Identification précoce des nouveau-nés qui auront des problèmes de développement à deux ans: utilité de l'Évaluation neurologique d'Amiel-Tison

Malgré les avancées médicales, la prédiction précoce du devenir développemental des enfants nés prématurément demeure un défi. Ces enfants sont à risque de séquelles plus ou moins sévères telles l'infirmité motrice d'origine cérébrale, les déficiences intellectuelles et sensorielles ainsi que les difficultés d'apprentissage. Afin de diminuer l’impact fonctionnel de ces séquelles, l’identification de marqueurs précoces devient un enjeu important. Dans le contexte actuel de ressources financières et humaines limitées, seuls les enfants nés avant 29 semaines de gestation ou avec un poids de naissance (PN) <1250g sont systématiquement suivis, laissant pour compte 95% des enfants prématurés. L’identification de marqueurs précoces permettrait de cibler les enfants nés après 28 semaines de gestation porteurs de séquelles. Le principal objectif des présents travaux visait à évaluer l’utilité de l’Évaluation neurologique d’Amiel-Tison (ENAT) dans l’identification et le suivi des enfants nés entre 29 et 37 semaines de gestation et qui présenteront des problèmes neurodéveloppementaux à l’âge corrigé (AC) de 24 mois. Plus précisément, la fidélité inter-examinateurs, la stabilité ainsi que la validité prédictive de l’ENAT ont été évaluées. La cohorte était composée initialement de 173 enfants nés entre 290/7 et 370/7 semaines de gestation, avec un PN<2500g et ayant passé au moins 24 heures à l’unité de soins néonatals du CHU Sainte-Justine. Les enfants étaient évalués avec l’ENAT à terme et aux AC de 4, 8, 12 et 24 mois. À l’AC de 24 mois, leur développement était évalué à l’aide du Bayley Scales of Infant Development–II. Les principaux résultats révèlent une excellente fidélité inter-examinateurs ainsi qu’une bonne stabilité au cours des deux premières années de vie du statut et des signes neurologiques. Des différences significatives à l’AC de deux ans ont été relevées aux performances développementales en fonction du statut neurologique à terme, qui constitue l’un des meilleurs facteurs prédictifs de ces performances. Les résultats encouragent l’intégration du statut neurologique tel que mesuré par l’ENAT comme marqueur précoce dans le cours d’une surveillance neurodéveloppementale des enfants les plus à risque.

Investigation par les potentiels évoqués des effets de multiples commotions cérébrales chez les athlètes

Les commotions cérébrales subies en contexte sportif constituent un sujet préoccupant. Il est estimé qu’aux États-Unis, environ cinq pourcent de l’ensemble des athlètes subiront une commotion cérébrale. Celle-ci est considérée comme une blessure transitoire dans la majorité des cas. Dans le domaine de la commotion cérébrale sportive, le phénomène de risque accru chez des athlètes ayant subi préalablement des commotions cérébrales est bien documenté. Cet aspect remet en question l’aspect transitoire de la blessure. Les techniques d’imagerie fonctionnelle offrent un grand potentiel dans la compréhension de cette pathologie en montrant notamment les différences fonctionnelles chez des participants ayant subi un traumatisme crânio-cérébral léger en l’absence de résultats comportementaux. Il est probable que des altérations fonctionnelles persistent au-delà de la phase de récupération postsymptômes. L’électrophysiologie, en particulier les potentiels évoqués cognitifs sont un outil de choix pour étudier la question en raison de leur sensibilité et de la mesure fonctionnelle qu’ils permettent d’obtenir. Les potentiels évoqués cognitifs consistent en une réponse électrique cérébrale moyenne générée lors de l’accomplissement d’une tâche. Il est possible d’identifier différentes composantes dans le tracé d’un potentiel évoqué; ces composantes sont associées à différents aspects de l’activité électrique cérébrale durant le traitement perceptuel et cognitif.Les articles scientifiques inclus dans cette thèse se penchent sur les effets de commotions cérébrales multiples chez des athlètes plusieurs mois après la dernière commotion. Dans un premier temps, l’aspect temporel est évalué par le biais de la mesure de la P3a et la P3b dans différents groupes d’athlètes. Ces composantes sont liées aux processus de mémoire et d’attention. Les résultats suggèrent que, malgré un fonctionnement normal, les athlètes ayant subi des commotions cérébrales éprouveraient de probables changements cognitifs sous-cliniques persistants se traduisant par une atténuation des P3a et P3b. Des altérations seraient aussi présentes quelques années après la dernière commotion, mais de façon plus subtile. La deuxième étude soumise s’intéresse aux processus électrophysiologiques liés au maintien de l’information en mémoire de travail visuel chez des athlètes ayant subi plusieurs commotions cérébrales. La mesure utilisée est la SPCN (sustained posterior controlateral negativity), une composante ERP spécifique au processus cognitif étudié. Les résultats montrent non seulement une composante atténuée chez les athlètes ayant subi trois commotions cérébrales ou plus, mais aussi une modulation de la composante en fonction du nombre de commotions cérébrales subies. Ces résultats pourraient contribuer à expliquer le risque accru de subir des commotions cérébrales subséquentes observées chez ces athlètes. En lien avec la littérature, ces données pourraient s’expliquer par la présence de déficits cognitifs sous-cliniques ou encore par la mise en place de mécanismes compensatoires. Enfin, ces résultats invitent à une grande prudence dans la gestion des cas de commotions cérébrales ainsi qu’à un effort d’éducation plus poussé chez les jeunes athlètes afin qu’ils puissent prendre les meilleures décisions concernant leur avenir.

Renverser la vapeur : la construction de la résilience : une approche autobiographique

L’objet de recherche de ce mémoire est la résilience vue à travers le prisme d’une démarche autobiographique dans un contexte de recherche-formation. Le concept de résilience pouvant être sur ou sous-estimé par divers chercheurs, l’auteure démontre dans l’analyse de son récit de vie, le fait d’une résilience ‘’ordinaire’’ et tout à fait réelle en opposition à une résilience ‘’hors de l’ordinaire’’. L’auteure aborde la notion de résilience à partir de différentes perspectives. Toutefois, elle privilégie l’approche des neurosciences qui démontre, par le biais de l’imagerie cérébrale, le remaniement du cerveau lors d’interactions. Or, pour bien des auteurs dont Boris Cyrulnik et Allan N. Schore, la résilience prend racine suite à une expérience d’attachement, la résilience ne se construisant pas seule. Le parcours autobiographique de l’auteure est bien imprégné du processus thérapeutique d’analyse bioénergétique dans lequel elle s’est engagée.

Paramétrisation de la rétrodiffusion ultrasonore érythrocytaire haute fréquence et pertinence comme facteur de risque de la thrombose veineuse

L’agrégation érythrocytaire est le principal facteur responsable des propriétés non newtoniennes sanguines pour des conditions d’écoulement à faible cisaillement. Lorsque les globules rouges s’agrègent, ils forment des rouleaux et des structures tridimensionnelles enchevêtrées qui font passer la viscosité sanguine de quelques mPa.s à une centaine de mPa.s. Cette organisation microstructurale érythrocytaire est maintenue par des liens inter-globulaires de faible énergie, lesquels sont brisés par une augmentation du cisaillement. Ces propriétés macroscopiques sont bien connues. Toutefois, les liens étiologiques entre ces propriétés rhéologiques générales et leurs effets pathophysiologiques demeurent difficiles à évaluer in vivo puisque les propriétés sanguines sont dynamiques et fortement tributaires des conditions d’écoulement. Ainsi, à partir de propriétés rhéologiques mesurées in vitro dans des conditions contrôlées, il devient difficile d’extrapoler leurs valeurs dans un environnement physiologique. Or, les thrombophlébites se développent systématiquement en des loci particuliers du système cardiovasculaire. D’autre part, plusieurs études cliniques ont établi que des conditions hémorhéologiques perturbées constituent des facteurs de risque de thrombose veineuse mais leurs contributions étiologiques demeurent hypothétiques ou corrélatives. En conséquence, un outil de caractérisation hémorhéologique applicable in vivo et in situ devrait permettre de mieux cerner et comprendre ces implications. Les ultrasons, qui se propagent dans les tissus biologiques, sont sensibles à l’agrégation érythrocytaire. De nature non invasive, l’imagerie ultrasonore permet de caractériser in vivo et in situ la microstructure sanguine dans des conditions d’écoulements physiologiques. Les signaux ultrasonores rétrodiffusés portent une information sur la microstructure sanguine reflétant directement les perturbations hémorhéologiques locales. Une cartographie in vivo de l’agrégation érythrocytaire, unique aux ultrasons, devrait permettre d’investiguer les implications étiologiques de l’hémorhéologie dans la maladie thrombotique vasculaire. Cette thèse complète une série de travaux effectués au Laboratoire de Biorhéologie et d’Ultrasonographie Médicale (LBUM) du centre de recherche du Centre hospitalier de l’Université de Montréal portant sur la rétrodiffusion ultrasonore érythrocytaire et menant à une application in vivo de la méthode. Elle se situe à la suite de travaux de modélisation qui ont mis en évidence la pertinence d’un modèle particulaire tenant compte de la densité des globules rouges, de la section de rétrodiffusion unitaire d’un globule et du facteur de structure. Ce modèle permet d’établir le lien entre la microstructure sanguine et le spectre fréquentiel du coefficient de rétrodiffusion ultrasonore. Une approximation au second ordre en fréquence du facteur de structure est proposée dans ces travaux pour décrire la microstructure sanguine. Cette approche est tout d’abord présentée et validée dans un champ d’écoulement cisaillé homogène. Une extension de la méthode en 2D permet ensuite la cartographie des propriétés structurelles sanguines en écoulement tubulaire par des images paramétriques qui mettent en évidence le caractère temporel de l’agrégation et la sensibilité ultrasonore à ces phénomènes. Une extrapolation menant à une relation entre la taille des agrégats érythrocytaires et la viscosité sanguine permet l’établissement de cartes de viscosité locales. Enfin, il est démontré, à l’aide d’un modèle animal, qu’une augmentation subite de l’agrégation érythrocytaire provoque la formation d’un thrombus veineux. Le niveau d’agrégation, la présence du thrombus et les variations du débit ont été caractérisés, dans cette étude, par imagerie ultrasonore. Nos résultats suggèrent que des paramètres hémorhéologiques, préférablement mesurés in vivo et in situ, devraient faire partie du profil de risque thrombotique.

Processus cérébraux adaptés aux systèmes tutoriels intelligents

Le module de l'apprenant est l'une des composantes les plus importantes d’un Système Tutoriel Intelligent (STI). L'extension du modèle de l'apprenant n'a pas cessé de progresser. Malgré la définition d’un profil cognitif et l’intégration d’un profil émotionnel, le module de l’apprenant demeure non exhaustif. Plusieurs senseurs physiologiques sont utilisés pour raffiner la reconnaissance des états cognitif et émotionnel de l’apprenant mais l’emploi simultané de tous ces senseurs l’encombre. De plus, ils ne sont pas toujours adaptés aux apprenants dont les capacités sont réduites. Par ailleurs, la plupart des stratégies pédagogiques exécutées par le module du tuteur ne sont pas conçues à la base d’une collecte dynamique de données en temps réel, cela diminue donc de leur efficacité. L’objectif de notre recherche est d’explorer l’activité électrique cérébrale et de l’utiliser comme un nouveau canal de communication entre le STI et l’apprenant. Pour ce faire nous proposons de concevoir, d’implémenter et d’évaluer le système multi agents NORA. Grâce aux agents de NORA, il est possible d’interpréter et d’influencer l’activité électrique cérébrale de l’apprenant pour un meilleur apprentissage. Ainsi, NORA enrichit le module apprenant d’un profile cérébral et le module tuteur de quelques nouvelles stratégies neuropédagogiques efficaces. L’intégration de NORA à un STI donne naissance à une nouvelle génération de systèmes tutoriels : les STI Cérébro-sensibles (ou STICS) destinés à aider un plus grand nombre d’apprenants à interagir avec l’ordinateur pour apprendre à gérer leurs émotions, maintenir la concentration et maximiser les conditions favorable à l’apprentissage.

Cerebral edema and acute liver failure : pathophysiological mechanisms and new therapeutic approaches

L’encéphalopathie hépatique (EH) se développe chez les patients atteints d’une maladie du foie et se caractérise par de nombreuses anomalies neuropsychiatriques. L’insuffisance hépatique aiguë (IHA) se caractérise par une perte progressive de l’état de conscience, par une augmentation rapide de l’œdème cérébral et une augmentation de la pression intracrânienne entraînant une herniation cérébrale et la mort. Plusieurs facteurs sont responsables du développement de l’EH mais depuis une centaine d’années, l’hyperammonémie qui peut atteindre des concentrations de l’ordre de plusieurs millimolaires chez les patients atteints d’IHA aux stades de coma est considérée comme un facteur crucial dans la pathogenèse de l’EH. La présente thèse comprend 4 articles suggérant l’implication de nouveaux mécanismes pathogéniques dans le développement de l’EH et de l’œdème cérébral associés à l’IHA et tente d’expliquer l’effet thérapeutique de l’hypothermie et de la minocycline dans la prévention de l’EH et de l’œdème cérébral: 1. L’IHA induite par dévascularisation hépatique chez le rat se caractérise par une augmentation de la production de cytokines pro-inflammatoires cérébrales (IL-6, IL-1, TNF-). Cette observation constitue la première évidence directe que des mécanismes neuro-inflammatoires jouent une rôle dans la pathogenèse de l’EH et de l’œdème cérébral associés à l’IHA (Chapitre 2.1, articles 1 et 2). 2. L’activation de la microglie telle que mesurée par l’expression de marqueurs spécifiques (OX42, OX-6) coïncide avec le développement de l’encéphalopathie (stade coma) et de l’œdème cérébral et s’accompagne d’une production accrue de cytokines pro-inflammatoires cérébrales (Chapitre 2.1, article 1 et 2). 3. Un stress oxydatif/nitrosatif causé par une augmentation de l’expression de l’oxyde nitrique synthétase et une augmentation de la synthèse d’oxyde nitrique cérébral participe à la pathogénèse des complications neurologiques de l’IHA (Chapitre 2.3, articles 3 et 4). 4. Des traitements anti-inflammatoires tels que l’hypothermie et la minocycline peuvent constituer de nouvelles approches thérapeutiques chez les patients atteints d’IHA (Chapitre 2.1, article 1; Chapitre 2.2, article 2). 5. Les effets bénéfiques de l’hypothermie et de la minocycline sur les complications neurologiques de l’IHA expérimentale s’expliquent, en partie, par une diminution du stress oxydatif/nitrosatif (Chapitre 2.3, article 3; Chapitre 2.4, article 4).

The role of NHL-2 in regulating C.elegans P granule function

La divison cellulaire asymétrique est un processus essentiel qui permet aux cellules souches de s’auto-renouveller et de produire une cellule fille destinée à la différenciation. La lignée germinale de C. elegans, totipotente et immortelle, est une lignée de cellules souches qui contient des organites ribonucléoprotéiques appelés granules P. Au cours du développement ces derniers sont toujours localisés spécifiquement dans les cellules précurseurs de la lignée germinals, suggérant qu’ils sont des déterminants de la lignée germinale. De façon intéressante, des granules ribonucléoprotéiques, comme les P bodies impliqués dans le contrôle post-transcriptionnel, ont été observés chez tous les organismes. Néanmoins, la fonction précise des granules P de C. elegans est inconnue. Récemment, notre laboratoire a montré que NHL-2, un homologue de Mei-P26 de Drosophile, colocalise avec les granules P dans des embryons précoces et joue un rôle dans la division cellulaire asymétrique et dans la polarité cellulaire. Tous les granules P contiennent NHL- 2, ce qui nous a mené à poser l’hypothèse que NHL-2 régule la biogenèse et la fonction des granules P. Nous avons testé cette hypothèse par imagerie et quantification de l'intensité de PGL-1, un composant essentiel des granules P, dans des embryons fixés. Nos résultats montrent que dans des embryons mutants pour nhl-2 il y a une réduction du nombre de granules P, de l'intensité de fluorescence moyenne (IFM) et de l'intensité de fluorescence total (IFT) de PGL-1. Une analyse plus poussée a montré qu'il existe deux populations distinctes d’embryons mutants pour nhl-2 : l’une présente une intensité de PGL-1 comparable à celle d’une population sauvage alors que le second groupe présente une forte réduction des quantités de PGL-1 et est comparable à des mutants pour pgl-1. Cette variabilité est aussi observée dans le phénotype de stérilité de nhl-2 mutant à des températures élevées. Globalement, nos résultats suggèrent que la perte de fonction de NHL-2 perturbe la prolifération des cellules germinales ainsi que la formation et/ou la stabilité des granules P au cours des étapes précoces du développement des précurseurs de la lignée germinals. D’autre part, ils suggèrent que la fonction de NHL-2 pourrait être partiellement redondants avec les autres régulateurs de la stabilité des granules P. Mots-clés : Granules P, NHL-2, Cellules germinals.

Étude des propriétés de transport dans les hydrogels de curdlan

Les hydrogels de polysaccharide sont des biomatériaux utilisés comme matrices à libération contrôlée de médicaments et comme structures modèles pour l’étude de nombreux systèmes biologiques dont les biofilms bactériens et les mucus. Dans tous les cas, le transport de médicaments ou de nutriments à l’intérieur d’une matrice d’hydrogel joue un rôle de premier plan. Ainsi, l’étude des propriétés de transport dans les hydrogels s’avère un enjeu très important au niveau de plusieurs applications. Dans cet ouvrage, le curdlan, un polysaccharide neutre d’origine bactérienne et formé d’unités répétitives β-D-(1→3) glucose, est utilisé comme hydrogel modèle. Le curdlan a la propriété de former des thermogels de différentes conformations selon la température à laquelle une suspension aqueuse est incubée. La caractérisation in situ de la formation des hydrogels de curdlan thermoréversibles et thermo-irréversibles a tout d’abord été réalisée par spectroscopie infrarouge à transformée de Fourier (FT-IR) en mode réflexion totale atténuée à température variable. Les résultats ont permis d’optimiser les conditions de gélation, menant ainsi à la formation reproductible des hydrogels. Les caractérisations structurales des hydrogels hydratés, réalisées par imagerie FT-IR, par microscopie électronique à balayage en mode environnemental (eSEM) et par microscopie à force atomique (AFM), ont permis de visualiser les différentes morphologies susceptibles d’influencer la diffusion d’analytes dans les gels. Nos résultats montrent que les deux types d’hydrogels de curdlan ont des architectures distinctes à l’échelle microscopique. La combinaison de la spectroscopie de résonance magnétique nucléaire (RMN) à gradients pulsés et de l’imagerie RMN a permis d’étudier l’autodiffusion et la diffusion mutuelle sur un même système dans des conditions expérimentales similaires. Nous avons observé que la diffusion des molécules dans les gels est ralentie par rapport à celle mesurée en solution aqueuse. Les mesures d’autodiffusion, effectuées sur une série d’analytes de diverses tailles dans les deux types d’hydrogels de curdlan, montrent que le coefficient d’autodiffusion relatif décroit en fonction de la taille de l’analyte. De plus, nos résultats suggèrent que l’équivalence entre les coefficients d’autodiffusion et de diffusion mutuelle dans les hydrogels de curdlan thermo-irréversibles est principalement due au fait que l’environnement sondé par les analytes durant une expérience d’autodiffusion est représentatif de celui exploré durant une expérience de diffusion mutuelle. Dans de telles conditions, nos résultats montrent que la RMN à gradients pulsés peut s’avérer une approche très avantageuse afin de caractériser des systèmes à libération contrôlée de médicaments. D’autres expériences de diffusion mutuelle, menées sur une macromolécule de dextran, montrent un coefficient de diffusion mutuelle inférieur au coefficient d’autodiffusion sur un même gel de curdlan. L’écart mesuré entre les deux modes de transport est attribué au volume différent de l’environnement sondé durant les deux mesures. Les coefficients d’autodiffusion et de diffusion mutuelle similaires, mesurés dans les deux types de gels de curdlan pour les différents analytes étudiés, suggèrent une influence limitée de l’architecture microscopique de ces gels sur leurs propriétés de transport. Il est conclu que les interactions affectant la diffusion des analytes étudiés dans les hydrogels de curdlan se situent à l’échelle moléculaire.

Un oeil sur la langue : aspects neuro-cognitifs du processus de la navigation chez l'aveugle-né

La vision est un élément très important pour la navigation en général. Grâce à des mécanismes compensatoires les aveugles de naissance ne sont pas handicapés dans leurs compétences spatio-cognitives, ni dans la formation de nouvelles cartes spatiales. Malgré l’essor des études sur la plasticité du cerveau et la navigation chez les aveugles, les substrats neuronaux compensatoires pour la préservation de cette fonction demeurent incompris. Nous avons démontré récemment (article 1) en utilisant une technique d’analyse volumétrique (Voxel-Based Morphometry) que les aveugles de naissance (AN) montrent une diminution de la partie postérieure de l’hippocampe droit, structure cérébrale importante dans la formation de cartes spatiales. Comment les AN forment-ils des cartes cognitives de leur environnement avec un hippocampe postérieur droit qui est significativement réduit ? Pour répondre à cette question nous avons choisi d’exploiter un appareil de substitution sensorielle qui pourrait potentiellement servir à la navigation chez les AN. Cet appareil d’affichage lingual (Tongue display unit -TDU-) retransmet l’information graphique issue d’une caméra sur la langue. Avant de demander à nos sujets de naviguer à l’aide du TDU, il était nécessaire de nous assurer qu’ils pouvaient « voir » des objets dans l’environnement grâce au TDU. Nous avons donc tout d’abord évalué l’acuité « visuo »-tactile (article 2) des sujets AN pour les comparer aux performances des voyants ayant les yeux bandées et munis du TDU. Ensuite les sujets ont appris à négocier un chemin à travers un parcours parsemé d’obstacles i (article 3). Leur tâche consistait à pointer vers (détection), et contourner (négociation) un passage autour des obstacles. Nous avons démontré que les sujets aveugles de naissance non seulement arrivaient à accomplir cette tâche, mais encore avaient une performance meilleure que celle des voyants aux yeux bandés, et ce, malgré l’atrophie structurelle de l’hippocampe postérieur droit, et un système visuel atrophié (Ptito et al., 2008). Pour déterminer quels sont les corrélats neuronaux de la navigation, nous avons créé des routes virtuelles envoyées sur la langue par le biais du TDU que les sujets devaient reconnaitre alors qu’ils étaient dans un scanneur IRMf (article 4). Nous démontrons grâce à ces techniques que les aveugles utilisent un autre réseau cortical impliqué dans la mémoire topographique que les voyants quand ils suivent des routes virtuelles sur la langue. Nous avons mis l’emphase sur des réseaux neuronaux connectant les cortex pariétaux et frontaux au lobe occipital puisque ces réseaux sont renforcés chez les aveugles de naissance. Ces résultats démontrent aussi que la langue peut être utilisée comme une porte d’entrée vers le cerveau en y acheminant des informations sur l’environnement visuel du sujet, lui permettant ainsi d’élaborer des stratégies d’évitement d’obstacles et de se mouvoir adéquatement.

Applicabilité de la texture couleur à la différentiation des classes d’occupation du territoire sur des images satellitales multispectrales

La texture est un élément clé pour l’interprétation des images de télédétection à fine résolution spatiale. L’intégration de l’information texturale dans un processus de classification automatisée des images se fait habituellement via des images de texture, souvent créées par le calcul de matrices de co-occurrences (MCO) des niveaux de gris. Une MCO est un histogramme des fréquences d’occurrence des paires de valeurs de pixels présentes dans les fenêtres locales, associées à tous les pixels de l’image utilisée; une paire de pixels étant définie selon un pas et une orientation donnés. Les MCO permettent le calcul de plus d’une dizaine de paramètres décrivant, de diverses manières, la distribution des fréquences, créant ainsi autant d’images texturales distinctes. L’approche de mesure des textures par MCO a été appliquée principalement sur des images de télédétection monochromes (ex. images panchromatiques, images radar monofréquence et monopolarisation). En imagerie multispectrale, une unique bande spectrale, parmi celles disponibles, est habituellement choisie pour générer des images de texture. La question que nous avons posée dans cette recherche concerne justement cette utilisation restreinte de l’information texturale dans le cas des images multispectrales. En fait, l’effet visuel d’une texture est créé, non seulement par l’agencement particulier d’objets/pixels de brillance différente, mais aussi de couleur différente. Plusieurs façons sont proposées dans la littérature pour introduire cette idée de la texture à plusieurs dimensions. Parmi celles-ci, deux en particulier nous ont intéressés dans cette recherche. La première façon fait appel aux MCO calculées bande par bande spectrale et la seconde utilise les MCO généralisées impliquant deux bandes spectrales à la fois. Dans ce dernier cas, le procédé consiste en le calcul des fréquences d’occurrence des paires de valeurs dans deux bandes spectrales différentes. Cela permet, en un seul traitement, la prise en compte dans une large mesure de la « couleur » des éléments de texture. Ces deux approches font partie des techniques dites intégratives. Pour les distinguer, nous les avons appelées dans cet ouvrage respectivement « textures grises » et « textures couleurs ». Notre recherche se présente donc comme une analyse comparative des possibilités offertes par l’application de ces deux types de signatures texturales dans le cas spécifique d’une cartographie automatisée des occupations de sol à partir d’une image multispectrale. Une signature texturale d’un objet ou d’une classe d’objets, par analogie aux signatures spectrales, est constituée d’une série de paramètres de texture mesurés sur une bande spectrale à la fois (textures grises) ou une paire de bandes spectrales à la fois (textures couleurs). Cette recherche visait non seulement à comparer les deux approches intégratives, mais aussi à identifier la composition des signatures texturales des classes d’occupation du sol favorisant leur différentiation : type de paramètres de texture / taille de la fenêtre de calcul / bandes spectrales ou combinaisons de bandes spectrales. Pour ce faire, nous avons choisi un site à l’intérieur du territoire de la Communauté Métropolitaine de Montréal (Longueuil) composé d’une mosaïque d’occupations du sol, caractéristique d’une zone semi urbaine (résidentiel, industriel/commercial, boisés, agriculture, plans d’eau…). Une image du satellite SPOT-5 (4 bandes spectrales) de 10 m de résolution spatiale a été utilisée dans cette recherche. Puisqu’une infinité d’images de texture peuvent être créées en faisant varier les paramètres de calcul des MCO et afin de mieux circonscrire notre problème nous avons décidé, en tenant compte des études publiées dans ce domaine : a) de faire varier la fenêtre de calcul de 3*3 pixels à 21*21 pixels tout en fixant le pas et l’orientation pour former les paires de pixels à (1,1), c'est-à-dire à un pas d’un pixel et une orientation de 135°; b) de limiter les analyses des MCO à huit paramètres de texture (contraste, corrélation, écart-type, énergie, entropie, homogénéité, moyenne, probabilité maximale), qui sont tous calculables par la méthode rapide de Unser, une approximation des matrices de co-occurrences, c) de former les deux signatures texturales par le même nombre d’éléments choisis d’après une analyse de la séparabilité (distance de Bhattacharya) des classes d’occupation du sol; et d) d’analyser les résultats de classification (matrices de confusion, exactitudes, coefficients Kappa) par maximum de vraisemblance pour conclure sur le potentiel des deux approches intégratives; les classes d’occupation du sol à reconnaître étaient : résidentielle basse et haute densité, commerciale/industrielle, agricole, boisés, surfaces gazonnées (incluant les golfs) et plans d’eau. Nos principales conclusions sont les suivantes a) à l’exception de la probabilité maximale, tous les autres paramètres de texture sont utiles dans la formation des signatures texturales; moyenne et écart type sont les plus utiles dans la formation des textures grises tandis que contraste et corrélation, dans le cas des textures couleurs, b) l’exactitude globale de la classification atteint un score acceptable (85%) seulement dans le cas des signatures texturales couleurs; c’est une amélioration importante par rapport aux classifications basées uniquement sur les signatures spectrales des classes d’occupation du sol dont le score est souvent situé aux alentours de 75%; ce score est atteint avec des fenêtres de calcul aux alentours de11*11 à 15*15 pixels; c) Les signatures texturales couleurs offrant des scores supérieurs à ceux obtenus avec les signatures grises de 5% à 10%; et ce avec des petites fenêtres de calcul (5*5, 7*7 et occasionnellement 9*9) d) Pour plusieurs classes d’occupation du sol prises individuellement, l’exactitude dépasse les 90% pour les deux types de signatures texturales; e) une seule classe est mieux séparable du reste par les textures grises, celle de l’agricole; f) les classes créant beaucoup de confusions, ce qui explique en grande partie le score global de la classification de 85%, sont les deux classes du résidentiel (haute et basse densité). En conclusion, nous pouvons dire que l’approche intégrative par textures couleurs d’une image multispectrale de 10 m de résolution spatiale offre un plus grand potentiel pour la cartographie des occupations du sol que l’approche intégrative par textures grises. Pour plusieurs classes d’occupations du sol un gain appréciable en temps de calcul des paramètres de texture peut être obtenu par l’utilisation des petites fenêtres de traitement. Des améliorations importantes sont escomptées pour atteindre des exactitudes de classification de 90% et plus par l’utilisation des fenêtres de calcul de taille variable adaptées à chaque type d’occupation du sol. Une méthode de classification hiérarchique pourrait être alors utilisée afin de séparer les classes recherchées une à la fois par rapport au reste au lieu d’une classification globale où l’intégration des paramètres calculés avec des fenêtres de taille variable conduirait inévitablement à des confusions entre classes.

Les habiletés spatio-cognitives des aveugles de naissance : résolution de labyrinthes tactiles

La navigation repose en majeure partie sur la vision puisque ce sens nous permet de rassembler des informations spatiales de façon simultanée et de mettre à jour notre position par rapport à notre environnement. Pour plusieurs aveugles qui se fient à l’audition, le toucher, la proprioception, l’odorat et l’écholocation pour naviguer, sortir à l’extérieur de chez soi peut représenter un défi considérable. Les recherches sur le circuit neuronal de la navigation chez cette population en particulier s’avèrent donc primordiales pour mieux adapter les ressources aux handicapés visuels et réussir à les sortir de leur isolement. Les aveugles de naissance constituent aussi une population d’intérêt pour l’étude de la neuroplasticité. Comme leur cerveau s’est construit en absence d’intrant visuel, la plupart des structures reliées au sens de la vue sont réduites en volume par rapport à ceux de sujets voyants. De plus, leur cortex occipital, une région normalement dédiée à la vision, possède une activité supramétabolique au repos, ce qui peut représenter un territoire vierge pouvant être recruté par les autres modalités pour exécuter diverses tâches sensorielles. Plusieurs chercheurs ont déjà démontré l’implication de cette région dans des tâches sensorielles comme la discrimination tactile et la localisation auditive. D’autres changements plastiques de nature intramodale ont aussi été observés dans le circuit neuronal de la navigation chez ces aveugles. Par exemple, la partie postérieure de l’hippocampe, impliquée dans l’utilisation de cartes mentales, est réduite en volume alors que la section antérieure est élargie chez ces sujets. Bien que ces changements plastiques anatomiques aient bel et bien été observés chez les aveugles de naissance, il reste toutefois à les relier avec leur aspect fonctionnel. Le but de la présente étude était d’investiguer les corrélats neuronaux de la navigation chez l’aveugle de naissance tout en les reliant avec leurs habiletés spatio-cognitives. La première étude comportementale a permis d’identifier chez les aveugles congénitaux une difficulté d’apprentissage de routes tactiles construites dans des labyrinthes de petite échelle. La seconde étude, employant la technique d’imagerie par résonance magnétique fonctionnelle, a relié ces faiblesses au recrutement de régions cérébrales impliquées dans le traitement d’une perspective égocentrique, comme le lobule pariétal supérieur droit. Alors que des sujets voyants aux yeux bandés excellaient dans la tâche des labyrinthes, ces derniers recrutaient des structures impliquées dans un traitement allocentrique, comme l’hippocampe et le parahippocampe. Par ailleurs, la deuxième étude a confirmé le recrutement du cortex occipital dans une tâche de navigation chez les aveugles seulement. Ceci confirme l’implication de la plasticité intermodale dans des tâches cognitives de plus haut niveau, comme la navigation.

Étude clinique et génétique d’une nouvelle forme d’ataxie spinocérébelleuse pure associée à l’Érythrokératodermie

Nous présentons ici la description clinique et génétique d’un syndrome neurocutané unique. Le laboratoire du Dr Cossette a entrepris la caractérisation clinique et génétique d'une famille canadienne-française qui a été identifiée par les Drs Giroux et Barbeau en 1972 et qui comprend plus de 100 personnes sur six générations. Les membres atteints de cette famille présentent des lésions typiques d'érythrokératodermie (EK) (OMIM 133190, EKV1 et EKV2), associées à une ataxie spinocérébelleuse pure. Dans cette famille, l'ataxie est caractérisée par des troubles de la coordination et de la démarche causés par une dégénérescence du cervelet et de la moelle épinière. Cette ataxie est transmise selon un mode autosomique dominant. Une étude antérieure de cette variante d'EK avec ataxie avait suggéré une liaison sur le chromosome 1p34-p35, soit la même région que les formes EKV de type 1 et 2, causées respectivement par des mutations dans les gènes connexin-31 (GJB3; OMIM 603324) et connexin-30.3 (GJB4; OMIM 605425). Cependant, aucune mutation n'a été retrouvée dans ces gènes pour la famille canadienne-française. Nous avons récemment recontacté la famille et effectué des examens détaillés, incluant une imagerie par résonance magnétique (IRM) et un électromyogramme (EMG). Les manifestations neurologiques des individus atteints sont compatibles avec une nouvelle forme d’ataxie cérébelleuse pure à transmission autosomique dominante (ADCA de type III dans la classification de Harding) que nous avons appelée SCA34. Une cartographie complète du génome nous a permis de localiser le gène SCA34 sur le chromosome 6p12.3-q16.2. Également, en collaboration avec les Drs Alexis Brice (Hôpital Pitié-La Salpêtrière, Paris) et Alfredo Brusco (Hôpital San Giovanni Battista di Torino, Italie), nous avons confirmé que trois autres familles européennes avec SCA inexpliquée étaient également liées au locus SCA34. Notre laboratoire a récemment entrepris la recherche des mutations responsables de SCA34. Les résultats de ce criblage de gènes candidats sont présentés dans le chapitre 3 de cette thèse.

Mécanismes moléculaires impliqués dans la régulation de l’acide polysialique (PSA) dans le néocortex visuel des souris durant la maturation des synapses GABAergiques

Le fonctionnement du cortex cérébral nécessite l’action coordonnée de deux des sous-types majeurs de neurones, soient les neurones à projections glutamatergiques et les interneurones GABAergiques. Les interneurones GABAergiques ne constituent que 20 à 30% des cellules corticales par rapport au grand nombre de neurones glutamatergiques. Leur rôle est toutefois prépondérant puisqu’ils modulent fortement la dynamique et la plasticité des réseaux néocorticaux. Il n’est donc pas surprenant que les altérations de développement des circuits GABAergiques soient associées à plusieurs maladies du cerveau, incluant l’épilepsie, le syndrome de Rett et la schizophrénie. La compréhension des mécanismes moléculaires régissant le développement des circuits GABAergiques est une étape essentielle menant vers une meilleure compréhension de la façon dont les anormalités se produisent. Conséquemment, nous nous intéressons au rôle de l’acide polysialique (PSA) dans le développement des synapses GABAergiques. PSA est un homopolymère de chaînons polysialylés en α-2,8, et est exclusivement lié à la molécule d’adhésion aux cellules neuronales (NCAM) dans les cerveaux de mammifères. PSA est impliqué dans plusieurs processus développementaux, y compris la formation et la plasticité des synapses glutamatergiques, mais son rôle dans les réseaux GABAergiques reste à préciser. Les données générées dans le laboratoire du Dr. Di Cristo démontrent que PSA est fortement exprimé post- natalement dans le néocortex des rongeurs, que son abondance diminue au cours du développement, et, faits importants, que son expression dépend de l’activité visuelle i et est inversement corrélée à la maturation des synapses GABAergiques. La présente propose de caractériser les mécanismes moléculaires régulant l’expression de PSA dans le néocortex visuel de la souris. Les enzymes polysialyltransférases ST8SiaII (STX) et ST8SiaIV (PST) sont responsables de la formation de la chaîne de PSA sur NCAM. En contrôlant ainsi la quantité de PSA sur NCAM, ils influenceraient le développement des synapses GABAergiques. Mon projet consiste à déterminer comment l’expression des polysialyltransférases est régulée dans le néocortex visuel des souris durant la période post-natale; ces données sont à la fois inconnues, et cruciales. Nous utilisons un système de cultures organotypiques dont la maturation des synapses GABAergiques est comparable au modèle in vivo. L’analyse de l’expression génique par qPCR a démontré que l’expression des polysialyltransférases diminue au cours du développement; une baisse majeure corrélant avec l’ouverture des yeux chez la souris. Nous avons de plus illustré pour la première fois que l’expression de STX, et non celle de PST, est activité-dépendante, et que ce processus requiert l’activation du récepteur NMDA, une augmentation du niveau de calcium intracellulaire et la protéine kinase C (PKC). Ces données démontrent que STX est l’enzyme régulant préférentiellement le niveau de PSA sur NCAM au cours de la période post-natale dans le cortex visuel des souris. Des données préliminaires d’un second volet de notre investigation suggèrent que l’acétylation des histones et la méthylation de l’ADN pourraient également contribuer à la régulation de la transcription de cette enzyme durant le développement. Plus d’investigations seront toutefois nécessaires afin de confirmer cette hypothèse. En somme, la connaissance des mécanismes par lesquels l’expression des ii polysialyltransférases est modulée est essentielle à la compréhension du processus de maturation des synapses GABAergiques. Ceci permettrait de moduler pharmacologiquement l’expression de ces enzymes; la sur-expression de STX et/ou PST pourrait produire une plus grande quantité de PSA, déstabiliser les synapses GABAergiques, et conséquemment, ré-induire la plasticité cérébrale.

Rôle des récepteurs glutamatergiques dans l'activité épileptiforme des interneurones inhibiteurs de l'hippocampe

Les patients atteints d'épilepsie du lobe temporal (TLE) ainsi que les rats injectés à l'acide kaïnique (KA) exhibent des patrons pathophysiologiques similaires de crises, de sclérose de l'hippocampe et de perte de certains types neuronaux. Parmi les cellules atteintes dans le modèle KA du TLE on retrouve certains interneurones inhibiteurs du CA1. En effet, certains interneurones des couches oriens et alveus (O/A-IN) meurent suite à une injection de KA chez le rat, contrairement aux interneurones à la bordure des couches radiatum et lacunosum/moleculare (R/LM-IN) de la même région. Bien que cette perte soit empêchée par des antagonistes des récepteurs glutamatergiques métabotropes de groupe I (mGluR1/5), la cause de cette perte sélective des O/A-INs reste à être précisée. Au cours des travaux de cette thèse, nous avons effectué des enregistrements de patch-clamp en configuration cellule-entière en modes courant- et voltage-imposé couplés à l'imagerie calcique pour étudier les causes de la vulnérabilité sélective des O/A-INs dans ce modèle. Dans un premier temps, nous avons évalué les effets d'une application aiguë de KA sur les propriétés membranaires et calciques pour voir s'il y avait des différences entre les O/A-INs et R/LM-INs qui pourraient expliquer la vulnérabilité. Nos résultats montrent que les dépolarisations et variations de résistance d'entrée ainsi que les augmentations de calcium intracellulaire, dépendantes principalement des récepteurs -amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxasole propionic acid (AMPA), sont similaires entre les deux types d'interneurones suite à des applications aigües de KA. Ceci indique que l'effet aigu du KA sur les interneurones ne serait pas la cause de la vulnérabilité des O/A-INs. Dans un second temps nous avons comparé l'implication des sous-types de récepteurs mGluR1 et 5 dans l'activité épileptiforme des deux types d'interneurones évoquée dans un modèle de tranche désinhibée. Dans ce cas, nos données montrent un rôle important des mGluR1 et 5 activés synaptiquement lors des décharges épileptiformes et ce, de manière spécifique aux O/A-INs. Les courants synaptiques sous-tendant ces décharges impliquent des récepteurs ionotropes et métabotropes du glutamate. En présence d'antagonistes des récepteurs ionotropes glutamatergiques, les courants synaptiques sont biphasiques et formés de composantes rapide et lente. Les récepteurs mGluR1 et 5 sont différemment impliqués dans ces composantes: les mGluR5 étant impliqués dans les composantes rapide et lente, et les mGluR1 que dans la composante lente. Ces résultats indiquent que les mGluR1 et 5 contribuent différemment à l'activité épileptiforme, et spécifiquement dans les O/A-INs, et pourraient donc être impliqués dans la vulnérabilité sélective de ces interneurones dans le modèle KA.

Ninjurin-1 est une molécule d'adhérence de la barrière hémato-encéphalique impliquée dans le recrutement de monocytes au sein du système nerveux central

La sclérose en plaques (SEP) est caractérisée par des infiltrations périvasculaires de cellules immunitaires et par de la démyélinisation au sein du système nerveux central (SNC). Ces deux paramètres de la maladie sont associés à la fragilisation de la barrière hémato-encéphalique (BHE). En ce sens, le recrutement des cellules présentatrices d’antigène (CPA) myéloïdes, telles que les monocytes, les macrophages et les cellules dendritiques, dans le SNC à travers la BHE, est une étape cruciale dans l’initiation et la persistance de l’inflammation cérébrale. Nerve injury-induced protein (Ninjurin)-1 est une nouvelle molécule d’adhérence qui médie une interaction de type homophilique et dont l’expression sur l’endothélium vasculaire de la BHE humaine fut identifiée grâce à une analyse protéomique des protéines associées à la BHE. Les résultats présentés dans ce mémoire montrent que l’expression de Ninjurin-1 augmente dans un contexte inflammatoire dans les cultures primaires de cellules endothéliales de la BHE (CE-BHE) et sur les CPA myéloïdes humaines ex vivo et générées in vitro. De plus, les CPA infiltrantes retrouvées dans les lésions cérébrales de patients atteints de SEP et dans le SNC des souris atteintes d’encéphalomyélite autoimmune expérimentale (EAE), le modèle murin de la SEP, expriment de hauts niveaux de Ninjurin-1. À l’aide du modèle in vitro de la BHE, la neutralisation de Ninjurin-1 restreint spécifiquement la migration des monocytes à travers les CE-BHE sans affecter le recrutement des lymphocytes, ni la perméabilité des CE-BHE. Enfin, les souris atteintes d’EAE et traitées avec un peptide bloquant dirigé contre Ninjurin-1 présentent une maladie moins sévère ainsi qu’une diminution des CPA infiltrant le SNC et ce comparé au groupe contrôle. Ces résultats suggèrent que Ninjurin-1 est une molécule d’adhérence de la BHE impliquée dans le recrutement de CPA myéloïdes au sein du SNC et qu’elle peut être considérée comme une cible thérapeutique potentielle en SEP.