56 resultados para alkohol
Resumo:
Detta avhandlingsarbete är utfört inom en rättspsykiatrisk vårdkontext och återspeglar patienters[1] och personals[2] erfarenheter och upplevelser av vändpunkter i samband med minskad risk för våld och återhämtning. Med utgångspunkt från ett holistiskt och salutogent hälsovetenskapligt perspektiv har avhandlingen ett tvärvetenskapligt förhållningssätt. Teoretiska ämnesdiscipliner såsom psykiatrisk omvårdnad, kriminologi och sociologi har influerat arbetet. Avhandlingens övergripande syfte var att utifrån de salutogena aspekterna i det rättspsykiatriska omvårdnadsarbetet undersöka vad som är relaterat till vändpunkter i samband med minskad risk för våld och vad som bidrar till återhämtning. Avhandlingen baseras på fyra olika studier. Syftet med den inledande kvantitativa delstudien (I) var att identifiera och jämföra rättspsykiatriska patienter som sänkt sin bedömda risk för våld med 30 % eller mer enligt riskbedömningsinstrument HCR-20. Resultatet visade att den bedömda risken för våld minskade över tid. En demografisk analys genomfördes för att studera skillnader mellan de patienter som sänkt sin bedömda risk för våld och de som inte sänkt sin risk. Det framgick att rättspsykiatriska patienter som bedömts med hjälp av riskbedömningsinstrumentet HCR-20, minskade den bedömda risken för våld, både på kort och på lång sikt. Den rättspsykiatriska vården fungerade bäst när det gällde att förbättra de kliniska riskfaktorerna (C-skalan). Riskhanteringen (R-skalan) gällande eventuell utskrivning och framtida friförmåner visade inte samma goda progress. Demografiska karaktäristika såsom ålder, alkohol och drogmissbruk och psykiatriska diagnoser var inte relaterade till minskad risk för våld, dock var kvinnliga patienter och patienter utan psykopatidiagnos mer benägna att sänka sin risk för våld. Ett urval av de patienter som minskade sin risk för våld med 30 % eller mer utgjorde basen för delstudie II och III. I delstudie II intervjuades tretton rättspsykiatriska patienter om upplevelser och erfarenheter kring vad som bidrar till minskad respektive ökad risk för våld inne på en rättspsykiatrisk avdelning. Data analyserades med hjälp av en tolkande beskrivning (Interpretive Description). Studien visade att orsakerna till ökad respektive minskad risk för våld var processrelaterad, där interaktioner mellan personal och patienter bidrog till en utveckling som antingen präglades av välbefinnande eller disharmoni. Delstudie II utgjorde en viktig kunskapskälla som präglade ansatsen i delstudie III och IV. Detta med hänvisning till att flertalet patienter i delstudie II lämnade intressanta beskrivningar av vändpunkter i samband med minskad risk för våld och återhämtning. Sålunda intervjuades i delstudie III, tio rättspsykiatriska patienter om deras upplevelser av förändringsprocesser i samband med vändpunkter och återhämtning. Dataanalysen skedde med hjälp av en kvalitativ innehållsanalys. Processen beskrevs utifrån tre faser där man i högriskfasen upplevde kaotiska och överväldigande känslor. Vändpunkten upplevdes som ett känsligt skede som präglades av att tvingas hitta en ny, konstruktiv väg i livet. Återhämtningsfasen präglades av ett accepterande och en mognad. Stöd och erkännande från omgivningen ansåg främja dessa processer. Delstudie IV bestod av intervjuer med tretton personal. Syftet var att belysa upplevelser och erfarenheter kring rättspsykiatriska patienters vändpunkter och återhämtning. Kvalitativ innehållsanalys användes för att analysera data. Beskrivningar kring hur en vändpunkt kunde bevaras och främjas baserades på vikten av att vara uppmärksam, lyhörd och att inte skynda på processen. En vändpunkt upplevdes genom att patienten uppvisade synbara positiva förändringar. Sammansättningen på personalen och patienterna ansågs påverka atmosfären på avdelningen, och bidrog till huruvida processen mot vändpunkter och återhämtning underlättades eller försvårades. Avhandlingen visar hur ett ständigt växelspel mellan patienter och mellan personal bidrog till huruvida vårdatmosfären upplevdes såsom hälsofrämjande eller ej. Vidare framgår att processer kring vändpunkter i samband med minskad risk för våld och återhämtning präglades av känslor av sårbarhet och utsatthet. Processen beskrevs som ett känsligt förlopp som behövde understödjas av förtroendefulla relationer med andra, samt möjligheter att få vistas i en trygg miljö. [1] Den vetenskapliga litteraturen använder sig av begrepp såsom client, consumer, service user eller forensic patient för att beteckna människor som är inskrivna inom den rättspsykiatriska vården. Inom det psykiatriska svenska fältet kan begreppen brukare, vårdtagare eller patient förekomma. I denna avhandling kommer begreppet patient och vårdtagare omväxlande att användas för att beteckna de människor som är föremål för den rättspsykiatriska vården. De patienter som deltagit i avhandlingens två delstudier kommer omväxlande att benämnas såsom deltagare eller patienter, för att åstadkomma en varierande och läsvänlig text. [2] I denna avhandling anser begreppet personal den personalkategori som arbetar med omvårdnad inom en rättspsykiatrisk kontext. Det är främst sjuksköterskor och skötare som inkluderas i begreppet omvårdnadspersonal inom den vetenskapliga litteraturen. Sjuksköterskor benämns såsom registered mental health nurses eller registered nurses. Övrig omvårdnadspersonal tituleras till exempel som nurse manager eller assistant nurses. När begreppen personal, vårdare eller omvårdnadspersonal används i denna avhandling avses då den personalkategori som arbetar närmast patienten med omvårdnad och ingen åtskillnad kommer att göras mellan de båda yrkesgrupperna. Personalen som deltar i delstudie IV har omväxlande kallats för personal eller vårdare.
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Bakgrund: Antalet personer med diabetes i världen ökar. Det har blivit en global epidemi. Risken för dödsfall bland människor med diabetes, är ungefär dubbelt så stor, som för människor i samma ålder utan diabetes. Diabetes typ 2 (DT2) är den vanligaste typen av diabetes. Inom hälso- och sjukvården används alltmer motiverande samtal (MI) som behandlingsmetod för livsstilsrelaterade problem som till exempel: kost, motion alkohol och tobak. Syfte: Syftet med studien var att beskriva hur sjuksköterskans användning av MI påverkar livsstilsförändringar hos personer med DT2 och deras upplevelse av behandlingen. Metod: En litteraturöversikt. Resultat: MI som behandlingsmetod gav flera positiva hälsoeffekter. Det framgick bland annat genom en sänkning av HbA1c. Även kunskapsnivån gällande livsstilsförändringar ökade efter MI-behandling. Vid användning av MI stärktes personens inneboende motivation till förändring. Slutsats: MI är en relativt ny metod som ännu inte fått stor genomslag inom diabetesvården. MI ger positiva hälsoeffekter som till exempel sänkt HbA1c. Deltagarna blev mer motiverade och medvetna om sitt eget ansvar för att göra livsstilsförändringar. Mer forskning om MI för personer med DT2 behövs.
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Länsstyrelsen Dalarna och Borlänge kommun startade höstterminen 2013 pilotprojektet ANDT på schemat – En satsning för ökad kunskap och minskad ANDT-användning i Dalarna. Förutom att syftet var att eleverna skulle få möjlighet att förbättra sina kunskaper om temat ANDT skulle undervisningen även bidra till att utveckla elevernas kritiska tänkande och förmåga att reflektera över sina värderingar och attityder. Eleverna skulle också ges möjligheter att utveckla sina förmågor att söka information via internet, kritiskt granska källor, träna att arbeta i projektform samt skriva en projektrapport. Syftet med utvärderingen är att beskriva och tolka på vilka sätt ett nyutvecklat kursmaterial för att undervisa om ANDT-frågor uppfattas fungera i praktiken. Följande frågeställningar formuleras med utgångspunkt i detta: Hur uppfattar de medverkande lärarna och eleverna att pilotprojektet ANDT på schemat fungerade avseende att: utveckla elevernas kunskaper om ANDT-frågor påverka elevernas motivation och intresse för ökad kunskap inom ANDT-området påverka elevernas värderingar och attityder inom ANDT-området utveckla elevernas förmågor att söka information på internet och att kritiskt granska källor utveckla elevernas förmågor att arbeta projektinriktat i grupper samt att skriva en projektrapport Data har samlats in genom enkätundersökning till de elever som deltog i pilotprojektet, genom intervjuer med lärarna, observationer vid klassrumsbesök och de rapporter som eleverna producerade under projekttiden. Resultatet redovisas tematiserat och följer de tre faser som undervisningen i ANDT på schemat byggdes upp runt, d.v.s. startblock, resa och målgång. Erfarenheterna från projektet visar bl.a. att en majoritet av eleverna svarade att de fick tillräcklig information både om ämnesinnehåll och att de förstod hur arbetet skulle genomföras. Alla elever var dock inte med ”på tåget”. Det var cirka 15 procent av eleverna som ansåg att de inte hade fått en bra introduktion till temat, men framför allt var det drygt 20 procent av flickorna och nästan 30 procent av pojkarna som uppgav att de inte fått tydliga instruktioner till hur arbetet skulle genomföras. Under arbetets gång var det sedan cirka 15 procent av eleverna som uppgav att arbetet i deras grupp inte fungerade och drygt 15 procent av flickorna och drygt 20 procent av pojkarna som svarade att alla i deras grupp inte medverkade i arbetet. En relativt liten andel (knappt 10 %) ansåg att de inte fick det stöd och hjälp i arbetet som de behövde. Det var även relativt många som tyckte att det inte var lika givande att arbeta projektinriktat i grupper som det är med ”vanlig” undervisning, 17 procent av flickorna och 24 procent av pojkarna. Dessa elever tycker inte heller att det var vare sig ett roligt, intressant eller meningsfullt sätt att arbeta på. En överväldigande majoritet av eleverna upplever ändå att deras kunskaper om ANDT-frågor hade förbättrats. I det avseendet framstår det sätt som att undervisningen genomförts på som att det har fungerat väl, liksom att eleverna har utvecklat sin förmåga att söka information och värdera källor på internet. Många av eleverna säger också att de utvecklat sin förmåga att skriva en projektrapport. Däremot förefaller det vanskligt att veta något mer bestämt om hur elevernas attityder och värderingar påverkats. En positiv tolkning kan dock vara att många elever fått upp ögonen för det riskfyllda med att nyttja alkohol, narkotika, dopning och tobak och därför också i en del avseenden omprövat sina tidigare ståndpunkter. Resultatet av projektet visar att det verkar finnas en potential för utveckling av startblocket, framför allt genom att lägga mer tid på introduktionen av ämnesinnehållet och att ge mer utrymme åt att beskriva hur arbetet är tänkt att genomföras. Det verkar också finnas en förbättringspotential genom att erbjuda eleverna hjälp och stöd under hela processen och att lärarna är uppmärksamma på hur samarbetet i grupperna fungerar. Det framstår som att lärarens roll som ledare för arbetsprocessen än mer behöver sättas i centrum. Resultatet kan sammanfattas som att en överväldigande majoritet av eleverna upplever att deras kunskaper om ANDT-frågor förbättrats. I det avseendet framstår det sätt som att undervisningen genomförts på som att det har fungerat väl. När det däremot gäller elevernas intresse för att arbeta med ämnesövergripande projektarbete i gruppform är bilden mera splittrad. Det är visserligen en klar majoritet av eleverna som anger att detta sätt att arbeta både är roligt, intressant och meningsfullt och att de kan rekommendera andra elever att arbeta på detta sätt. Mot detta står att runt 20 procent av eleverna säger att de inte alls uppskattar denna arbetsform. Detta skapar svårigheter om målet är att alla elever ska vara delaktiga i undervisningen. Å andra sidan förefaller det sannolikt att även när andra undervisningsformer används så attraheras inte heller då alla elever. En slutsats i det avseendet är att det, trots att alla elever inte uppskattar detta sätt att arbeta, mycket som talar för att detta sätt att undervisa framstår som värt att utveckla vidare.
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Syftet med denna uppsats har varit att skildra brukares egna upplevelser av och tankar om Öppenvårdsteamet i Hudiksvalls kommun. Verksamheten vänder sig till vuxna missbrukare och syftar till att stödja, störa och motivera dem. Målet med Öppenvårdsteamet är att finnas tillgänglig när andra verksamheter inte är det, genom stöd och råd hjälpa brukarna till att skapa en meningsfull fritid utan alkohol och droger samt att de i slutändan skall få en så stabil grund att stå på att de blir självgående. Arbetet är förlagt till kvällar och helger och ska ses som ett komplement till andra insatser. En kvalitativ metod har legat till grund för brukarundersökningen. Intervjufrågorna var färdigformulerade utan fasta svarsalternativ och totalt genomfördes fem intervjuer. Det insamlade materialet tolkades med hjälp av teoretiska synsätt och begreppsförklaringar så som delaktighet, stöd och motivation, omgestaltning, känsla av sammanhang samt behandlarens roll. En slutsats är att upplevelsen av att finnas i ett sammanhang där någon lyssnar och ger stöd är betydelsefullt för brukarna. Även behandlarens roll och förhållningssätt är viktigt i rehabiliteringsprocessen. Tolkningen av empirin har visat att kombinationen stöd och kontroll är komplex, något man bör vara medveten om i en verksamhet som Öppenvårdsteamet.
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Massmedia har en stor makt över tonåringar idag, vilka spenderar en tredjedel av sin vakna tid med att använda media. Dokusåpor är ett populärt mediefenomen där det kontinuerligt lanseras idealbilder. Det underliggande budskapet i idealbilderna handlar om att den graciösa kroppen och smilgroparna i ett attraktivt ansikte är nyckel till lycka. I takt med medias expansion har det skett en oroväckande ökning av den psykiska ohälsan bland tonåringar, detta innefattar oro, sömnproblem och andra stressrelaterade problem. Syftet med denna uppsats har varit att undersöka om det finns någon samvariation mellan de icke-hälsobefrämjande budskapen i dokusåporna Big Brother samt Top Model och tonårstjejers självkänsla, bruk av alkohol samt upplevda stress. Denna kvantitativa enkätundersökning har baserats på ett kvoturval och avgränsats till 50 tonårstjejer i åldern 16-19 år på en gymnasieskola i Jämtlands län. Empiri har sedan kopplats till tidigare forskning som sökts i olika databaser, KASAM-teorin, den sociala jämförelse teorin samt andra teoretiska begrepp av relevans. I slutsatsen kan vi se positiva resultat i form av ingen eller liten samvariation mellan de undersökta variablerna. Dock finns det även negativa resultat att finna angående hälsa. Detta då majoriteten av tjejerna bland annat är stressade, har sömnproblem, dricker alkohol regelbundet, har varit berusade samt att de känner press på sig att vara snygg. Jag kan inte argumentera för att dessa resultat är generaliserbara, men det är nog så intresseväckande och betänkligt att det ser ut så här i denna grupp av tonårstjejer.
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Denna uppsats syftar till att undersöka och belysa vad som motiverar vissa killar till att tillämpa våld som problemlösning i deras vardag utifrån dessa killars egna förståelse för sina våldshandlingar. För att ge en ökad förståelse för detta har en narrativ intervjumetod använts med livsberättelser som utgångspunkt. För att belysa detta ämne har vi använt oss av maktlöshetsteorin där bemästring av vanmakt ingår. Våra resultat visar på att dessa unga män sökte att genom våldshandlingar bemästra sin vardag genom att skaffa sig position inom gänget och ett rykte om att vara farlig. Att föreställningen om ”respekt” handlade om att ingjuta rädsla hos andra och hur detta tillsammans med bemästring blev en motivator för våldet. Strävan efter kickupplevelser genom våld var också en viktig motivator för våld. Deras sociala nätverk som i huvudsakligen bestod av kamratgänget hade en stor betydelse för anammandet av våldsamma attityder och föreställningar samt för utvecklandet av en överdriven mansroll vilken bidrog till våld. Bruket av alkohol var en del av socialiseringsprocessen i kamratgänget och alkoholintag var vanligt förekommande i samband med våldshandlingar. Problematiska familjeförhållanden bidrog till upplevelse av vanmakt vilken bemästrades med våld. Förslag på vidare forskning är att undersöka vilka mekanismer som ligger bakom till att killar söker bekräftelse och självförverkligande på destruktivasätt.
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In this thesis, atomistic simulations are performed to investigate hydrophobic solvation and hydrophobic interactions in cosolvent/water binary mixtures. Many cosolvent/water binary mixtures exhibit non-ideal behavior caused by aggregation at the molecular scale level although they are stable and homogenous at the macroscopic scale. Force-field based atomistic simulations provide routes to relate atomistic-scale structure and interactions to thermodynamic solution properties. The predicted solution properties are however sensitive to the parameters used to describe the molecular interactions. In this thesis, a force field for tertiary butanol (TBA) and water mixtures is parameterized by making use of the Kirkwood-Buff theory of solution. The new force field is capable of describing the alcohol-alcohol, water-water and alcohol-water clustering in the solution as well as the solution components’ chemical potential derivatives in agreement with experimental data. With the new force field, the preferential solvation and the solvation thermodynamics of a hydrophobic solute in TBA/water mixtures have been studied. First, methane solvation at various TBA/water concentrations is discussed in terms of solvation free energy-, enthalpy- and entropy- changes, which have been compared to experimental data. We observed that the methane solvation free energy varies smoothly with the alcohol/water composition while the solvation enthalpies and entropies vary nonmonotonically. The latter occurs due to structural solvent reorganization contributions which are not present in the free energy change due to exact enthalpy-entropy compensation. It is therefore concluded that the enthalpy and entropy of solvation provide more detailed information on the reorganization of solvent molecules around the inserted solute. Hydrophobic interactions in binary urea/water mixtures are next discussed. This system is particularly relevant in biology (protein folding/unfolding), however, changes in the hydrophobic interaction induced by urea molecules are not well understood. In this thesis, this interaction has been studied by calculating the free energy (potential of mean force), enthalpy and entropy changes as a function of the solute-solute distance in water and in aqueous urea (6.9 M) solution. In chapter 5, the potential of mean force in both solution systems is analyzed in terms of its enthalpic and entropic contributions. In particular, contributions of solvent reorganization in the enthalpy and entropy changes are studied separately to better understand what are the changes in interactions in the system that contribute to the free energy of association of the nonpolar solutes. We observe that in aqueous urea the association between nonpolar solutes remains thermodynamically favorable (i.e., as it is the case in pure water). This observation contrasts a long-standing belief that clusters of nonpolar molecules dissolve completely in the presence of urea molecules. The consequences of our observations for the stability of proteins in concentrated urea solutions are discussed in the chapter 6 of the thesis.
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Die in dieser Arbeit beschriebenen Untersuchungen befassen sich mit der Identifizierung des haupt-metabolisierenden Enzyms für die Reaktion von dem Zytostatikum Doxorubizin zu dem Alkohol-Metaboliten Doxorubizinol in humanem Leberzytosol. Der Metabolismus dieser Reaktion wurde in einer humanen Leberbank analysiert, welcher eine große interindividuelle Variabilität zeigte. Da die maximale Umsatzrate häufig proportional zu der Expression des umsetzenden Enzyms in Leber ist, wurden in dieser Arbeit die Expressionsmuster der Kandidatenenzyme, verschiedene Carbonyl reduzierende Enzyme (AKRs und CBRs), ermittelt und des Weiteren der Umsatz von Doxorubizin zu Doxorubizinol in verschiedenen humanen Organen gemessen. Die metabolische Clearance der Reaktion als auch die Affinität zu Doxorubizin war am höchsten in Dünndarm, Leber und Niere, während die anderen Organe wesentlich geringere Werte zeigten. Dies steht im Einklang mit der prominenten Rolle dieser Organe in der Detoxifizierung von Fremdstoffen. Auch der Umsatz von Doxorubizin zu Doxorubizinol wurde von den verschiedenen Enzymen in sehr unterschiedlichem Maß katalysiert. AKR1C3 und CBR1 zeigten einen ausgeprägten Metabolismus von Doxorubizin während AKR1A1, AKR1B1, AKR1B10 und AKR1C4 nur geringen Maximalumsatz zeigten. Auch die Affinität von CBR1 und AKR1C3 zu Doxorubizin war wesentlich höher als die der anderen Enzyme. Inhibitoruntersuchungen zeigten weiterhin, dass ein spezifischer CBR1-Inhibitor die untersuchte Reaktion durch CBR1 als auch durch humanes Leberzytosol in gleichem Maße hemmte. Dieses Ergebnis deutet auf CBR1 als Haupt-Doxorubizin-Reduktase hin. Dies wurde in anfangs erwähnter humaner Leberbank weiter untersucht. Der Gehalt von CBR1-Protein wurde bestimmt und mit der gemessenen spezifischen Aktivität korreliert. Der Proteingehalt korrelierte mit der gemessenen spezifischen Aktivität in sechs von neun Western Blots. Dieses Ergebnis unterstützt die Vermutung, dass CBR1 als Haupt-Doxorubizin-Reduktase in humaner Leber betrachtet werden kann. Die Analyse des CBR1-Gens zeigte zwei Haplotypen, die einen signifikant verschiedenen Km-Wert zeigten als die übrigen Haplotypen. Diese Haplotypen konnten jedoch nur einen geringen Teil der Variabilität des Doxorubizin-Metabolismus erklären. Da aber ein starker interindividueller Doxorubizin-Metabolismus in humaner Leber beobachtet wird, deutet dies auf eine starke epigenetische Regulation des CBR1-Gens hin. Analysen der Promoterregion zeigten viele Bindungsstellen für Transkriptionsfaktoren; eine Aktivierung durch xenobiotische Substanzen kann vermutet werden. Der Metabolismus von Doxorubizin kann zu einer Deaktivierung des Medikaments und damit zu einer verminderten chemotherapeutischen Wirkung führen. Durch die Charakterisierung der humanen Doxorubizin-Reduktase in Leber ist die gezielte Suche nach Hemmstoffen für dieses Enzym möglich. Dies eröffnet die Möglichkeit, die Bildung von Doxorubizin zu Doxorubizinol zu verringern und die Inaktivierung der antineoplastischen Wirkung zu vermeiden. Eine Dosisverminderung und bessere Verträglichkeit des Medikaments kann erreicht, die schweren Nebenwirkungen reduziert werden. Die Identifizierung der verantwortlichen hepatischen Doxorubizin-Reduktase im Menschen kann somit einen wichtigen Beitrag leisten, die Krebstherapie in Zukunft verträglicher und nebenwirkungsfreier zu gestalten und Resistenzbildungen vorzubeugen.
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Oenococcus oeni ist ein heterofermentatives Milchsäurebakterium, das Hexosen über den Phosphoketolaseweg zu Lactat, Acetyl-P und CO2 umsetzt. In Anhängigkeit von der C-Quelle werden Ethanol, Acetat, Mannit und geringe Mengen an Erythrit gebildet. Im Genom von O. oeni PSU-1 wurden neun Gene für sekundäre Carrier identifiziert, die aufgrund ihrer Sequenz und Lage im Genom als Kandidaten für Hexosecarrier in Frage kommen. In Stamm O. oeni B1 wurde die Expression der Gene OEOE_0819 und OEOE_1574 stark durch Glucose induziert. Die Gene konnten jedoch Hexosetransport-Defektmutanten von E. coli nicht komplementieren. Die deutliche Induktion der Gene deutet auf ihre Funktion im Hexosetransport hin. Bei den Carriern 819 und 1574 handelt es sich vermutlich um früher identifizierte Δp-getriebene sekundäre Hexosetransporter. Die Expression der Kandidaten zeigte teilweise Unterschiede bei verschiedenen O. oeni Stämmen. Auch die Funktion von Phosphotransferasesystemen bei der Aufnahme von Hexosen wurde durch Expressionsmessungen untersucht. Einige Systeme weisen Ähnlichkeit zu Glucose- und Fructose-transportierenden Systemen auf und kommen als Aufnahmesysteme für Hexosen in Frage. Das Phosphotransferasesystem OEOE_0464-0466 wird besonders durch Fructose induziert. O. oeni bildet in Abhängigkeit von der C-Quelle unterschiedliche Wege zur Reoxidation des im zentralen Phosphoketolaseweg entstandenen NAD(P)H aus. Die Regulation des Zentralstoffwechsels und des peripheren Stoffwechsels wurde durch Bestimmung der relativen Genexpression und durch Proteomanalysen untersucht. Die Anwesenheit von Citrat und Pyruvat ändert die Expression der Gene deutlich. Bei Zucht mit Ribose, Glucose oder Fructose jedoch bleibt die der meisten Gene konstant. Am stärksten wird der Ethanolweg reguliert, der hauptsächlich nach Zucht mit Glucose zur Reoxidation des NAD(P)H genutzt wird. Die Expression des adhE-Gens der Acetaldehyd- und Alkohol-Dehydrogenase nimmt bei Zucht auf anderen C-Quellen stark ab. Pyruvat ist ein zentrales Intermediat des Energiestoffwechsels und Ausgangsprodukt für Reaktionen des Bausstoffwechsels. Die Expression einiger Pyruvat-liefernder und Pyruvat-verbrauchender Reaktionen wurde bestimmt, um so die Entstehung und den Verbrauch des Pyruvats abhängig von der Stoffwechselsituation beurteilen zu können.
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Alkohol und Schläfrigkeit sind die wichtigsten fahrerbezogenen Faktoren bei der Entstehung von Autounfällen. Bislang gibt es relativ wenige konkrete Erkenntnisse über die schläfrigkeitsfördernde Wirkung von Alkohol. Mit der vorliegenden Arbeit sollte erstmals eine quantitative und objektive Analyse der (Tages-)Schläfrigkeit unter Alkoholeinfluss während der gesamten Alkoholumsetzungskurve erstellt werden. Mit dem pupillographischen Schläfrigkeitstest (PST) steht ein Verfahren zur Verfügung, mit dem es möglich ist, Schläfrigkeit unter Alkoholeinfluss quantitativ zu bestimmen. Diese Methode beruht auf der Vermessung der Pupille, deren Durchmesser der efferenten sympathischen Steuerung unterliegt. Bei zunehmender Schläfrigkeit lässt der sympathische Einfluss auf die Pupillenweite nach und es kommt zu typischen Oszillationen der Pupille. Diese Oszillationen, sogenannte „Fatigue Waves“, werden in einem ruhigen, abgedunkelten Raum mittels Infrarotkamera über 11 Minuten kontinuierlich aufgezeichnet und als Pupillen-Unruhe-Index (PUI) in mm / min ausgegeben. Für diesen Wert existieren Normwerte, welche eine Einteilung der PUI-Werte in „normal“, „erhöht“ und „pathologisch“ ermöglichen. Es wurde ein standardisiertes Kollektiv von 53 Probanden zwischen 20 und 60 Jahren untersucht. Dieses bestand aus 28 Männern und 25 Frauen. Die Probanden wurden wahlweise mit Bier oder Wein stufenweise unter Blutalkohohol-konzentrationen von annähernd 0,3, 0,5 und 0,8 ‰ gesetzt, die genaue BAK wurde jeweils durch Gaschromatographie und ADH-Methode bestimmt. Während dieser Anflutungsphase wurde bei jeder der drei Stufen die Schläfrigkeit bestimmt. Dies geschah zum einen mittels objektivem PST und zum anderen durch die subjektive Stanford Sleepiness Scale (SSS), eine siebenstufige Skala zur Einschätzung der eigenen Schläfrigkeit. In der Eliminationsphase der Alkoholumsetzungskurve wurde wiederum bei 0,5 und 0,3 ‰ sowohl die subjektive als auch die objektive Schläfrigkeit gemessen. Eine Kontrollgruppe von 11 Probanden aus dem genannten Kollektiv wurde zu einem späteren Zeitpunkt unter gleichen Bedingungen ohne Alkoholeinfluss untersucht. Im Ergebnis zeigte die Anflutungsphase zunächst ein signifikantes Absinken des PUI um 5,9 %, gleichbedeutend mit einer höheren Vigilanz. Im weiteren Verlauf war das Maximum der Schläfrigkeit in der Eliminationsphase bei einer verhältnismäßig geringen BAK von durchschnittlich 0,54 ‰ zu beobachten. Der PUI hatte sich im Vergleich zum Ausgangswert um durchschnittlich 17,4 % erhöht und 40,4 % der Probanden wiesen erhöhte oder pathologische Schläfrigkeitswerte auf. Dieser Anteil lag um hochsignifikante 110 % höher als bei der Ausgangsmessung. Insgesamt ließ sich keine Korrelation zwischen objektiver und subjektiver Schläfrigkeit feststellen, obwohl auch die subjektive Schläfrigkeit stieg. Das Maximum der subjektiven Schläfrigkeit fiel zusammen mit dem Maximum der Alkoholisierung von 0,8 ‰. Wirkung auf das Ausmaß der Schläfrigkeit hatten die Häufigkeit des Alkoholkonsums, der Body-Mass-Index (BMI) und das Geschlecht. Je häufiger die Probanden nach eigenen Angaben Alkohol tranken und je höher der jeweilige BMI war, desto geringer war der Einfluss des Alkohols auf die Schläfrigkeit. Mit der Eigenschaft „weibliches Geschlecht“ ging eine höhere objektive Schläfrigkeit einher, allerdings auch eine höhere subjektive Einschätzung der eigenen Schläfrigkeit. Ein Einfluss der Getränkeart ließ sich hingegen nicht nachweisen. Für die Abnahme der Vigilanz spielte es keine Rolle, ob dies durch Bier oder Wein verursacht worden war. Bedenklich erschien die Tatsache, dass zum einen die Probanden das Ausmaß der eigenen Schläfrigkeit sogar unter relativ geringer Alkoholisierung nicht adäquat einschätzen konnten, und dass zum anderen das Maximum der Schläfrigkeit – und damit auch des mutmaßlichen Unfallrisikos – in der Eliminationsphase lag. Ein Zeitpunkt, zu dem sicherlich die meisten Alkoholfahrten unternommen werden.
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Die alkoholische Leberzirrhose ist eine anerkannte Indikation für eine Lebertransplantation. Die Prognose dieser Patientengruppe ist bei sicherer Langzeitabstinenz besser als diejenige von Patienten mit einer Leberzirrhose anderer Genese. Jeglicher Alkoholkonsum stellt eine absolute Kontraindikation für eine Transplantation dar. In vielen Ländern gibt es die Forderung nach einer sechsmonatigen Alkoholabstinenz sowie einer guten Compliance vor der Lebertransplantation. Zu deren Überprüfung stehen in der Praxis meist methodisch unzureichende Standards zur Verfügung. Mit der seit den 80er Jahren in der Rechtsmedizin etablierten Alkoholbegleitstoff-Analyse werden die Serumkonzentrationen von Ethanol und anderen Alkoholen und Begleitstoffen, wie z.B. dem Methanol, bestimmt. Methanol ist ein sensitiver und spezifischer Indikator für einen rezenten Alkoholkonsum, da es aufgrund von kompetitiver Hemmung der ADH durch exogen herbeigeführtes (konsumiertes) Ethanol im Serum akkumuliert. Die Alkoholbegleitstoff-Analyse eignet sich im klinischen Alltag zur Überprüfung eines rezenten Alkoholkonsums bei Patienten mit Alkoholismushintergrund. rnIn dieser Studie wurde der Methanoltest standardisiert bei 41 Patienten mit einer ALC auf der Warteliste für eine LTx angewandt. Es wurde bei 32 von 92 Blutuntersuchungen ein Rückfall nachgewiesen, während die Selbstauskunft und der Ethanoltest jeweils nur in 3 Fällen positiv ausfielen. Der Methanoltest wies also in 29 Fällen (1/3) einen rezenten Alkoholkonsum nach, der weder in der Selbstauskunft noch durch den Ethanoltest aufgedeckt worden war.rnEs konnte gezeigt werden, dass der Methanoltest als Bestandteil der Alkoholbegleitstoff-Analyse für die Überprüfung des Abstinenzverhaltens von Patienten mit alkoholtoxischer Leberzirrhose auf der Warteliste vor Transplantation besser geeignet ist als die Selbstauskunft und der direkte Nachweis von Ethanol im Blut der Patienten. In der Praxis zeigte sich, dass mit einer unangekündigten Untersuchung mehr Rückfälle diagnostiziert werden können als bei länger im Voraus geplanten Routine-Untersuchungsterminen. rn
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Im Rahmen dieser Arbeit konnten erstmals eine Reihe von Ammoniakaten von Münzmetallhalogeniden (M(I)Hal) und Pseudohalogeniden aus flüssigem Ammoniak in einkristalliner Form isoliert und strukturell charakterisiert werden. Mit dem Ammoniakat des Gold(I)-iodids wurden Metathesen in flüssigem Ammoniak durchgeführt, die die Isolierung einiger sehr thermolabiler, teilweise explosiver Alkoholate des Golds ermöglichten. Die Bestimmung der Kristallstruktur eines Gold(I)-phenolates erlaubte erste Einblicke in deren Aufbau.rnIn der Reihe der Ammoniakate der M(I)Hal mit Ausnahme von Silberiodid, werden keine direkten Metall-Halogen-Kontakte ausgebildet. Die Ammoniakate der Chloride und Bromide des Kupfers und Silbers sowie des Kupferiodids besitzen isotype Strukturen. Sie liegen als Trisammoniakate [M(NH3)3]Hal vor. Im Ammoniakat von Silberiodid besitzen die Silberionen durchgängig die Koordinationszahl 4. Neben Ag•••NH3- findet man auch direkte Kationen-rnAnionen-Kontakte und sehr kurze Ag(I)-Ag(I)-Abstände. Das Goldkation im Ammoniakat von Goldiodid besitzt die Koordinationszahl 2 und wird ausschließlich durch Ammoniakmoleküle koordiniert. Die gebildeten H3N-NH3-Hanteln werden über aurophile Wechselwirkungen verknüpft.rn rnDie Ammoniakate der Cyanide von Silber und Gold, enthalten molekulare Baueinheiten des Typs:(H3N)nMCN [(n= 1 für M= Au und n= 2 für M= Ag].rnrnAnders als bei den solvatfreien Homologen wird eine Ausbildung von Polymerketten nicht beobachtet. Das linear aufgebaute Ammoniakat von Goldcyanid ermöglicht die Ausbildung von aurophilen Wechselwirkungen. Metallophile Wechselwirkungen zwischen dem als Dimer vorliegenden Ammoniakat von AgCN scheinen nicht ausgebildet zu werden.rnrnMetatheseversuche von Goldiodid mit einem Amid und diversen Alkanolaten lieferten teilweise explosive Produkte. Es ist davon auszugehen, dass mit zunehmender Basizität der eingesetzten Anionen, die an das Gold(I)-ion koordinierten Ammoniakmoleküle deprotoniert werden und explosives Goldamid gebildet wird. Der als zweites Produkt entstehende Alkohol kann ebenfalls ein Ammoniakat bilden. Im Fall von Li-Fencholat wird ein solches in Form sehr tiefschmelzender Einkristalle erhalten.rnrnDa die Deprotonierung der an Gold koordinierten Ammoniakmoleküle unweigerlich zu explosiven oder sehr instabilen Produkten führt, wurde die geringere Basizität der Phenolate ausgenutzt, um dies zu umgehen. Im Falle der Umsetzung von AuI mit Li-2,6-di-tert.-butylphenolat gelang tatsächlich die Isolierung eines kristallinen Gold(I)-phenolats.rn
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Die Leber besitzt das Potential nach verursachter Zellschädigung durch chemische, toxische, traumatische oder virale Einwirkung (55, 73, 79, 95) sich selbst zu regenerieren. Dies geschieht entweder durch Hyperplasie der Hepatozyten, d.h. einer Volumenzunahme durch vermehrte Zellteilung und Erhöhung der Zellzahl (73, 79). Bei massiver und chronischer Leberzellschädigung, wie z.B. alkohol-verursachter Leberzirrhose oder durch chronisch virale Hepatitis (55, 74, 81) können die Hepatozyten den entstandenen Defekt nicht kompensieren und die oval cells, Bezeichnung im Rahmen der Nagetiermodelle, werden aktiviert (98, 105). Das humane Equivalent zu den oval cells bei Nagetieren stellen die hepatischen Progenitorzellen dar (79), diese sind in den Hering-Kanälchen lokalisiert (1, 42, 49). Aufgrund ihrer bipotenten Differenzierungsfähigkeit, können aus den hepatischen Progenitorzellen sowohl Hepatozyten als auch Cholangiozyten hervorgehen (18, 45). rnFür die Untersuchungen einer positiven Albumin-mRNA-Expression in Gallengangsproliferaten bei menschlichen zirrhotischen Leberpräparaten, die im Rahmen der Leberregeneration aus hepatischen Progenitorzellen entstehen, bietet sich das bereits etablierte Verfahren der Albumin mRNA in situ Hybridisierung an. Zur Durchführung der Methode wurde ein bereits etabliertes Protokoll zur in situ Hybridiserung von mRNAs peroxisomaler Proteine verwendet (86, 87).rnDas Patientenkollektiv bestand aus insgesamt 50 Patienten (9 weiblichen und 41 männlichen), im Alter von 40 bis 69 Jahren (Median=53, 25 %-Perzentile=49, 75%-Perzentile=60). Sieben Patienten zeigten eine Leberzirrhose auf dem Boden einer Hepatitis B, 24 Patienten eine Leberzirrhose auf dem Boden einer Hepatitis C und 19 Patienten waren an einer äthyltoxisch-bedingten Leberzirrhose erkrankt. Zusätzlich wurde bei insgesamt 23 Patienten im Rahmen der histologischen Befundung ein Hepatozelluläres Karzinom (HCC) diagnostiziert. rnMikroskopisch zeigte sich in 48 von 50 Präparaten eine Gallengangsproliferation innerhalb der bindegewebigen Septen. Bei Vorliegen einer Gallengangsproliferation wurde deren Ausprägung in 4 Grade (0=keine, 1=wenig, 2=mäßig und 3=stark) eingeteilt. Ein möglicher signifikanter Unterschied, ob der Grad einer Gallengangsproliferation auf eine bestimmte Ursache der Leberzirrhose zurück zu führen ist, ließ sich mit einem p-Wert von 0,247 nicht eruieren. Ebenso wie die Gallengansproliferation wurde die Albuminexpression in Grade eingeteilt. Dabei wurde zwischen keiner (Grad 0), einer intermediären (Grad 1) und einer starken (Grad 2) Albuminexpression unterschieden. Hier waren mit einem p-Wert von 0,586 keine Unterschiede zwischen der Gradeinteilung der Albuminexpression und den 3 Gruppen zu erkennen.rnZwischen den Präparaten mit einem HCC und ohne HCC ergaben sich hinsichtlich des Grades der Gallengangsproliferation mit einem p-Wert von 0,803 keine signifikanten Unterschiede. In Bezug auf die Gradeinteilung der Albuminexpressionrnzeigte sich ebenfalls kein signifikanter Unterschied mit einem p-Wert von 0,275 zwischen Präparaten mit und ohne Nachweis eines HCCs. Ebenfalls zeigte sich kein signifikanter Unterschied zwischen der Gallengangsproliferation (p-Wert von 0,709) und Albuminexpression (p-Wert von 0,613) zwischen Patienten jünger und älter als 60 Jahre.rnDie Ergebnisse dieser Arbeit zeigen, dass mittels der in situ Hybridisierung ein Nachweis der Gallengangsproliferation in leberzirrhotischen Präparaten unterschiedlicher Ätiologien gelingt. Zudem kann diese Arbeit beweisen, dass die Gallengangsproliferate Albumin exprimieren und dass der Nachweis dieser Albuminexpression mittels in situ Hybridisierung möglich ist. Allerdings zeigte sich kein signifikanter Unterschied der Albumin-mRNA-Expression in den Gallengangsproliferaten zwischen den unterschiedlichen Ätiologien der Leberzirrhose und ebenfalls nicht im Vergleich von Leberzirrhosen unterschiedlicher Genese mit und ohne gleichzeitigem Nachweis eines HCCs. rn
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Als Phenanthro-Alkaloide wird eine kleine Gruppe von pentacyclischen, auf dem Phenanthren-Strukturmotiv basierenden Indolizidinen sowie Chinolizidinen bezeichnet. Von Letztgenannten sind bisher fünf, von den homologen Phenanthroindolizidinen mehr als sechzig natürliche Vertreter gefunden worden. Das wohl bekannteste Alkaloid in dieser Gruppe ist das Indolizidin-Alkaloid Tylophorin, das beispielsweise aus Tylophora indica (Apocynaceae, "Hundsgiftgewächse") gewonnen werden kann. Tylophorin und verwandte Derivate besitzen potente biologische und physiologische Wirkungen. So entfalten sie sowohl antiinflammatorische als auch antineoplastische Effekte (wirksam auch bei MDR-Tumorzelllinien, MDR = "multi drug resistant").rnrnDas Ziel der vorliegenden Arbeit war es, neue Methoden zur Herstellung von Phenanthro-Alkaloiden und deren Derivaten zu entwickeln. Ausgehend von (S)-Prolin konnten sowohl (S)-(+)-Tylophorin (>99% ee) als auch ein bisher noch nicht beschriebenes Derivat, das sich durch eine deutlich geringere Lichtempfindlichkeit im Vergleich zu Tylophorin aus¬zeichnet, in 33%-iger Gesamtausbeute über neun lineare Stufen, hergestellt werden. Die Synthese von (R)-(-)-Tylophorin gelang in analoger Weise aus (R)-Prolin in 21%-iger Ausbeute (93% ee). Der Einsatz von Schutzgruppen war nicht notwendig.rnDer Schlüsselschritt ist in beiden Fällen eine Cyclisierung an eine C=N-Doppelbindung über freie Radikale, die bei der Synthese des neuen Derivats hochstereoselektiv zur Bildung des (13aS,14S) Diastereomers führt. Die Synthese von 7-Methoxycryptopleurin gelang durch eine ähnliche Synthesestrategie. rnrnZur Herstellung von Cryptopleurin ist zunächst ein neuer Syntheseweg für 9-(Hydroxymethyl)-2,3,6-trimethoxyphenanthren entwickelt worden. Dieser führt über den Aufbau eines Biphenylsystems durch palladiumkatalysierte Kreuzkupplung, eine anschließende COREY-FUCHS-Transformation und als Schlüsselschritt über eine Gold-NHC-Komplex katalysierte 6-endo-dig-Cyclisierung zum entsprechenden Phenanthren. Diese Ringschlussreaktion verläuft in gewünschter Weise regioselektiv unter Bildung des 2,3,6-trimethoxysubstituierten Phenanthrens. Die Bil¬dung des regioisomeren 2,3,8-Trimethoxyphenanthrens wird nicht beobachtet. Der Alkohol wird dann in fünf linearen Stufen (34%) in das Xanthogenat überführt, aus dem sich durch eine zweistufige Reaktionssequenz, bestehend aus einer Radikal¬cyclisierung nach ZARD und einer Reduktion mit LiAlH4 das extrem lichtempfindliche und hochtoxische Alkaloid (R)-(-)-Cryptopleurin gewinnen ließ (50%).rnNachdem beide Enantiomere und das Racemat von Tylophorin synthetisiert worden waren und zum Vergleich bereit standen, wurde Tylophorin aus Tylophora indica extrahiert. rnDie Motivation rührte unter anderem daher, dass in der bisherigen Literatur Unstimmigkeiten über das in der Natur vorkommende Enantiomer des Tylophorins herrschten. Vor Beginn dieser Arbeit ging man davon aus, dass in T. indica nur (R)-(-)-Tylophorin vorkommt und für die Diskrepanzen zwischen den berichteten Drehwerten von, aus Pflanzenmaterial isolierten und des synthetisierten Naturstoffs, dessen Zersetzung vor oder während der Messung verantwortlich ist. Dieser Effekt kann zwar auch beobachtet werden, jedoch trägt er nur in geringem Maße zur Erniederigung des Drehwertes bei. Schließlich sind Proben von synthetisiertem Tylophorin in gleichem Maße von der schnell eintretenden Oxidation des Alkaloids betroffen. Aus dem Rohextrakt ist Tylophorin durch RP-HPLC isoliert worden. Anschließend wurde die Probe mittels chiraler HPLC/MS analysiert. Durch den Vergleich mit den bereit stehenden synthetischen Proben von (R)- und (S)-Tylophorin konnte in dieser Arbeit erstmals experimentell belegt werden, dass es sich bei (−)-Tylophorin aus T. indica um ein scalemisches Gemisch im Verhältnis von 56:44 (R:S) handelt.rnrnDas Ziel dieses Teilprojektes war die Entwicklung einer Synthese für den bisher noch nicht synthetisch hergestellten phytotoxischen Sekundärmetabolit (+)-Phenguignardiasäure. Isoliert wurde diese Verbindung aus Guignardia bidwellii, dem Erreger der Schwarzfäule der Weinrebe. Die absolute Konfiguration des quartären Stereozentrums war zu Beginn dieser Arbeit nicht bekannt. Ausgehend von (R)-Phenylmilchsäure und 3-Phenylprop-2-in-1-ol gelang die Synthese beider Enantiomere des Dioxolanons in acht linearen Stufen. Sie liefert den experimentellen Beweis (ECD, Polarimetrie) für die (S)-Konfiguration von natürlicher (+)-Phenguignardiasäure.rnrn
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Wein ist eine komplexe Lösung bestehend aus verschiedensten Komponenten wie Alkohol, Polyphenolen, Polysacchariden, Sulfiten und auch Proteinen. Auch wenn Proteine nur in geringen Mengen im Wein enthalten sind, beeinflussen sie die Qualität maßgeblich. Hier ist zum einen deren potentielle Unverträglichkeit bis hin zur Allergie zu nennen, und zum anderen der Einfluss der Weinproteine auf die Trübung. Im Rahmen einer epidemiologischen Studie der Arbeitsgruppe Fronk/Decker wurde festgestellt, dass es in der Weinregion Mainz ein starkes Interesse gibt die Ursache einer Weinunverträglichkeit zu untersuchen. Für weiterführende Untersuchungen wurde im Rahmen meiner Arbeit das Lipid Transfer Protein (LTP), welches als einziges Allergen der Traube bekannt ist, aus Trauben und Wein in hohem Reinheitsgrad isoliert. Es konnte gezeigt werden, dass dessen Struktur bei der Weinherstellung nicht maßgeblich verändert wurde. In einer klinischen Studie mit 29 Probanden wurde die potentielle Allergenität von Weinproteinen, im Besonderen des LTPs untersucht. Allerdings konnte bei den untersuchten Probanden keine echte IgE-Antikörper-vermittelte Allergie auf das LTP nachgewiesen werden. Daher wird die Ursache der beschriebenen Unverträglichkeiten bei anderen Weininhaltsstoffen oder auch auf pollenassoziierten Kreuzreaktionen vermutet. Bei der Entstehung einer Weintrübung sind zahlreiche Inhaltstoffe beteiligt. Die Rolle der Proteine ist in diesem Zusammenhang noch nicht abschließend geklärt. In dieser Arbeit wurde die Komplexität der Proteinzusammensetzung in Abhängigkeit von Lage, Jahrgang, Rebsorte sowie Behandlungsmaßnahmen gezeigt. Hinsichtlich der Stabilisierung und Trübungsrelevanz der Weinproteine konnte mittels biochemischer, bioinformatischer und biophysikalischer Methoden gezeigt werden, dass nur ein Teil der im Wein enthaltenen Thaumatin-ähnlichen Proteine und Chitinasen an der Trubbildung beteiligt sind. Die Invertase hingegen denaturiert erst ab einer Temperatur von ca. 83 °C und aggregiert in der Trübung. Somit führt dieses Protein bei Wärmetests zu Bentonitbedarfsermittlung in diesem Temperaturbereich zu einer Überschätzung. Die Versuche zur temperaturabhängigen Aggregation von Proteinen zeigen, wie wichtig die Berücksichtigung der Umgebungsfaktoren bei der Trubbildung ist. So konnten unterschiedliche Wechselwirkungen im Puffer- und realen Weinsystem von potentiell trübungsstabilisierenden Polysacchariden mit den Weinproteinen detektiert werden. Für das Arabinogalactan beispielsweise wurde in den Versuchen im Weinsystem eine destabilisierende Wirkung gefunden, während es bei den Versuchen im Puffersystem eine positive Wirkung auf die Stabilisierung der Probe zeigte. Es zeigte sich, dass die verschiedenen Weininhaltsstoffe in einer komplexen Wechselwirkung zueinander stehen und somit eine molekulare Interpretation erschweren.