate pathway for isoprenoid biosynthesis, critical not only for normal plant development, but also for the adaptation to demanding environmental conditions. Consistent with this notion, plant HMGR is modulated by many diverse endogenous signals and external stimuli. Protein phosphatase 2A (PP2A) is involved in auxin, abscisic acid, ethylene and brassinosteroid signaling and now emerges as a positive and negative multilevel regulator of plant HMGR, both during normal growth and in response to a variety of stress conditions. The interaction with HMGR is mediated by B" regulatory subunits of PP2A, which are also calcium binding proteins. The new discoveries uncover the potential of PP2A to integrate developmental and calcium-mediated environmental signals in the control of plant HMGR.