High-amylose carboxymethyl starch matrices for oral sustained drug-release : in vitro and in vivo evaluation

Les amidons non modifiées et modifiés représentent un groupe d’excipients biodégradables et abondants particulièrement intéressant. Ils ont été largement utilisés en tant qu’excipients à des fins diverses dans des formulations de comprimés, tels que liants et/ou agents de délitement. Le carboxyméthylamidon sodique à haute teneur en amylose atomisé (SD HASCA) a été récemment proposé comme un excipient hydrophile à libération prolongée innovant dans les formes posologiques orales solides. Le carboxyméthylamidon sodique à haute teneur en amylose amorphe (HASCA) a d'abord été produit par l'éthérification de l'amidon de maïs à haute teneur en amylose avec le chloroacétate. HASCA a été par la suite séché par atomisation pour obtenir le SD HASCA. Ce nouvel excipient a montré des propriétés présentant certains avantages dans la production de formes galéniques à libération prolongée. Les comprimés matriciels produits à partir de SD HASCA sont peu coûteux, simples à formuler et faciles à produire par compression directe. Le principal objectif de cette recherche était de poursuivre le développement et l'optimisation des comprimés matriciels utilisant SD HASCA comme excipient pour des formulations orales à libération prolongée. A cet effet, des tests de dissolution simulant les conditions physiologiques du tractus gastro-intestinal les plus pertinentes, en tenant compte de la nature du polymère à l’étude, ont été utilisés pour évaluer les caractéristiques à libération prolongée et démontrer la performance des formulations SD HASCA. Une étude clinique exploratoire a également été réalisée pour évaluer les propriétés de libération prolongée de cette nouvelle forme galénique dans le tractus gastro-intestinal. Le premier article présenté dans cette thèse a évalué les propriétés de libération prolongée et l'intégrité physique de formulations contenant un mélange comprimé de principe actif, de chlorure de sodium et de SD HASCA, dans des milieux de dissolution biologiquement pertinentes. L'influence de différentes valeurs de pH acide et de temps de séjour dans le milieu acide a été étudiée. Le profil de libération prolongée du principe actif à partir d'une formulation de SD HASCA optimisée n'a pas été significativement affecté ni par la valeur de pH acide ni par le temps de séjour dans le milieu acide. Ces résultats suggèrent une influence limitée de la variabilité intra et interindividuelle du pH gastrique sur la cinétique de libération à partir de matrices de SD HASCA. De plus, la formulation optimisée a gardé son intégrité pendant toute la durée des tests de dissolution. L’étude in vivo exploratoire a démontré une absorption prolongée du principe actif après administration orale des comprimés matriciels de SD HASCA et a montré que les comprimés ne se sont pas désintégrés en passant par l'estomac et qu’ils ont résisté à l’hydrolyse par les α-amylases dans l'intestin. Le deuxième article présente le développement de comprimés SD HASCA pour une administration orale une fois par jour et deux fois par jour contenant du chlorhydrate de tramadol (100 mg et 200 mg). Ces formulations à libération prolongée ont présenté des valeurs de dureté élevées sans nécessiter l'ajout de liants, ce qui facilite la production et la manipulation des comprimés au niveau industriel. La force de compression appliquée pour produire les comprimés n'a pas d'incidence significative sur les profils de libération du principe actif. Le temps de libération totale à partir de comprimés SD HASCA a augmenté de manière significative avec le poids du comprimé et peut, de ce fait, être utilisé pour moduler le temps de libération à partir de ces formulations. Lorsque les comprimés ont été exposés à un gradient de pH et à un milieu à 40% d'éthanol, un gel très rigide s’est formé progressivement sur leur surface amenant à la libération prolongée du principe actif. Ces propriétés ont indiqué que SD HASCA est un excipient robuste pour la production de formes galéniques orales à libération prolongée, pouvant réduire la probabilité d’une libération massive de principe actif et, en conséquence, des effets secondaires, même dans le cas de co-administration avec une forte dose d'alcool. Le troisième article a étudié l'effet de α-amylase sur la libération de principe actif à partir de comprimés SD HASCA contenant de l’acétaminophène et du chlorhydrate de tramadol qui ont été développés dans les premières étapes de cette recherche (Acetaminophen SR et Tramadol SR). La modélisation mathématique a montré qu'une augmentation de la concentration d’α-amylase a entraîné une augmentation de l'érosion de polymère par rapport à la diffusion de principe actif comme étant le principal mécanisme contrôlant la libération de principe actif, pour les deux formulations et les deux temps de résidence en milieu acide. Cependant, même si le mécanisme de libération peut être affecté, des concentrations d’α-amylase allant de 0 UI/L à 20000 UI/L n'ont pas eu d'incidence significative sur les profils de libération prolongée à partir de comprimés SD HASCA, indépendamment de la durée de séjour en milieu acide, le principe actif utilisé, la teneur en polymère et la différente composition de chaque formulation. Le travail présenté dans cette thèse démontre clairement l'utilité de SD HASCA en tant qu'un excipient à libération prolongée efficace.

Les mécanismes de régulation du métabolisme lipidique par les peptides QRFP (pyroglutamylated RF-amide peptides)

Plusieurs cibles thérapeutiques dans le développement de médicaments contre l’obésité visent une diminution de l’appétit et de la masse adipeuse et à augmenter la dépense énergétique. L’appétit et le métabolisme énergétique sont régulés par certains neuropeptides qui agissent au niveau du système nerveux central, notamment dans l’hypothalamus. Parmi ces neuropeptides, les peptides RF-amide ou QRFP (pyroglutamylated RF-amide peptides), ainsi nommés par la présence du motif conservé Arg-Phe-NH2 dans le domaine C-terminal, induisent une hyperphagie et une augmentation de la masse adipeuse lorsqu’administrés par voie centrale. Les formes bioactives de ces peptides comprennent principalement 43 (QRFP-43) et 26 (QRFP-26) acides aminés. Outre les peptides QRFP, leurs récepteurs, les GPR103 de la famille des récepteurs à 7 passages transmembranaires couplés aux protéines G, sont exprimés dans l’hypothalamus. Plus récemment, des études ont montré la sécrétion de ces neuropeptides, et la présence du GPR103, dans le tissu adipeux. Cependant, le rôle de la voie signalétique (QRFP/GPR103) dans la régulation du métabolisme lipidique au niveau périphérique est peu connu. Les travaux de cette thèse ont porté sur la caractérisation des effets adipogéniques périphériques des neuropeptides QRFP. En premier lieu, nos travaux ont montré que les adipocytes 3T3-L1 et les adipocytes murins isolés des dépôts adipeux blancs expriment le prépro-QRFP et uniquement le récepteur GPR103B, un des deux sous-types de récepteurs présents chez la souris. De plus, nous avons montré que l’expression du récepteur est régulée par une diète riche en lipides réduisant l’expression du prépro-QRFP, mais augmentant celle du GPR103B dans les dépôts lipidiques. Chez l’humain, les adipocytes de l’omentum expriment autant le GPR103 que le prépro-QRFP. Nous avons de plus étudié la fonctionnalité du GPR103B dans les adipocytes 3T3-L1 par l’utilisation d’ARN interférents. Nous avons observé que ce récepteur médie les effets adipogéniques des QRFPs en augmentant l’expression du récepteur nucléaire PPAR-gamma (peroxisome proliferator-activated receptor gamma) et le facteur de transcription C/EBP-alpha (CCAAT-enhancer binding protein alpha) résultant en une accumulation des triglycérides. Nous avons aussi mis en évidence les effets anti-lipolytiques des QRFPs. En effet, les QRFP inhibent fortement la lipolyse induite avec l’isoprotérénol. L’étude des mécanismes moléculaires à l’origine des effets anti-lipolytiques du QRFP-43 a montré l’activation de la voie de signalisation PI3-K/PKB (phosphatidylinositol 3-kinase/protéine kinase B) en réponse à la stimulation du GPR103B. La réponse anti-lipolytique induite par le QRFP-43 est associée à une diminution de la phosphorylation de la périlipine A (PLIN1a) et de la lipase hormono-sensible (HSL). Nos études ont élucidé les mécanismes conduisant à l’inhibition de la phosphorylation de la PLIN1a en réponse à l’activation du GPR103B, impliquant l’inhibition de la migration de la cavéoline 1 et de la sous unité catalytique de la protéine kinase A (PKA) au niveau des gouttelettes lipidiques, ainsi que l’inhibition de l’activité des Src kinases et de la protéine kinase C (PKC). En conclusion, nos travaux ont montré que les QRFP-43 et -26 exercent un effet adipogénique et anti-lipolytique dans les adipocytes, mettant ainsi en évidence le rôle des neuropeptides QRFPs dans la régulation du métabolisme lipidique au niveau adipocytaire.

Outil TDAH en milieu scolaire

1) personne contact: Yuping Li

Genomic architecture of sickle cell disease clinical variation in children from West Africa : a case-control study design

Contexte : L’anémie falciforme ou drépanocytose est un problème de santé important, particulièrement pour les patients d’origine africaine. La variation phénotypique de l’anémie falciforme est problématique pour le suivi et le traitement des patients. L’architecture génomique responsable de cette variabilité est peu connue. Principe : Mieux saisir la contribution génétique de la variation clinique de cette maladie facilitera l’identification des patients à risque de développer des phénotypes sévères, ainsi que l’adaptation des soins. Objectifs : L’objectif général de cette thèse est de combler les lacunes relatives aux connaissances sur l’épidémiologie génomique de l’anémie falciforme à l’aide d’une cohorte issue au Bénin. Les objectifs spécifiques sont les suivants : 1) caractériser les profils d’expressions génomiques associés à la sévérité de l’anémie falciforme ; 2) identifier des biomarqueurs de la sévérité de l’anémie falciforme ; 3) identifier la régulation génétique des variations transcriptionelles ; 4) identifier des interactions statistiques entre le génotype et le niveau de sévérité associé à l’expression ; 5) identifier des cibles de médicaments pour améliorer l’état des patients atteints d’anémie falciforme. Méthode : Une étude cas-témoins de 250 patients et 61 frères et soeurs non-atteints a été menée au Centre de Prise en charge Médical Intégré du Nourrisson et de la Femme Enceinte atteints de Drépanocytose, au Bénin entre février et décembre 2010. Résultats : Notre analyse a montré que des profils d’expressions sont associés avec la sévérité de l’anémie falciforme. Ces profils sont enrichis de génes des voies biologiques qui contribuent à la progression de la maladie : l’activation plaquettaire, les lymphocytes B, le stress, l’inflammation et la prolifération cellulaire. Des biomarqueurs transcriptionnels ont permis de distinguer les patients ayant des niveaux de sévérité clinique différents. La régulation génétique de la variation de l’expression des gènes a été démontrée et des interactions ont été identifiées. Sur la base de ces résultats génétiques, des cibles de médicaments sont proposées. Conclusion: Ce travail de thèse permet de mieux comprendre l’impact de la génomique sur la sévérité de l’anémie falciforme et ouvre des perspectives de développement de traitements ciblés pour améliorer les soins offerts aux patients.

Dépression majeure et douleur : deux problématique liées, mais à quel point?

La dépression majeure et les douleurs chroniques sont deux problématiques distinctes, mais liées par une comorbidité élevée et un effet néfaste sur la qualité de vie des individus atteints. Ce mémoire est consacré aux liens qui les unissent et présente deux études. L’étude 1 évalue l’impact de la déplétion aiguë du tryptophane sur les mécanismes endogènes de freinage de la douleur chez des participants sains. L’étude 2 évalue l’intégrité des mécanismes endogènes de freinage de la douleur chez des patients souffrant de dépression majeure (DM) avant et après un traitement aux antidépresseurs à double action (Duloxétine ou Desvenlafaxine). Les données des patients de l’étude 2 sont aussi comparées à celles d’un groupe de sujets sains pour mieux comprendre l’effet de la DM sur les mécanismes endogènes de freinage de la douleur. L’étude 1 montre que la déplétion aiguë du tryptophane bloque les mécanismes endogènes de freinage de la douleur. L’étude 2 montre que les patients souffrant de DM ont une capacité de freinage de la douleur intacte, qui est réduite par l’administration de médicaments. En conclusion, les mécanismes de freinage de la douleur semblent affectés par la déplétion aiguë du tryptophane. Les participants en DM ont une capacité d’inhibition de la douleur préservée par rapport aux sujets sains et affectée suite à la prise du médicament. Ces résultats permettent d’envisager un écart théorique entre la DM et les douleurs chroniques.

Nanovecteurs pour cibler pseudomonas aeruginosa dans la fibrose kystique.

La production excessive de mucus visqueaux dans les poumons des patients atteints de la fibrose kystique (FK) gêne la diffusion des médicaments et entraîne des infections bactériennes. En effet, l’infection pulmonaire par Pseudomonas aeruginosa (PA) est la principale cause de mortalité. Les travaux effectués dans cette thèse avaient pour but de développer des nouvelles formulations de nanoparticules (NP) et de liposomes (LP) chargées avec des antibiotiques pour erradiquer le PA chez les patients atteints de KF. Tout d’abord, les polymères PEG-g-PLA et PLA-OH ont été synthétisés et caractérisés. Ensuite, l'efficacité d'encapsulation (EE) de la tobramycine, du sulfate de colistine et de la lévofloxacine (lévo) a été testée dans des NP de PEG-g-PLA et / ou PLA-OH. Les premiers essais d'optimisation ont montré que les NP chargées avec la lévo présentaient une augmentation de l’EE. La lévo reste alors le médicament de choix. Cependant, la meilleure charge de médicament obtenue était de 0,02% m/m. Pour cette raison, nous avons décidé d'évaluer l'encapsulation de la lévo dans les LP. En fait, des LP chargés de lévo ont présenté une EE d’environ 8% m/m. De plus, la taille et la charge de ces LP étaient appropriées pour la pénétration du vecteur dans le mucus. Le test de biofilm n'est pas reproductible, mais le test standard a montré que la souche mucoïde de PA était susceptible à la lévo. Ainsi, nous avons comparé les activités des LP fraîchement préparées (vides et chargés ) et de la lévo libre sous la forme planctonique de PA. Les résultats ont montré que des LP vides ne gênent pas la croissance bactérienne. Pour la souche mucoïde (Susceptible à la lévo) les LP chargés et le médicament libre ont présenté la même concentration minimale inhibitrice (CMI). Toutefois, les souches non mucoïdes (résistant à la lévo) ont présenté une CMI deux fois plus faible que celle pour le médicament libre. Finalement, les LP se sont avérés plus appropriés pour encapsuler des médicaments hydrophiles que les NP de PEG-g-PLA. En outre, les LP semblent améliorer le traitement contre la souche résistante de PA. Toutefois, des études complémentaires doivent être effectuées afin d'assurer la capacité des liposomes èa traiter la fibrose kystique.

The impact of topical prostaglandin analogs on the biomechanical properties of the cornea in patients with open angle glaucoma

Justification: Le glaucome entraîne une perte progressive de la vision causée par la détérioration du nerf optique. Le glaucome est répandu dans le monde et cause la cécité dans environ sept millions de personnes. Le glaucome touche plus de 400 000 Canadiens et sa prévalence augmente avec le vieillissement de la population.1,2 Il s'agit d'une maladie chronique surnoise dont les symptômes se manifestent uniquement lors des stades avancés et qui peuvent mener à la cécité. Présentement, le seul moyen possible d’arrêter la progression du glaucome au stade initial est de diminuer la pression intra-oculaire (PIO). Les analogues de prostaglandines (APG) topiques sont fréquemment utilisées comme traitement de première ligne. Cependant, la recherche démontre que cette classe de médicaments peut changer certaines propriétés de la cornée, et possiblement influencer la mesure de la PIO.3 Objectif: À déterminer si l'utilisation d'APG affecte les propriétés biomécaniques de la cornée. La conclusion sera basée sur l'analyse intégrée des résultats obtenus de l'analyseur Reichert oculaire Réponse (ORA), la tonométrie par applanation de Goldmann (TAG) et la pachymétrie ultrasonographique. Le deuxième objectif potentiel de cette étude est de déterminer la corrélation, le cas échéant, entre les propriétés biomécaniques de la cornée, l'épaisseur de la cornée centrale (ECC) et la PIO chez les patients subissant un traitement d’APG topique. L'hypothèse principale de cette étude est que l’APG influence les propriétés de la cornée telles que l'épaisseur centrale, l'élasticité et la résistance. Patients et méthodes : Soixante-dix yeux de 35 patients, âgés de 50-85 ans, atteints de glaucome à angle ouvert (GAO) et traités avec APG topique ont été examinés. Seulement les sujets avec une réfraction manifeste entre -6,00 D et +4,25 D ont été inclus. Les critères d'exclusion sont: patients avec n'importe quelle autre maladie de la cornée de l’œil, telles que la dystrophie endothéliale de Fuch’s et kératocône, ou tout antécédent de traumatisme ou d'une chirurgie de la cornée, ainsi que le port de lentilles de contact. Nous avons demandé aux patients atteints du glaucome qui ont des paramètres stables et qui utilisent l’APG dans les deux yeux de cesser l’APG dans l'œil moins affecté par la PIO, et de continuer l’utilisation d’APG dans l'œil contralatéral. Le meilleur œil est défini comme celui avec moins de dommage sur le champ visuel (CV) (déviation moyenne (DM), le moins négatif) ou une PIO maximale historique plus basse si la DM est égale ou encore celui avec plus de dommage sur la tomographie par cohérence optique (TCO, Cirrus, CA) ou la tomographie confocale par balayage laser (HRT, Heidelberg, Allemagne). Toutes les mesures ont été prises avant la cessation d’APG et répétées 6 semaines après l’arrêt. Les patients ont ensuite recommencé l’utilisation d’APG et toutes les mesures ont été répétées encore une fois après une période supplémentaire de 6 semaines. Après commencer ou de changer le traitement du glaucome, le patient doit être vu environ 4-6 semaines plus tard pour évaluer l'efficacité de la goutte.4 Pour cette raison, on été décidé d'utiliser 6 semaines d'intervalle. Toutes les mesures ont été effectuées à l’institut du glaucome de Montréal par le même technicien, avec le même équipement et à la même heure de la journée. L'œil contralatéral a servi comme œil contrôle pour les analyses statistiques. La tonométrie par applanation de Goldmann a été utilisée pour mesurer la PIO, la pachymétrie ultrasonographique pour mesurer l'ECC, et l’ORA pour mesurer les propriétés biomécaniques de la cornée, incluant l'hystérèse cornéenne (HC). L’hypothèse de l'absence d'effet de l'arrêt de l’APG sur les propriétés biomécaniques a été examiné par un modèle linéaire à effets mixtes en utilisant le logiciel statistique R. Les effets aléatoires ont été définies à deux niveaux: le patient (niveau 1) et l'œil de chaque patient (niveau 2). Les effets aléatoires ont été ajoutés au modèle pour tenir compte de la variance intra-individuelle. L’âge a également été inclus dans le modèle comme variable. Les contrastes entre les yeux et les temps ont été estimés en utilisant les valeurs p ajustées pour contrôler les taux d'erreur internes de la famille en utilisant multcomp paquet dans R. Résultats: Une augmentation statistiquement significative due l 'HC a été trouvée entre les visites 1 (sur APG) et 2 (aucun APG) dans les yeux de l'étude, avec une moyenne (±erreur standard) des valeurs de 8,98 ± 0,29 mmHg et 10,35 ± 0,29 mmHg, respectivement, correspondant à une augmentation moyenne de 1,37 ± 0,18 mmHg (p <0,001). Une réduction significative de 1,25 ± 0,18 mmHg (p <0,001) a été observée entre les visites 2 et 3, avec une valeur moyenne HC finale de 9,09 ± 0,29 mmHg. En outre, une différence statistiquement significative entre l’oeil d’étude et le contrôle n'a été observée que lors de la visite 2 (1,01 ± 0,23 mmHg, p <0,001) et non lors des visites 1 et 3. Une augmentation statistiquement significative du facteur de résistance conréen (FRC) a été trouvée entre les visites 1 et 2 dans les yeux de l'étude, avec des valeurs moyennes de 10,23 ± 0,34 mmHg et 11,71 ± 0,34 mmHg, respectivement. Le FRC a ensuite été réduit de 1,90 ± 0,21 mmHg (p <0,001) entre les visites 2 et 3, avec une valeur moyenne FRC finale de 9,81 ± 0,34 mmHg. Une différence statistiquement significative entre l’oeil d’étude et le contrôle n'a été observée que lors de la visite 2 (1,46 ± 0,23 mmHg, p <0,001). Une augmentation statistiquement significative de l'ECC a été trouvée entre les visites 1 et 2 dans les yeux de l'étude, avec des valeurs moyennes de 541,83 ± 7,27 µm et 551,91 ± 7,27 µm, respectivement, ce qui correspond à une augmentation moyenne de 10,09 ± 0,94 µm (p <0,001). L'ECC a ensuite diminué de 9,40 ± 0,94 µm (p <0,001) entre les visites 2 et 3, avec une valeur moyenne finale de 542,51 ± 7,27 µm. Une différence entre l’étude et le contrôle des yeux n'a été enregistré que lors de la visite 2 (11,26 ± 1,79 µm, p <0,001). De même, on a observé une augmentation significative de la PIO entre les visites 1 et 2 dans les yeux de l'étude, avec des valeurs moyennes de 15,37 ± 0,54 mmHg et 18,37 ± 0,54 mmHg, respectivement, ce qui correspond à une augmentation moyenne de 3,0 ± 0,49 mmHg (p <0,001). Une réduction significative de 2,83 ± 0,49 mmHg (p <0,001) a été observée entre les visites 2 et 3, avec une valeur moyenne de la PIO finale de 15,54 ± 0,54 mmHg. L’oeil de contrôle et d’étude ne différaient que lors de la visite 2 (1,91 ± 0,49 mmHg, p <0,001), ce qui confirme l'efficacité du traitement de l’APG. Lors de la visite 1, le biais de la PIO (PIOcc - PIO Goldmann) était similaire dans les deux groupes avec des valeurs moyennes de 4,1 ± 0,54 mmHg dans les yeux de contrôles et de 4,8 ± 0,54 mmHg dans les yeux d’études. Lors de la visite 2, après un lavage de 6 semaines d’APG, le biais de la PIO dans l'œil testé a été réduit à 1,6 ± 0,54 mmHg (p <0,001), ce qui signifie que la sous-estimation de la PIO par TAG était significativement moins dans la visite 2 que de la visite 1. La différence en biais PIO moyenne entre l'étude et le contrôle des yeux lors de la visite 2, en revanche, n'a pas atteint la signification statistique (p = 0,124). On a observé une augmentation peu significative de 1,53 ± 0,60 mmHg (p = 0,055) entre les visites 2 et 3 dans les yeux de l'étude, avec une valeur de polarisation finale de la PIO moyenne de 3,10 ± 0,54 mmHg dans les yeux d'études et de 2,8 ± 0,54 mmHg dans les yeux de contrôles. Nous avons ensuite cherché à déterminer si une faible HC a été associée à un stade de glaucome plus avancé chez nos patients atteints du glaucome à angle ouvert traités avec l’APG. Lorsque l'on considère tous les yeux sur l’APG au moment de la première visite, aucune association n'a été trouvée entre les dommages sur le CV et l'HC. Cependant, si l'on considère seulement les yeux avec un glaucome plus avancé, une corrélation positive significative a été observée entre la DM et l'HC (B = 0,65, p = 0,003). Une HC inférieure a été associé à une valeur de DM de champ visuelle plus négative et donc plus de dommages liés au glaucome. Conclusions : Les prostaglandines topiques affectent les propriétés biomécaniques de la cornée. Ils réduisent l'hystérèse cornéenne, le facteur de résistance cornéen et l'épaisseur centrale de la cornée. On doit tenir compte de ces changements lors de l'évaluation des effets d’APG sur la PIO. Plus de recherche devrait être menées pour confirmer nos résultats. De plus, d’autres études pourraient être réalisées en utilisant des médicaments qui diminuent la PIO sans influencer les propriétés biomécaniques de la cornée ou à l'aide de tonomètre dynamique de Pascal ou similaire qui ne dépend pas des propriétés biomécaniques de la cornée. En ce qui concerne l'interaction entre les dommages de glaucome et l'hystérésis de la cornée, nous pouvons conclure qu' une HC inférieure a été associé à une valeur de DM de CV plus négative. Mots Clés glaucome - analogues de prostaglandines - hystérèse cornéenne – l’épaisseur de la cornée centrale - la pression intraoculaire - propriétés biomécaniques de la cornée.

Approbation, mise en marché et surveillance après mise en marché des dispositifs médicaux à risque élevé : examen des enjeux socio-éthiques

La littérature abordant les enjeux socio-éthiques et réglementaires associés aux médicaments est relativement abondante, ce qui n’est pas le cas des dispositifs médicaux (DM). Ce dernier secteur couvre une très large diversité de produits qui servent à de multiples applications: diagnostic, traitement, gestion des symptômes de certaines conditions physiques ou psychiatriques, restauration d’une fonction débilitante, chirurgie, etc. À tort, on a tendance à croire que les DM sont réglementés de la même manière que les médicaments, que ce soit pour les exigences concernant leur mise en marché ou des pratiques de surveillance après mise en marché. Or, au cours des dernières années, leur usage élargi, leur impact sur les coûts des soins de santé, et les rappels majeurs dont certains ont fait l’objet ont commencé à inquiéter la communauté médicale et de nombreux chercheurs. Ils interpellent les autorités réglementaires à exercer une plus grande vigilance tant au niveau de l’évaluation des nouveaux DM à risque élevé avant leur mise en marché, que dans les pratiques de surveillance après mise en marché. Une stratégie plus rigoureuse d’évaluation des nouveaux DM permettrait d’assurer un meilleur suivi des risques associés à leur utilisation, de saisir la portée des divers enjeux socio-éthiques découlant de l’utilisation de certains DM, et de préserver la confiance du public. D’emblée, il faut savoir que les autorités nationales n’ont pas pour mandat d’évaluer la portée des enjeux socio-éthiques, ou encore les coûts des DM qui font l’objet d’une demande de mise en marché. Cette évaluation est essentiellement basée sur une analyse des rapports risques-bénéfices générés par l’usage du DM pour une indication donnée. L’évaluation des impacts socio-éthiques et l’analyse coûts-bénéfices relèvent des agences d’Évaluation des technologies de santé (ÉTS). Notre recherche montre que les DM sont non seulement peu fréquemment évalués par les agences d’ÉTS, mais l’examen des enjeux socio-éthiques est trop souvent encore incomplet. En fait, les recommandations des rapports d’ÉTS sont surtout fondées sur une analyse coûts-bénéfices. Or, le secteur des DM à risque élevé est particulièrement problématique. Plusieurs sont non seulement porteurs de risques pour les patients, mais leur utilisation élargie comporte des impacts importants pour les systèmes de santé. Nous croyons que le Principisme, au cœur de l’éthique biomédicale, que ce soit au plan de l’éthique de la recherche que de l’éthique clinique, constitue un outil pour faciliter la reconnaissance et l’examen, particulièrement par les agences d’ÉTS, des enjeux socio-éthiques en jeu au niveau des DM à risque élevé. Également, le Principe de Précaution pourrait aussi servir d’outil, particulièrement au sein des agences nationales de réglementation, pour mieux cerner, reconnaître, analyser et gérer les risques associés à l’évaluation et l’utilisation de ce type de DM. Le Principisme et le Principe de Précaution pourraient servir de repères 1) pour définir les mesures nécessaires pour éliminer les lacunes observées dans pratiques associées aux processus de réglementation, et 2) pour mieux cerner et documenter les enjeux socio-éthiques spécifiques aux DM à risque élevé.

Mécanismes de résistance aux inhibiteurs de CCR5

Le travail décrit dans ce manuscrit vise à caractériser les voies de résistance aux inhibiteurs de CCR5. Lors d’une première étape, nous avons développé un test phénotypique clonal nous permettant d’une part d’identifier le tropisme viral et d’autre part de mesurer la résistance aux inhibiteurs des CCR5. Des virus à tropisme R5 ou X4 représentant aussi peu que 0,4% d’un mélange de populations virales sont détectables par ce test, démontrant ainsi sa sensibilité. De plus, grâce à son approche clonale, cette technique permet de différencier les virus à tropisme double de populations virales mixtes. Par la suite, nous avons étudié l’impact des mutations dans les régions variables de la protéine gp120 de l’enveloppe du virus VIH-1 sur la résistance aux inhibiteurs de CCR5. Pour ce faire, nous avons généré des virus résistants par passage des isolats CC1/85 et BAL, en présence de concentrations sous-inhibitrices de maraviroc (MVC) et vicriviroc (VCV). Après quelques passages du virus CC1/85 en présence de MVC, certaines sont apparues dans differentes régions de la gp120. Par la suite, nous avons sélectionné trois mutations dans les domaines variables de la gp 120, V169M en V2, L317W en V3 et I408T en V4 pour construire des virus contenant des mutations simples, doubles et triples afin d’évaluer la contribution des mutations individuelles ou combinées au phénotype de résistance. Nous avons déterminé la sensibilité de chaque mutant à MVC et VCV, le pourcentage d’infectivité et le tropisme viral par rapport au phénotype sauvage. Tous les mutants ont conservé le tropisme R5 et ont montré une diminution d’infectivité par rapport au contrôle. Nos résultats ont montré que les mutants qui portent des mutations en V4 (I408T) ont eu le plus d'impact sur la susceptibilité au MVC. Finalement, nous avons voulu évaluer l’activité antivirale d’un nouvel inhibiteur de CCR5, VCH-286 avec d’autres inhibiteurs de CCR5 tels que MVC et VVC ainsi que ses interactions avec des médicaments représentatifs de différentes classes d’antirétroviraux ARV employés en clinique pour traiter le HIV/SIDA., afin d’évaluer si ces médicaments pourraient être utilisés dans un même régime thérapeutique. Nous avons tout d’abord évalué indépendamment l’activité antivirale des trois inhibiteurs de CCR5 : VCH-286, MVC et VVC. Par la suite nous avons évalué les interactions de VCH-286 avec MVC et VVC. Finalement nous avons évalué les interactions de VCH-286 avec d’autres médicaments antirétroviraux. Ces études ont montré que VCH-286 est un inhibiteur puissant de CCR5 avec une activité antivirale in vitro de l’ordre du nanomolaire et des interactions médicamenteuses favorables avec la majorité des ARV tels que les inhibiteurs de transcriptase inverse, de protéase, d’intégrase, et de fusion employés en clinique pour traiter le VIH/SIDA et des interactions allant de synergie à l'antagonisme avec les inhibiteurs de CCR5. Nos résultats montrent que la plasticité de l’enveloppe virale du VIH-1 a des répercussions sur la résistance aux inhibiteurs de CCR5, le tropisme et la possible utilisation de ces molécules en combinaison avec d’autres molécules appartenant à la même classe.

Évolution de la gestion pharmacologique de la polyarthrite rhumatoïde et impact sur le risque de fracture ostéoporotique non vertébrale

Au cours des dernières années, le développement des connaissances au niveau de l’étiologie de la maladie ainsi que l’arrivée de nouveaux médicaments et de lignes directrices guidant la pratique clinique sont susceptibles d’avoir entraîné une meilleure gestion de la polyarthrite rhumatoïde (PAR) et de l’ostéoporose, une comorbidité fréquente chez ces patients. Dans cette thèse, trois questions de recherche sont étudiées à l’aide des banques de données administratives québécoises (RAMQ, MED-ÉCHO). Une première étude documente l’utilisation des médicaments pour la PAR au Québec. À ce jour, il s’agit de la seule étude canadienne à rapporter les tendances d’utilisation des DMARD (disease-modifying antirheumatic drug) biologiques depuis leur introduction dans la pratique clinique. Au cours de la période à l’étude (2002-2008), l’utilisation de DMARD (synthétiques et biologiques) a augmenté légèrement dans la population atteinte de PAR (1,9%, 95% CI : 1,1 - 2,8). Cependant, malgré la présence de recommandations cliniques soulignant l’importance de commencer un traitement rapidement, et la couverture de ces traitements par le régime général d’assurance médicaments, les résultats démontrent une initiation sous-optimale des DMARD chez les patients nouvellement diagnostiqués (probabilité d’initiation à 12 mois : 38,5%). L’initiation de DMARD était beaucoup plus fréquente lorsqu’un rhumatologue était impliqué dans la provision des soins (OR : 4,31, 95% CI : 3,73 - 4,97). Concernant les DMARD biologiques, le facteur le plus fortement associé avec leur initiation était l’année calendrier. Chez les sujets diagnostiqués en 2002, 1,2 sur 1 000 ont initié un DMARD biologique moins d’un an après leur diagnostic. Pour ceux qui ont été diagnostiqués en 2007, le taux était de 13 sur 1 000. Les résultats démontrent que si la gestion pharmacologique de la PAR s’est améliorée au cours de la période à l’étude, elle demeure tout de même sous-optimale. Assurer un meilleur accès aux rhumatologues pourrait, semble-t-il, être une stratégie efficace pour améliorer la qualité des soins chez les patients atteints de PAR. Dans une deuxième étude, l’association entre l’utilisation des DMARD biologiques et le risque de fractures ostéoporotiques non vertébrales chez des patients PAR âgés de 50 ans et plus a été rapportée. Puisque l’inflammation chronique résultant de la PAR interfère avec le remodelage osseux et que les DMARD biologiques, en plus de leur effet anti-inflammatoire et immunosuppresseur, sont des modulateurs de l’activité cellulaire des ostéoclastes et des ostéoblastes pouvant possiblement mener à la prévention des pertes de densité minérale osseuse (DMO), il était attendu que leur utilisation réduirait le risque de fracture. Une étude de cas-témoin intra-cohorte a été conduite. Bien qu’aucune réduction du risque de fracture suivant l’utilisation de DMARD biologiques n’ait pu être démontrée (OR : 1,03, 95% CI : 0,42 - 2,53), l’étude établit le taux d’incidence de fractures ostéoporotiques non vertébrales dans une population canadienne atteinte de PAR (11/1 000 personnes - années) et souligne le rôle d’importants facteurs de risque. La prévalence élevée de l’ostéoporose dans la population atteinte de PAR justifie que l’on accorde plus d’attention à la prévention des fractures. Finalement, une troisième étude explore l’impact de la dissémination massive, en 2002, des lignes directrices du traitement de l’ostéoporose au Canada sur la gestion pharmacologique de l’ostéoporose et sur les taux d’incidence de fractures ostéoporotiques non vertébrales chez une population de patients PAR âgés de 50 ans et plus entre 1998 et 2008. Étant donné la disponibilité des traitements efficaces pour l’ostéoporose depuis le milieu des années 1990 et l’évolution des lignes directrices de traitement, une réduction du taux de fractures était attendue. Quelques études canadiennes ont démontré une réduction des fractures suivant une utilisation étendue des médicaments contre l’ostéoporose et de l’ostéodensitométrie dans une population générale, mais aucune ne s’est attardée plus particulièrement sur une population adulte atteinte de PAR. Dans cette étude observationnelle utilisant une approche de série chronologique, aucune réduction du taux de fracture après 2002 (période suivant la dissémination des lignes directrices) n’a pu être démontrée. Cependant, l’utilisation des médicaments pour l’ostéoporose, le passage d’ostéodensitométrie, ainsi que la provision de soins pour l’ostéoporose en post-fracture ont augmenté. Cette étude démontre que malgré des années de disponibilité de traitements efficaces et d’investissement dans le développement et la promotion de lignes directrices de traitement, l’effet bénéfique au niveau de la réduction des fractures ne s’est toujours pas concrétisé dans la population atteinte de PAR, au cours de la période à l’étude. Ces travaux sont les premiers à examiner, à l’aide d’une banque de données administratives, des sujets atteints de PAR sur une période s’étalant sur 11 ans, permettant non seulement l’étude des changements de pratique clinique suivant l’apparition de nouveaux traitements ou bien de nouvelles lignes directrices, mais également de leur impact sur la santé. De plus, via l’étude des déterminants de traitement, les résultats offrent des pistes de solution afin de combler l’écart entre la pratique observée et les recommandations cliniques. Enfin, les résultats de ces études bonifient la littérature concernant la qualité des soins pharmacologiques chez les patients PAR et de la prévention des fractures.

New grafted PLA-g-PEG polymeric nanoparticles used to improve bioavailability of oral drugs.

Les nanoparticules (NPs) de polymère ont montré des résultats prometteurs pour leur utilisation comme système de transport de médicaments pour une libération contrôlée du médicament, ainsi que pour du ciblage. La biodisponibilité des médicaments administrés oralement pourrait être limitée par un processus de sécrétion intestinale, qui pourrait par la suite être concilié par la glycoprotéine P (P-gp). La dispersion de la Famotidine (modèle de médicament) à l’intérieur des nanoparticules (NPs) pegylées a été évaluée afin d’augmenter la biodisponibilité avec du polyéthylène glycol (PEG), qui est connu comme un inhibiteur de P-gp. L’hypothèse de cette étude est que l’encapsulation de la Famotidine (un substrat de P-gp) à l’intérieur des NPs préparées à partir de PEG-g-PLA pourrait inhiber la fonction P-gp. La première partie de cette étude avait pour but de synthétiser quatre copolymères de PEG greffés sur un acide polylactide (PLA) et sur un squelette de polymère (PLA-g-PEG), avec des ratios de 1% et 5% (ratio molaire de PEG vs acide lactique monomère) de soit 750, soit 2000 Da de masse moléculaire. Ces polymères ont été employés afin de préparer des NPs chargés de Famotidine qui possède une faible perméabilité et une solubilité aqueuse relativement basse. Les NPs préparées ont été analysées pour leur principaux paramètres physicochimiques tels que la taille et la distribution de la taille, la charge de surface (Potentiel Zeta), la morphologie, l’efficacité d’encapsulation, le pourcentage résiduel en alcool polyvinylique (PVA) adsorbé à la surface des NPs, les propriétés thermiques, la structure cristalline et la libération du médicament. De même, les formules de NPs ont été testées in vitro sur des cellules CaCo-2 afin dʼévaluer la perméabilité bidirectionnelle de la Famotidine. Généralement, les NPs préparées à partir de polymères greffés PLA-g-5%PEG ont montré une augmentation de la perméabilité du médicament, ce par l’inhibition de l’efflux de P-gp de la Famotidine dans le modèle CaCo-2 in vitro. Les résultats ont montré une baisse significative de la sécrétion de la Famotidine de la membrane basolatéral à apical lorsque la Famotidine était encapsulée dans des NPs préparées à partir de greffes de 5% PEG de 750 ou 2000 Da, de même que pour d’autres combinaisons de mélanges physiques contenant du PEG5%. La deuxième partie de cette étude est à propos de ces NPs chargées qui démontrent des résultats prometteurs en termes de perméabilité et d’inhibition d’efflux de P-gp, et qui ont été choises pour développer une forme orale solide. La granulation sèche a été employée pour densifier les NPs, afin de développer des comprimés des deux formules sélectionnées de NPs. Les comprimés à base de NPs ont démontré un temps de désintégration rapide (moins d’une minute) et une libération similaire à la Famotidine trouvée sur le marché. Les résultats de l’étude du transport de comprimés à base de NPs étaient cohérents avec les résultats des formules de NPs en termes d’inhibition de P-gp, ce qui explique pourquoi le processus de fabrication du comprimé n’a pas eu d’effet sur les NPs. Mis ensemble, ces résultats montrent que l’encapsulation dans une NP de polymère pegylé pourrait être une stratégie prometteuse pour l’amélioration de la biodisponibilité des substrats de P-gp.

Supprimer les paiements directs des soins en Afrique subsaharienne : débat international, défis de mise en oeuvre et revue réaliste du recours aux soins

Payer ses soins est une réalité coûteuse pour les usagers des services de santé en Afrique subsaharienne. Plusieurs pays suppriment donc certains types de paiements directs des soins au point de service, en instaurant des politiques d’exemption des paiements (PEP). Cette thèse explore trois enjeux majeurs soulevés par ces réformes. Le premier article analyse le positionnement des acteurs de la santé mondiale dans le débat sur les paiements directs des soins dans les pays à faible et moyen revenu. Cette étude documentaire montre que la majorité des acteurs s’exprime en défaveur des paiements directs en invoquant notamment leurs effets néfastes sur l’équité d’accès aux soins. Le second article met en lumière les effets perturbateurs des PEP sur les systèmes de santé des pays à faible et moyen revenu. Cette synthèse exploratoire indique que leur mise en œuvre perturbe les systèmes de santé de plusieurs manières : augmentation immédiate de l’utilisation des services gratuits, indisponibilité des médicaments, financement imprévisible et insuffisant, multiplicité des organes impliqués dans la mise en œuvre, et déficiences dans la planification et la communication. Le troisième article examine la manière dont les PEP influencent le recours aux soins des usagers. La revue réaliste a permis de développer une théorie qui explique ce processus, et de la mettre à l’épreuve d’études empiriques. Selon cette théorie, les PEP sont une ressource contribuant à renforcer le pouvoir d’agir des usagers. Ce pouvoir d’agir est également influencé par des facteurs structurels, locaux et individuels qui agissent sur la « capabilité » des usagers de se saisir de cette ressource, et de choisir de recourir aux services de santé gratuits. Trois mécanismes jouent un rôle essentiel dans ce choix : la confiance, l’acceptabilité, et la reconnaissance du risque. Cette thèse contribue au développement des connaissances empiriques sur une réforme majeure des systèmes de santé en Afrique subsaharienne. Elle apporte également des enseignements méthodologiques à la revue réaliste, et participe à la construction du champ de la recherche sur les politiques et systèmes de santé dans les pays à faible et moyen revenu.

Les facilitateurs et les solutions à la pratique optimale des médecins dans le traitement de l’asthme

OBJECTIF : Déterminer les principales solutions qui facilitent la pratique optimale des médecins dans le traitement de l’asthme, incluant la prescription d’un médicament de contrôle à long terme et l’utilisation de plans d’action écrits. MÉTHODOLOGIE: Des entrevues individuelles semi-structurées ont été menées avec des médecins de différentes spécialités (médecins de famille, pédiatres, urgentologues, pneumologues et allergologues). Ces entrevues ont été transcrites puis analysées qualitativement de manière indépendante par deux chercheures qualifiées. RÉSULTATS : Quarante-deux médecins ont été interviewés. Un total de 867 facilitateurs et solutions ont été exprimés, répondant à trois de leurs besoins: (1) avoir du soutien dans la prestation de soins optimaux, (2) être habileté à aider et motiver les patients à suivre leurs recommandations et (3) avoir l’opportunité d’offrir des services efficients. À partir de ces données, une taxonomie de facilitateurs et de solutions comprenant dix catégories a également été développée. CONCLUSION : Les médecins ont proposé une multitude de facilitateurs et de solutions pour soutenir la pratique optimale. Ils varient essentiellement selon la spécialité et le comportement visé (prescription de médicaments de contrôle à long terme, utilisation de plans d’autogestion écrits et la gestion générale de l’asthme). Cela fait ressortir l’importance d’effectuer le choix des interventions en étroite collaboration avec les utilisateurs de connaissances afin d’obtenir des solutions qui soient perçues comme faisables et applicables, ayant ainsi potentiellement plus de chances de mener à un changement de pratique. La nouvelle taxonomie offre la possibilité d’utiliser un langage commun pour classifier les facilitateurs et les solutions.

La réaction de stress physiologique à la violence au travail

Directeur(s) de thèse : Alain Marchand. M. Sc. Université de Montréal 2015. Comprend un résumé en anglais et en français. Disponible en format Adobe PDF.

A heuristic algorithm for the Capacitated Vehicle Routing Problem with Synchronized Pick-ups and Drop-offs : a case study for medications delivery and supervision in DR Congo

Dans des contextes de post-urgence tels que le vit la partie occidentale de la République Démocratique du Congo (RDC), l’un des défis cruciaux auxquels font face les hôpitaux ruraux est de maintenir un niveau de médicaments essentiels dans la pharmacie. Sans ces médicaments pour traiter les maladies graves, l’impact sur la santé de la population est significatif. Les hôpitaux encourent également des pertes financières dues à la péremption lorsque trop de médicaments sont commandés. De plus, les coûts du transport des médicaments ainsi que du superviseur sont très élevés pour les hôpitaux isolés ; les coûts du transport peuvent à eux seuls dépasser ceux des médicaments. En utilisant la province du Bandundu, RDC pour une étude de cas, notre recherche tente de déterminer la faisabilité (en termes et de la complexité du problème et des économies potentielles) d’un problème de routage synchronisé pour la livraison de médicaments et pour les visites de supervision. Nous proposons une formulation du problème de tournées de véhicules avec capacité limitée qui gère plusieurs exigences nouvelles, soit la synchronisation des activités, la préséance et deux fréquences d’activités. Nous mettons en œuvre une heuristique « cluster first, route second » avec une base de données géospatiales qui permet de résoudre le problème. Nous présentons également un outil Internet qui permet de visualiser les solutions sur des cartes. Les résultats préliminaires de notre étude suggèrent qu’une solution synchronisée pourrait offrir la possibilité aux hôpitaux ruraux d’augmenter l’accessibilité des services médicaux aux populations rurales avec une augmentation modique du coût de transport actuel.