Genetic and hormonal factors modulate spreading depression and transient hemiparesis in mouse models of familial hemiplegic migraine type 1.

Familial hemiplegic migraine type 1 (FHM1) is an autosomal dominant subtype of migraine with aura that is associated with hemiparesis. As with other types of migraine, it affects women more frequently than men. FHM1 is caused by mutations in the CACNA1A gene, which encodes the alpha1A subunit of Cav2.1 channels; the R192Q mutation in CACNA1A causes a mild form of FHM1, whereas the S218L mutation causes a severe, often lethal phenotype. Spreading depression (SD), a slowly propagating neuronal and glial cell depolarization that leads to depression of neuronal activity, is the most likely cause of migraine aura. Here, we have shown that transgenic mice expressing R192Q or S218L FHM1 mutations have increased SD frequency and propagation speed; enhanced corticostriatal propagation; and, similar to the human FHM1 phenotype, more severe and prolonged post-SD neurological deficits. The susceptibility to SD and neurological deficits is affected by allele dosage and is higher in S218L than R192Q mutants. Further, female S218L and R192Q mutant mice were more susceptible to SD and neurological deficits than males. This sex difference was abrogated by ovariectomy and senescence and was partially restored by estrogen replacement, implicating ovarian hormones in the observed sex differences in humans with FHM1. These findings demonstrate that genetic and hormonal factors modulate susceptibility to SD and neurological deficits in FHM1 mutant mice, providing a potential mechanism for the phenotypic diversity of human migraine and aura.

CstF64: cell cycle regulation and functional role in 3' end processing of replication-dependent histone mRNAs.

The 3' end processing of animal replication-dependent histone mRNAs is activated during G1/S-phase transition. The processing site is recognized by stem-loop binding protein and the U7 snRNP, but cleavage additionally requires a heat-labile factor (HLF), composed of cleavage/polyadenylation specificity factor, symplekin, and cleavage stimulation factor 64 (CstF64). Although HLF has been shown to be cell cycle regulated, the mechanism of this regulation is unknown. Here we show that levels of CstF64 increase toward the S phase and its depletion affects histone RNA processing, S-phase progression, and cell proliferation. Moreover, analyses of the interactions between CstF64, symplekin, and the U7 snRNP-associated proteins FLASH and Lsm11 indicate that CstF64 is important for recruiting HLF to histone precursor mRNA (pre-mRNA)-resident proteins. Thus, CstF64 is central to the function of HLF and appears to be at least partly responsible for its cell cycle regulation. Additionally, we show that misprocessed histone transcripts generated upon CstF64 depletion mainly accumulate in the nucleus, where they are targets of the exosome machinery, while a small cytoplasmic fraction is partly associated with polysomes.

Mechanisms by which nonsense codons downregulate T-cell receptor transcripts

Nonsense-mediated mRNA decay (NMD) is a quality control mechanism that degrades aberrant mRNAs harboring premature termination codons (PTCs). Two out of three T-cell receptor β (TCRβ) transcripts carry PTCs as a result of error-prone programmed rearrangements that occur at this locus during lymphocyte maturation. PTCs decrease TCRβ mRNA levels to a much greater extent than mRNAs transcribed from non-rearranging genes. This robust decrease in TCRβ mRNA levels is not a unique characteristic of the T-cell environment or the TCRβ promoter. The simplest explanation for this is that PTC-bearing TCRβ mRNAs elicit a stronger NMD response. An alternative explanation is NMD collaborates with another mechanism to dramatically decrease PTC-bearing TCRβ mRNA levels. ^ In my dissertation, I investigated the molecular mechanism behind the strong decrease in TCRβ mRNA levels triggered by PTCs. To determine the location of this response, I performed mRNA half-life analysis and found that PTCs elicited more rapid TCRβ mRNA decay in the nuclear fraction, not the cytoplasmic fraction. Although decay was restricted to the nuclear fraction, PTC-bearing TCRβ transcript levels were extremely low in the cytoplasm, a phenomenon that I named the nonsense-codon induced partitioning shift (NIPS). I established that NIPS shares several qualities with NMD, including its dependence on translation and NMD factors. Several lines of evidence suggested that NIPS results from PTCs eliciting retention of TCRβ transcripts in the nuclear fraction. This retention, as well as rapid TCRβ mRNA decay, most likely occurs in either the nucleoplasm or the outer nuclear membrane, based on analysis of nuclear and cytoplasmic markers in the highly purified nuclei I used for my studies. To further address the location of decay, I asked whether nuclear or cytoplasmic RNA decay factors mediated the destruction of PTC-bearing mRNAs. My results suggested that a nuclear component of the 3'-to-5' exosome, as well as an endonucleolytic activity, are involved in the destruction of PTC-containing TCRβ mRNAs. Individual endogenous NMD substrates had differential requirements for nuclear and cytoplasmic exonucleases. In summary, my results provide evidence that PTCs trigger multiple mechanisms involving multiple decay factors to remove and regulate mRNAs in mammalian cells. ^

ROLE OF MIR-19A RELEASED BY INFLAMMATORY BREAST CANCER CELLS IN THE REGULATION OF DENDRITIC CELL FUNCTIONS: IN VITRO MODEL OF CROSSTALK IN THE TUMOR MICROENVIRONMENT OF INFLAMMATORY BREAST CANCER

Inflammatory breast cancer (IBC) is a rare but very aggressive form of locally advanced breast cancer (1-6% of total breast cancer patients in United States), with a 5-year overall survival rate of only 40.5%, compared with 85% of the non-IBC patients. So far, a unique molecular signature for IBC able to explain the dramatic differences in the tumor biology between IBC and non-IBC has not been identified. As immune cells in the tumor microenvironment plays an important role in regulating tumor progression, we hypothesized that tumor-associated dendritic cells (TADC) may be responsible for regulating the development of the aggressive characteristics of IBC. MiRNAs can be released into the extracellular space and mediate the intercellular communication by regulating target gene expression beyond their cells of origin. We hypothesized that miRNAs released by IBC cells can induce an increased activation status, secretion of pro-inflammatory cytokines and migration ability of TADC. In an in vitro model of IBC tumor microenvironment, we found that the co-cultured of the IBC cell line SUM-149 with immature dendritic cells (iDCSUM-149) induced a higher degree of activation and maturation of iDCSUM-149 upon stimulation with lipopolysaccharide (LPS) compared with iDCs co-cultured with the non-IBC cell line SUM-159 (iDCSUM-159), resulting in: increased expression of the costimulatory and activation markers; higher production of pro-inflammatory cytokines (TNF-a, IL-6); and 3) higher migratory ability. These differences were due to the exosome-mediated transfer of miR-19a and miR-146a from SUM-149 and SUM-159, respectively, to iDCs, causing the downregulation of the miR-19a target genes PTEN, SOCS-1 and the miR-146a target genes IRAK1, TRAF6. PTEN, SOCS-1 and IRAK1, TRAF6 are important negative and positive regulator of cytokine- and TLR-mediated activation/maturation signaling pathway in DCs. Increased levels of IL-6 induced the upregulation of miR-19a synthesis in SUM-149 cells that was associated with the induction of CD44+CD24-ALDH1+ cancer stem cells (CSCs) with epithelial-to-mesenchymal transition (EMT) characteristics. In conclusion, in IBC tumor microenvironment IL-6/miR-19a axis can represent a self-sustaining loop able to maintain a pro-inflammatory status of DCs, leading to the development of tumor cells with high metastatic potential (EMT CSCs) responsible of the poor prognosis in IBC patients.

Educación Intercultural Bilingüe, el desafío en una comunidad Mbya-Guaraní. En: LaRivada, V. 3, nº 4

En el presente artículo proponemos una aproximación al desafío que representa construir una Educación Intercultural Bilingüe en una aldea Mbya Guaraní, Jakutinga (Yacutinga), Municipio de Gobernador Roca, Misiones. Partimos de una introducción a la cuestión educativa para centrarnos luego en la Escuela Provincial N° 659 “Padre Antonio Sepp” donde conviven niños de la aldea Mbya y “criollos” o de la sociedad nacional conformando una escuela de matrícula “mixta”. Muchas de las dimensiones aquí problematizadas se encuentran aún en elaboración, las consideramos introductorias a lo que posteriormente abordaremos en una Tesina de Grado que tratará sobre las relaciones entre los niños indígenas y no indígenas, sus docentes y Auxiliares Docentes Indígenas, el pasaje de la comunidad a la escuela y la implementación de la modalidad E.I.B centrando nuestra mirada en el Nivel Inicial.

Dengue hemorrágico : a propósito de un caso importado en la ciudad de Mendoza : importancia de los antecedentes epidemiológicos : caso clínico

El Dengue es una enfermedad infecciosa, endemo-epidémica, hoy emergente, producida por virus ARN de la familia flaviviridae, que precisa de un vector, mosquitos del género aedes, para ser transmitida al hombre. Los casos que aparecen en nuestro medio son importados, por lo que siempre es importante investigar la epidemiología ante cuadros febriles inespecíficos en pacientes que han estado en zonas endémicas.- Se comunica un caso de dengue hemorrágico importado en una mujer joven con compromiso hepático con el propósito de destacar la importancia de indagar acerca de los antecedentes epidemiológicos y realizar una revisión del tema.

La expresión génica hipotalámica de la enzima Citocromo P450scc en ratas hembras es regulada positivamente por estrógeno y negativamente por progesterona

Los neuroesteroides son potentes moléculas modulatorias sintetizadas en sistema nervioso central y cuya actividad se restringe a dicho ámbito. En su síntesis participan enzimas del grupo del citocromo P450 (CP450) enzimas que no pertenecen a dicho grupo. En este trabajo se estudia la expresión génica de CP450scc a nivel de hipotálamo medio basal (HMB) de ratas hembra en diferentes condiciones hormonales, y se lo relaciona con su eventual regulación a través de esteroides gonadales, particularmente estrógenos y progesterona. Se proporciona evidencia de que existe una expresión diferencial en HMB, y que dicha expresión se encuentra positivamente modulada por estrógenos, y negativamente modulada por progesterona.

La arrogancia y la delicadeza : Sobre Dos veces junio de Martín Kohan

Como lo señala Pampa Arán (2010), en las últimas dos décadas la narrativa sobre la dictadura construye -y se construye- sobre diferentes modalidades enunciativas. En efecto, en algunas recientes novelas argentinas, la escritura sobre la violencia adquiere nuevos modos de decir lo ominoso. En el presente trabajo analizamos dos figuras de lo Neutro (Barthes) en la novela Dos veces junio (2002) de Martín Kohan: la delicadeza y la arrogancia. Entendemos como arrogancia: "los 'gestos' (de habla) que constituyen discursos de intimidación, sujeción, dominación, aserción, soberbia: que se ubican bajo la autoridad, la garantía de una verdad dogmática, o de una demanda que no piensa, no concibe el deseo del otro" (Barthes, 2004: 211), mientras que la delicadeza es aquella "perversión que juega con el detalle inútil", la "minucia". Se trata de dos figuras que entran en un juego de tensión: si la delicadeza es una figura de lo Neutro, la arrogancia sería lo anti-Neutro según Barthes. A nuestro juicio, en este balance, las figuras operan como estrategias que acentúan la violencia de lo narrado

Los hábitos de publicación de los usuarios de la Autoridad Regulatoria Nuclear durante el período 2000-2012

Se realiza un estudio de usuarios indirecto a través de la caracterización de los hábitos de publicación del personal de la Autoridad Regulatoria Nuclear [ARN] de Argentina entre 2000-2012. Se enfoca en la calidad editorial y visibilidad de las revistas científicas en las que esta institución ha publicado las cuales se evalúan mediante su ubicación en las categorías temáticas [Quartiles] del Scimago Journal Rank. Para aquellas que no forman parte de este ranking, se aplican los criterios del nivel Catálogo del Sistema Lantindex. A su vez, se intenta conocer cuáles son los títulos de revistas elegidos para publicar de otros organismos reguladores iberoamericanos en el mismo período. Esto se hace utilizando la base de datos comercial Scopus

Los hábitos de publicación de los usuarios de la Autoridad Regulatoria Nuclear durante el período 2000-2012

Se realiza un estudio de usuarios indirecto a través de la caracterización de los hábitos de publicación del personal de la Autoridad Regulatoria Nuclear [ARN] de Argentina entre 2000-2012. Se enfoca en la calidad editorial y visibilidad de las revistas científicas en las que esta institución ha publicado las cuales se evalúan mediante su ubicación en las categorías temáticas [Quartiles] del Scimago Journal Rank. Para aquellas que no forman parte de este ranking, se aplican los criterios del nivel Catálogo del Sistema Lantindex. A su vez, se intenta conocer cuáles son los títulos de revistas elegidos para publicar de otros organismos reguladores iberoamericanos en el mismo período. Esto se hace utilizando la base de datos comercial Scopus

La arrogancia y la delicadeza : Sobre Dos veces junio de Martín Kohan

Como lo señala Pampa Arán (2010), en las últimas dos décadas la narrativa sobre la dictadura construye -y se construye- sobre diferentes modalidades enunciativas. En efecto, en algunas recientes novelas argentinas, la escritura sobre la violencia adquiere nuevos modos de decir lo ominoso. En el presente trabajo analizamos dos figuras de lo Neutro (Barthes) en la novela Dos veces junio (2002) de Martín Kohan: la delicadeza y la arrogancia. Entendemos como arrogancia: "los 'gestos' (de habla) que constituyen discursos de intimidación, sujeción, dominación, aserción, soberbia: que se ubican bajo la autoridad, la garantía de una verdad dogmática, o de una demanda que no piensa, no concibe el deseo del otro" (Barthes, 2004: 211), mientras que la delicadeza es aquella "perversión que juega con el detalle inútil", la "minucia". Se trata de dos figuras que entran en un juego de tensión: si la delicadeza es una figura de lo Neutro, la arrogancia sería lo anti-Neutro según Barthes. A nuestro juicio, en este balance, las figuras operan como estrategias que acentúan la violencia de lo narrado

La arrogancia y la delicadeza : Sobre Dos veces junio de Martín Kohan

Como lo señala Pampa Arán (2010), en las últimas dos décadas la narrativa sobre la dictadura construye -y se construye- sobre diferentes modalidades enunciativas. En efecto, en algunas recientes novelas argentinas, la escritura sobre la violencia adquiere nuevos modos de decir lo ominoso. En el presente trabajo analizamos dos figuras de lo Neutro (Barthes) en la novela Dos veces junio (2002) de Martín Kohan: la delicadeza y la arrogancia. Entendemos como arrogancia: "los 'gestos' (de habla) que constituyen discursos de intimidación, sujeción, dominación, aserción, soberbia: que se ubican bajo la autoridad, la garantía de una verdad dogmática, o de una demanda que no piensa, no concibe el deseo del otro" (Barthes, 2004: 211), mientras que la delicadeza es aquella "perversión que juega con el detalle inútil", la "minucia". Se trata de dos figuras que entran en un juego de tensión: si la delicadeza es una figura de lo Neutro, la arrogancia sería lo anti-Neutro según Barthes. A nuestro juicio, en este balance, las figuras operan como estrategias que acentúan la violencia de lo narrado