Stereoselective synthesis of 5-substituted pyrrolo[1,2-c]imidazol-3-ones. Access to aldosterone synthase inhibitors and chiral precatalysts

Compounds containing the pyrrolidine moiety are key substructures of compounds with biological activity and organocatalysts. In particular, annulated chiral pyrrolidines with alpha stereogenic centers have aldostereone synthase inhibition activity. In addition, 5-substituted pyrroloimidazol(in)ium salts precursors to N-heterocyclic carbene (NHC) precatalysts are rare due to a lack of convenient synthetic routes to access them. In this thesis is described a rapid synthesis of NHC precursors and a possible route to 5-substituted pyrroloimidazole biologically active compounds. The method involves the preparation of chiral saturated and achiral unsaturated pyrrolo[I,2- c]imidazol-3-ones from N-Cbz-protected t-Butyl proline carboxamide. The resulting starting materials may be used to prepare the target chiral annulated imidazol(in)ium products by a two-step sequence involving first stereoselective lithiation-substitution, followed by POCh induced salt formation.

Diastereoselective Lithiation-Substitution of N-Silyl-Protected-(S)-Tetrahydro-1H-pyrrolo[1,2-c]imidazole-3(2H)-ones and Applications of Their Derivatives

This thesis describes a method involving the preparation of an L-proline-derived imidazolone protected with an N-triethylsilyl group that undergoes diastereoselective lithiation followed by electrophile quench to give C5-substituted products with syn stereochemistry. The N-silylated derivatives may be more easily N-deprotected as compared to previous N-t-Bu analogues to give secondary ureas. These may serve as precursors to N-phenyl chiral bicyclic guanidines or as NHC precursors for synthesis of corresponding complexes.

Diastereoselective Lithiation-Substitution of N-Silyl-Protected-(S)-Tetrahydro-1H-pyrrolo[1,2-c]imidazole-3(2H)-ones and Applications of Their Derivatives

This thesis describes a method involving the preparation of an L-proline-derived imidazolone protected with an N-triethylsilyl group that undergoes diastereoselective lithiation followed by electrophile quench to give C5-substituted products with syn stereochemistry. The N-silylated derivatives may be more easily N-deprotected as compared to previous N-t-Bu analogues to give secondary ureas. These may serve as precursors to N-phenyl chiral bicyclic guanidines or as NHC precursors for synthesis of corresponding complexes.

Synthèse formelle de l’hormaomycine et de la bélactosine A par utilisation d’une réaction de cyclopropanation intramoléculaire catalysée par un complexe de rhodium (II)

Ce mémoire présente trois approches différentes vers la synthèse du 3–(trans–2–nitrocyclopropyl)alanine, un intermédiaire synthétique de la hormaomycine. Cette molécule naturelle démontre d’intéressantes activités biologiques et pharmacologiques. Il est intéressant de souligner que ce dérivé donne facilement accès au 3–(trans–2–aminocyclopropyl)alanine, unité centrale de la bélactosine A. Ce composé naturel possédant lui aussi d’intéressantes propriétés biologiques, plusieurs études relationnelles structures-activités menant à des dérivés plus actifs de cette molécule ont été entreprises, démontrant l’intérêt toujours présent de synthétiser de façon efficace et optimale ces dérivés cyclopropaniques. Une méthodologie développée au sein de notre groupe de recherche et basée sur une réaction de cyclopropanation intramoléculaire diastéréosélective sera mise à profit afin d’élaborer une nouvelle voie de synthèse aussi élégante qu’efficace à la construction du 3–(trans–2–nitrocyclopropyl) alanine. En utilisant un carbène de rhodium généré soit par la dégradation d’un dérivé diazoïque, soit par la formation d’un réactif de type ylure d’iodonium, une réaction de cyclopropanation diastéréosélective permettra la formation de deux autres centres contigus et ce, sans même utiliser d’auxiliaire ou de catalyseur énantioenrichis. Ensuite, un réarrangement intramoléculaire précédant deux réactions synchronisées d’ouverture de cycle et de décarboxylation permettront l’obtention du composé d’intérêt avec un rendement global convenable et en relativement peu d’étapes. De cette manière, la synthèse formelle de la bélactosine A et de l’hormaomycine a été effectuée. Cette synthèse se démarque des autres par l’utilisation d’une seule transformation catalytique énantiosélective.

Synthèse énantiosélective du [7]hélicène à l’aide de la réaction de fermeture de cycle par métathèse d’oléfine asymétrique et synthèse de binaphtols via une réaction de couplage oxydatif

L’intérêt pour les hélicènes s’est accru au fur et à mesure que de nouvelles applications pour ce genre de molécules ont été découvertes. Par contre, la recherche dans ce domaine a été limitée par le petit nombre de voies de synthèse de ces molécules, la plupart nécessitant une étape de résolution ou de séparation des énantiomères par HPLC à la fin de la synthèse. Le présent projet de recherche propose d’utiliser la réaction de fermeture de cycle asymétrique par métathèse d’oléfines (asymmetric ring closing metathesis, ARCM) pour effectuer une synthèse d’hélicène à la fois catalytique et énantiosélective. La synthèse énantiosélective du [7]hélicène a été effectuée à l’aide d’une résolution cinétique du précurseur racémique. Au cours de cette synthèse, nous avons été en mesure de démontrer l’efficacité de différents catalyseurs de métathèse chiraux en plus de démontrer l’effet de l’ajout de simples oléfines comme additifs à la réaction. De plus, nous avons formulé une hypothèse expliquant cet effet à l’aide du mécanisme de la réaction. Finalement, nous avons aussi montré l’effet du changement de solvant sur la sélectivité de la réaction. Au cours de ces travaux, nous avons également développé une nouvelle méthode de synthèse de binaphtols à l’aide d’une réaction de couplage oxydatif impliquant un catalyseur de cuivre. À l’aide d’études de réactivité, nous avons été en mesure de démontrer que le métal portait deux ligands N-hétérocycliques (NHC). Nous avons aussi observé que le catalyseur favorisait la formation de binaphtol non symétrique avec un groupement naphtol avec une densité électronique élevée et un autre groupement naphtol avec une faible densité électronique.

Synthèse stéréosélective de dérivés cyclopropaniques di-accepteurs par catalyse avec des complexes de rhodium(II)

Les dérivés cyclopropaniques di-accepteurs représentent des intermédiaires synthétiques précieux dans l’élaboration de structures moléculaires complexes, ayant des applications dans plusieurs domaines de la chimie. Au cours de cet ouvrage, nous nous sommes intéressés à la synthèse de ces unités sous forme énantioenrichie en utilisant la cyclopropanation d’alcènes par catalyse avec des complexes de Rh(II) utilisant des composés diazoïques di-accepteurs comme substrats. Suite au développement initial d’une méthode de cyclopropanation d’alcènes catalytique asymétrique utilisant des nitro diazocétones, de multiples études expérimentales quant au mécanisme de stéréoinduction dans ce type de réaction ont été effectuées. Nous avons alors pu identifier le groupement p-méthoxyphénylcétone du substrat et le catalyseur Rh2(S-TCPTTL)4 comme étant une combinaison clé pour l’atteinte de diastéréosélectivités et d’excès énantiomères élevés. Ceci a mené au développement de deux autres méthodes de cyclopropanation stéréosélectives distinctes, utilisant soit une cyano diazocétone ou un céto diazoester. Nous avons démontré l’utilité des dérivés cyclopropaniques énantioenrichis obtenus par ces trois méthodes dans une panoplie de manipulations synthétiques, dont l’addition nucléophile d’amines et de cuprates, la cycloaddition formelle avec un aldéhyde, et la synthèse de dérivés cyclopropaniques importants en chimie médicinale. Une étude structurelle approfondie des complexes de Rh(II) chiraux nous a permis de déterminer les facteurs responsables de leur pouvoir d’énantioinduction dans notre système réactionnel, ce qui a d’énormes implications dans d’autres méthodologies utilisant ces mêmes catalyseurs. Le dévoilement d’une conformation inattendue dite ‘All-up’, ainsi que de la présence d’interactions stabilisantes régissant la rigidité de cet arrangement se sont avérés cruciaux dans notre compréhension du mécanisme. Dans le cadre de cette investigation, nous avons développé une méthode générale pour la synthèse de complexes de Rh(II) hétéroleptiques, multipliant ainsi le nombre de catalyseurs accessibles dans l’élaboration éventuelle de nouvelles réactions stéréosélectives, et nous permettant d’effectuer une étude structurelle plus détaillée. De plus, nous avons développé une méthode particulièrement efficace pour la synthèse d’un autre type de dérivé cyclopropanique di-accepteur par catalyse avec des complexes de Rh(II), les cyano-cyclopropylphosphonates. Les produits de cette transformation sont obtenus avec des énantiosélectivités élevées, et sont des substrats intéressants pour des réactions tandem d’ouverture de cycle par addition nucléophile / oléfination de composés carbonylés. De plus, ces composés sont des précurseurs de molécules utiles en chimie médicinale tels que les acides aminocyclopropylphosphoniques.

Unsymmetrisch substituierte N-heterocyclische Carbene mit einem 1,1 ʹ-Ferrocendiyl-Rückgrat und N-heterocyclische Carbene als Adsorbatspezies für selbstorganisierende Monolagen

Aufbauend auf den Arbeiten von Bielawski et al. und Siemeling et al. wurden im Rahmen dieser Arbeit unsymmetrisch substituierte N-heterocyclische Carbene mit einem 1,1ʹ-Ferrocendiyl-Rückgrat synthetisiert. Ausgehend von der literaturbekannten Verbindung 1,1’-Diaminoferrocen gelang die Einführung der exocyclischen Substituenten an den Stickstoffatomen lediglich durch die Anpassung der Stöchiometrie in den einzelnen Syntheseschritten. Es wurden die folgenden drei NHCs synthetisiert: N-(2-Adamantyl)-N’-neopentyldiaminocarben[3]ferrocenophan (Ad/Np), N-Neopentyl-N’-phenyldiaminocarben[3]ferrocenophan (Ph/Np) und N-(9-Anthracenylmethyl)-N’-neopentyldiaminocarben[3]ferrocenophan (Acm/Np). Das Carben Ad/Np konnte dabei erfolgreich isoliert werden, während die anderen zwei Carbene als Liganden in Komplexen des Typs [RhCl(COD)(NHC)] stabilisiert wurden. Von allen drei Carbenen wurden Rhodium-Carben-Komplexe des Typs [RhCl(COD)(NHC)] und cis-[RhCl(CO)2(NHC)] synthetisiert. Anhand der röntgenkristallographischen und NMR-spektroskopischen Untersuchungen dieser Rhodiumkomplexe konnten in allen sechs Komplexen anagostische Wechselwirkungen zwischen dem zentralen Rhodiumatom und den Wasserstoffatomen der exocyclischen Substituenten, die sich in α-Position zu den Stickstoffatomen befinden, nachgewiesen werden. Des Weiteren wurden anhand der cis-[RhCl(CO)2(NHC)]-Komplexe die TEP-Werte der Carbene bestimmt. Gemessen in DCM betragen diese 2049 cm-1 (Ad/Np), 2049 cm-1 (Ph/Np) und 2051 cm-1 (Acm/Np). Unabhängig von den unsymmetrisch substituierten NHCs mit einem 1,1ʹ-Ferrocendiyl-Rückgrat wurde im Rahmen dieser Arbeit die Eignung von NHCs als Adsorbatspezies für selbstorganisierende Monolagen überprüft. Hierzu wurden Tetraalkylimidazol-2-ylidene synthetisiert, welche als 0.01 mM Lösung auf Gold(111)-Substrate aufgebracht wurden. Die Goldsubstrate wurden anschließend mittels XPS untersucht. Die XPS-Analyse der modifizierten Goldsubstrate zeigte, dass eine Bindung der Carbene auf der Oberfläche stattgefunden hat. Es zeigte sich allerdings auch, dass keine SAM gebildet wurden, da die Oberfläche signifikant mit kohlen- und sauerstoffbasierten Verbindungen kontaminiert ist. Dabei kann vermutet werden, dass die Carbene nicht ausschließlich auf der Goldoberfläche selbst, sondern auch mit den auf der Oberfläche befindlichen Verbindungen reagiert haben.

Síntesi i Reactivitat de nous Macrocicles Nitrogenats Poliinsaturats

En aquesta tesi s'han sintetitzat macrocicles nitrogenats poliinsaturats de diferents mides i s'ha estudiat la seva reactivitat. S'han preparat macrocicles de quinze i setze baules triacetilènics i de quinze baules contenint dos triples i un doble enllaç a l'estructura. S'ha estudiat la ciclotrimerització [2+2+2] d'aquests macrocicles catalitzada per metalls de transició en dissolvents orgànics convencionals o en sals foses. S'han sintetitzat complexos de rodi contenint un lligand carbènic N-heterocíclic per tal d'utilitzar-los com a catalitzadors alternatius al complex de Wilkinson en les reaccions de ciclotrimerització dels macrocicles poliinsaturats i d'altres anàlegs oberts. Els complexos carbènics sintetitzats han presentat una eficiència lleugerament superior a la del catalitzador de Wilkinson. També s'ha iniciat un estudi mecanístic de la cicloisomerització d'aquests macrocicles induïda tèrmicament. Finalment, s'han preparat macrocicles de catorze i dinou baules contenint un nucli endiínic a més d'altres insaturacions i s'ha estudiat la corresponent ciclació de Bergman en estat sòlid.

REDUCTION OF THE AMIDO-BONDED (2-PICOLINAMIDO)PENTAAMMINERUTHENIUM(III) FOLLOWED BY FORMATION OF CIS-(2-PICOLINAMIDE)TETRAAMMINERUTHENIUM(II)

[(NH3)(5)Ru-III(2-NCpy)], obtained from electrochemical oxidation of the Ru(II) complex, undergoes hydrolysis to the amido-bonded [Ru-III(NHC(O)-2-py)]. The electrochemical reduction of this latter complex to Ru(II) is followed by an aquation reaction to form [R(II)(NH3)(5)(OH2)] and free picolinamide and a chelation reaction to form cis-[R(II)-(NH3)(4)(2-pica)] with the displacement of one cis ammonia.

Photoluminescence of bulks and thin films of Eu3+-doped organic/inorganic hybrids

Organic-inorganic hybrids formed by polyether-based chains grafted to both ends to a siliceous backbone through urea cross-linkages (-NHC=O)NH-), named di-ureasil, have been used as host for incorporation of Eu3+ in the form of EuCl3. The bulks and the thin films, both optically transparent, were characterized by excitation, absorption and emission spectroscopy. Photoluminescence results point out that the Eu3+ ions occupy, at least, two distinct local environments. Besides, the processing method (thin films or bulks) has influence on the energy levels of the hybrid host probably due to the lower degree of organization of the thin films structure. (c) 2007 Elsevier B.V. All rights reserved.

Full-color phosphors from amine-functionalized crosslinked hybrids lacking metal activator ions

Sol-gel derived hybrids that contain OCH2CH2 (polyethylene glycol, PEG) repeat units grafted onto a siliceous backbone by urea, -NHC(=O)NH-, or urethane, -NHC(=O)O-, bridges have been prepared. It is demonstrated that the white light PL of these materials results from an unusual convolution of a longer lived emission that originates in the NH groups of the urea/urethane bridges with shorter lived electron-hole recombinations occurring in the nanometer-sized siliceous domains. The PL efficiencies reported here (maximum quantum yields at room temperature of ≈ 0.20 ± 0.02 at a 400 nm excitation wavelength) are in the same range as those for tetramethoxysilane-formic acid, and APTES-acetic acid, sol-gel derived phosphors. The high quantum yields combined with the possibility of tuning the emission to colors across the chromaticity diagram present a wide range of potential applications for these hybrid materials.

A saúde na formação profissional em Serviço Social

Pós-graduação em Serviço Social - FCHS

The use of remote sensing imagery for monitoring recovery in the aftermath of a natural disaster: the Hurricane Katrina Case

Although Recovery is often defined as the less studied and documented phase of the Emergency Management Cycle, a wide literature is available for describing characteristics and sub-phases of this process. Previous works do not allow to gain an overall perspective because of a lack of systematic consistent monitoring of recovery utilizing advanced technologies such as remote sensing and GIS technologies. Taking into consideration the key role of Remote Sensing in Response and Damage Assessment, this thesis is aimed to verify the appropriateness of such advanced monitoring techniques to detect recovery advancements over time, with close attention to the main characteristics of the study event: Hurricane Katrina storm surge. Based on multi-source, multi-sensor and multi-temporal data, the post-Katrina recovery was analysed using both a qualitative and a quantitative approach. The first phase was dedicated to the investigation of the relation between urban types, damage and recovery state, referring to geographical and technological parameters. Damage and recovery scales were proposed to review critical observations on remarkable surge- induced effects on various typologies of structures, analyzed at a per-building level. This wide-ranging investigation allowed a new understanding of the distinctive features of the recovery process. A quantitative analysis was employed to develop methodological procedures suited to recognize and monitor distribution, timing and characteristics of recovery activities in the study area. Promising results, gained by applying supervised classification algorithms to detect localization and distribution of blue tarp, have proved that this methodology may help the analyst in the detection and monitoring of recovery activities in areas that have been affected by medium damage. The study found that Mahalanobis Distance was the classifier which provided the most accurate results, in localising blue roofs with 93.7% of blue roof classified correctly and a producer accuracy of 70%. It was seen to be the classifier least sensitive to spectral signature alteration. The application of the dissimilarity textural classification to satellite imagery has demonstrated the suitability of this technique for the detection of debris distribution and for the monitoring of demolition and reconstruction activities in the study area. Linking these geographically extensive techniques with expert per-building interpretation of advanced-technology ground surveys provides a multi-faceted view of the physical recovery process. Remote sensing and GIS technologies combined to advanced ground survey approach provides extremely valuable capability in Recovery activities monitoring and may constitute a technical basis to lead aid organization and local government in the Recovery management.

N-Heterocyclic carbene complexes of silver, rhodium and iron: structures, dynamics and catalysis

The research performed in the framework of this Master Thesis has been directly inspired by the recent work of an organometallic research group led by Professor Maria Cristina Cassani on a topic related to the structures, dynamics and catalytic activity of N-heterocyclic carbene-amide rhodium(I) complexes1. A series of [BocNHCH2CH2ImR]X (R = Me, X = I, 1a’; R = Bz, X = Br, 1b’; R = trityl, X = Cl, 1c’) amide-functionalized imidazolium salts bearing increasingly bulky N-alkyl substituents were synthetized and characterized. Subsequently, these organic precursors were employed in the synthesis of silver(I) complexes as intermediate compounds on a way to rhodium(I) complexes [Rh(NBD)X(NHC)] (NHC = 1-(2-NHBoc-ethyl)-3-R-imidazolin-2-ylidene; X = Cl, R = Me (3a’), R = Bz (3b’), R = trityl (3c’); X = I, R = Me (4a’)). VT NMR studies of these complexes revealed a restricted rotation barriers about the metal-carbene bond. However, while the rotation barriers calculated for the complexes in which R = Me, Bz (3a’,b’ and 4a) matched the experimental values, this was not true in the trityl case 3c’, where the experimental value was very similar to that obtained for compound 3b’ and much smaller with respect to the calculated one. In addition, the energy barrier derived for 3c’ from line shape simulation showed a strong dependence on the temperature, while the barriers measured for 3a’,b’ did not show this effect. In view of these results and in order to establish the reasons for the previously found inconsistency between calculated and experimental thermodynamic data, the first objective of this master thesis was the preparation of a series of rhodium(I) complexes [Rh(NBD)X(NHC)] (NHC = 1-benzyl-3-R-imidazolin-2-ylidene; X = Cl, R = Me, Bz, trityl, tBu), containing the benzyl substituent as a chiral probe, followed by full characterization. The second objective of this work was to investigate the catalytic activity of the new rhodium compounds in the hydrosilylation of terminal alkynes for comparison purposes with the reported complexes. Another purpose of this work was to employ the prepared N-heterocyclic ligands in the synthesis of iron(II)-NHC complexes.

Oxodiperoxomolybdenum catalyzed olefin epoxidation: the role of Ionic Liquids

Ionic Liquids (ILs) constituted by organic cations and inorganic anions are particular salts with a melting point below 100°C. Their physical properties such as melting point and solubility can be tuned by altering the combination of their anions and cations. In the last years the interest in ILs has been centered mostly on their possible use as “green” alternatives to the traditional volatile organic solvents (VOCs) thanks to their low vapour pressure and the efficient ability in catalyst immobilization. In this regard, the subject of the present thesis is the study of the oxodiperoxomolybdenum catalyzed epoxidation of olefins in ILs media with hydrogen peroxide as the oxidant. In particular N-functionalized imidazolium salts, such as 1-(2-t-Butoxycarbonylamino-ethyl)-3-methylimidazolium (1), were synthesized with different counterions [I]-, [PF6]-, [NO3]-, [NTf2]- and [ClO4]– and tested as reaction solvents. The counterion exchange with [Cl]-, [NTf2]- and [NO3]- was also performed in unfuctionalized imidazolium salts such as 3-butyl-1-methylimidazol-3-ium (3). All the prepared ILs were tested in catalytic epoxidation of olefins exploiting oxodiperoxomolybdenum complexes [MoO(O2)2(C4H6N2)2] (4) and [MoO(O2)2(C5H8N2)2] (5) as catalysts. The IL 3[NTf2] and the catalysts 5 give rise to the best results leading to the selective formation of the epoxide of cis-cyclooctene avoiding hydrolysis side reaction. A preliminary study on the synthesis of novel NHC oxodiperoxomolybdenum complexes starting from imidazolium salts was also developed.