Nanoparticular iron complex drugs for parenteral administration - physicochemical characterization, biological distribution and pharmacological safety

Iron deficiency is the most common deficiency disease worldwide with many patients who require intravenous iron. Within the last years new kind of parenteral iron complexes as well as generic preparations entered the market. There is a high demand for methods clarifying benefit to risk profiles of old and new iron complexes. It is also necessary to disclose interchangeability between originator and intended copies to avoid severe anaphylactic and anaphylactoid side reaction and assure equivalence of therapeutic effect.rnrnThe investigations presented in this work include physicochemical characterization of nine different parenteral iron containing non-biological complex drugs. rnWe developed an in-vitro assay, which allows the quantification of labile iron in the different complexes and thus it is a useful tool to estimate the pharmaclogical safety regarding iron related adverse drug events. This assay additionally allowed the estimation of complex stability by evaluation of degradation kinetics at the applied conditions.rnrnAn in-ovo study was performed to additionally compare different complexes in respect to body distribution. This in combination with complex stability information allowed the risk estimation of potential local acute and chronic reactions to iron overload.rnrnInformation obtained by the combination of the methods within this work are helpful to estimate the safety and efficacy profile of different iron containing non-biological complex drugs. rnrnPhysicochemical differences between the complexes were demonstrated in respect to size of the inorganic fraction, size and size distribution of the complete particles, structure of the inorganic iron fraction, morphology of the complexes and charge of the complexes. And furthermore significant differences in the biological behavior of different complexes were demonstrated. rnrnThe combination of complex stability and biodistribution as well as the combination of structure, size and stability represent helpful tools for the physicochemical characterization of iron containing non-biological complex drugs and for the estimation of pharmacological safety. This work thus represents an up to date summary of some relevant methods for the characterization of intravenous iron complex drugs in respect to pharmaceutical quality, pharmacological safety and aspects of efficacy. rnrnProspectively, it is worthwhile that the methods within this work will contribute to the development and/or characterization of iron containing nanoparticular formulations with beneficial efficacy and safety profiles.rn

3D-Elektronenmikroskopie dreier respiratorischer Proteine unter Verbesserung der bioinformatischen Abläufe

Die Transmissionselektronenmikroskopie gepaart mit bioinformatischen Methoden zur digitalen Bildverarbeitung ist ein schneller Weg zur Erstellung dreidimensionaler Rekonstruktionen großer Proteinkomplexe. Durch die Kombination der 3D-Elektronenmikroskopie mit der Röntgenstruktur von Untereinheiten erhält man ein pseudoatomares Modell der Quartärstruktur.rnIn dieser Arbeit wurden auf diese Weise die Quartärstrukturen von drei unterschiedlichen respiratorischen Proteinen analysiert (einem Hämoglobin und zwei Hämocyaninen). Zudem wurden spezielle Software-Tools entwickelt, um vorhandene Softwarepakete besser miteinander kombinieren zu können.rnDie ca. 15Å 3D-Rekonstruktion des Hämoglobins vom Wasserfloh Daphnia pulex klärt die umstrittene Frage, wie viele Untereinheiten die Quartärstruktur aufbauen: Es sind 16 (mit je zwei Häm-Domänen), angeordnet in zwei Schichten als D4-symmetrisches Sandwich. Die ca. 15 Å 3D-Rekonstruktion des 2x6meren Hämocyanins des Flusskrebses Astacus leptodactylus gibt neue Einblicke in die Kontaktstelle zwischen den beiden Hexameren; sie liegt im Bereich der Domäne 3. Bei dem aus 48 Untereinheiten bestehenden Hämocyanin des Pfeilschwanzes Limulus polyphemus wurde eine Auflösung von ca. 7 Å erreicht. Die Homologiemodelle der Untereinheiten wurden flexibel gefittet. An einer der Kontaktstellen zwischen den beiden Halbmolekülen wurden Molekulardynamik (MD)-Simulationen durchgeführt, um mehr über die Art der chemischen Bindung an dieser Kontaktstelle zu erfahren.rnSpeziell für die Kombination von 3D-Elektronenmikroskopie und MD-Simulation wurden verschiedene bioinformatische Werkzeuge und eine leicht zu erweiternde universelle grafische Benutzeroberfläche (GUI) entwickelt.

Visualization and validation of (Q)SAR models

Analyzing and modeling relationships between the structure of chemical compounds, their physico-chemical properties, and biological or toxic effects in chemical datasets is a challenging task for scientific researchers in the field of cheminformatics. Therefore, (Q)SAR model validation is essential to ensure future model predictivity on unseen compounds. Proper validation is also one of the requirements of regulatory authorities in order to approve its use in real-world scenarios as an alternative testing method. However, at the same time, the question of how to validate a (Q)SAR model is still under discussion. In this work, we empirically compare a k-fold cross-validation with external test set validation. The introduced workflow allows to apply the built and validated models to large amounts of unseen data, and to compare the performance of the different validation approaches. Our experimental results indicate that cross-validation produces (Q)SAR models with higher predictivity than external test set validation and reduces the variance of the results. Statistical validation is important to evaluate the performance of (Q)SAR models, but does not support the user in better understanding the properties of the model or the underlying correlations. We present the 3D molecular viewer CheS-Mapper (Chemical Space Mapper) that arranges compounds in 3D space, such that their spatial proximity reflects their similarity. The user can indirectly determine similarity, by selecting which features to employ in the process. The tool can use and calculate different kinds of features, like structural fragments as well as quantitative chemical descriptors. Comprehensive functionalities including clustering, alignment of compounds according to their 3D structure, and feature highlighting aid the chemist to better understand patterns and regularities and relate the observations to established scientific knowledge. Even though visualization tools for analyzing (Q)SAR information in small molecule datasets exist, integrated visualization methods that allows for the investigation of model validation results are still lacking. We propose visual validation, as an approach for the graphical inspection of (Q)SAR model validation results. New functionalities in CheS-Mapper 2.0 facilitate the analysis of (Q)SAR information and allow the visual validation of (Q)SAR models. The tool enables the comparison of model predictions to the actual activity in feature space. Our approach reveals if the endpoint is modeled too specific or too generic and highlights common properties of misclassified compounds. Moreover, the researcher can use CheS-Mapper to inspect how the (Q)SAR model predicts activity cliffs. The CheS-Mapper software is freely available at http://ches-mapper.org.

Conceptual and normative issues of memory enhancement

Our growing understanding of human mind and cognition and the development of neurotechnology has triggered debate around cognitive enhancement in neuroethics. The dissertation examines the normative issues of memory enhancement, and focuses on two issues: (1) the distinction between memory treatment and enhancement; and (2) how the issue of authenticity concerns memory interventions, including memory treatments and enhancements. rnThe first part consists of a conceptual analysis of the concepts required for normative considerations. First, the representational nature and the function of memory are discussed. Memory is regarded as a special form of self-representation resulting from a constructive processes. Next, the concepts of selfhood, personhood, and identity are examined and a conceptual tool—the autobiographical self-model (ASM)—is introduced. An ASM is a collection of mental representations of the system’s relations with its past and potential future states. Third, the debate between objectivist and constructivist views of health are considered. I argue for a phenomenological account of health, which is based on the primacy of illness and negative utilitarianism.rnThe second part presents a synthesis of the relevant normative issues based on the conceptual tools developed. I argue that memory enhancement can be distinguished from memory treatment using a demarcation regarding the existence of memory-related suffering. That is, memory enhancements are, under standard circumstances and without any unwilling suffering or potential suffering resulting from the alteration of memory functions, interventions that aim to manipulate memory function based on the self-interests of the individual. I then consider the issue of authenticity, namely whether memory intervention or enhancement endangers “one’s true self”. By analyzing two conceptions of authenticity—authenticity as self-discovery and authenticity as self-creation, I propose that authenticity should be understood in terms of the satisfaction of the functional constraints of an ASM—synchronic coherence, diachronic coherence, and global veridicality. This framework provides clearer criteria for considering the relevant concerns and allows us to examine the moral values of authenticity. rn

Formen aus Stahl, Bauteile aus Titan und Stahl

Die Arcam Technologie setzt erstmals weltweit mit der ‚CAD to Metal®’ Methode einen Elektronenstrahl ein. Mit dieser Methode können homogene Stahlkomponenten und Formen in kürzester Zeit aus einem Metallpulver geschmolzen werden. Die in zunehmendem Maße geforderte Herstellung von Prototypen im Zielwerkstoff, wird mit dem EBM Verfahren erstmals für Stahl- und Titanwerkstoffe ermöglicht. Die Arcam-Methode setzt CAD-Datenmodelle direkt in homogene Metallmodelle um. Mit der Einbringung von konturnahen Kühlkanälen ist es nun auch machbar, Werkzeuge in hochlegierten Stählen im Rapid Prototyping Verfahren herzustellen. So erstellte Werkzeuge können die Zykluszeiten im Spritzguss- und Druckgussprozess um 30% verringern. Die Festigkeiten liegen ohne jegliche Nachbehandlung bei ca. 50 Rockwell. Jede beliebige Formgebung ist sofort in Stahl und neuerdings auch in Titan zu erstellen. Von besonderer Bedeutung ist, dass konturnahe Kühlungen in beliebiger Komplexität integriert werden. Die Arcam Technologie stellt die schnellste Produktionsmöglichkeit von Funktionsprototypen dar, welche in Festigkeit und Temperaturstabilität die gleichen Parameter wie herkömmliche gefertigte Bauteile aufweist. Es stehen Werkzeugstahl (DIN 1.2344), legierte Stähle und Titan (Ti6A14V) zur Verfügung. Die EBM Technologie setzt einen Elektronenstrahl zum Aufschmelzen der Metallpulver ein. Stahl wird z.B. mit einer Temperatur von 1700 °C schichtweise aufgetragen. Ein Verschleiß, wie man ihn von Anlagen mit Lasertechnologie kennt, tritt nicht auf. Neuinvestition in Abständen von 3000 – 4000 Betriebsstunden sind bei dieser Technologie für neue Laser nicht notwendig. Die Arcam-Technologie ist in 24 Ländern patentrechtlich geschützt. Arcam ist ein schwedisches Unternehmen, mit Sitz in Mölndal in der Nähe von Göteborg.

Lamellenwerkzeuge mit konturfolgender Kuehlung für Spritzguss- und Schaeumwerkzeuge

Die Verkürzung der Zeit von der Produktidee bis zur Markteinführung wird für Unternehmen in nahezu allen Branchen zunehmend zum Wettbewerbsfaktor. Fertigungsverfahren, bei denen kein Material abgetragen sondern aufgebaut wird, können in diesem Zusammenhang ein Alternative zur konventionellen Fertigung darstellen. Ein generatives Verfahren, welches besonders zur schnellen Fertigung von Prototypwerkzeugen mit Kantenlängen größer 300 mm geeignet ist, ist das Metal Laminated Tooling (MELATO®). Bei diesem Verfahren werden komplex geformte Werkzeuge aus Stahlblechzuschnitten zusammengesetzt und in Abhängigkeit vom Anwendungsgebiet kraft- oder stoffschlüssig verbunden. Das Fraunhofer-Institut für Werkstoff- und Strahltechnik (IWS) in Dresden arbeitet gemeinsam mit industriellen Partnern aus den Gebieten Werkzeug- und Anlagenbau sowie Softwareentwicklung und Sensorik an einer Automatisierungslösung für das Schneiden, Paketieren und Fügen von Blechzuschnitten. Damit soll die Fertigungszeit großer Werkzeuge von derzeit etwa 12 Wochen auf eine Woche verkürzt werden. Neben der Anwendung im Bereich der Präge- oder Tiefziehwerkzeuge ist das Verfahren prädestiniert für die Herstellung von Spritzgusswerkzeugen mit konturfolgenden Kühlkanälen. Die Darstellung der Prozesskette, möglicher Verbindungstechnologien und realisierte Anwendungen sind Gegenstand des vorliegenden Beitrages.

Rapid Manufacturing - eine interdisziplinäre Strategie

Als um 1987 ein Verfahren namens Stereolithographie und ein Stereolithography Apparatus (SLA) vorgestellt wurden, war der Traum von der Herstellung beliebiger dreidimensionaler Bauteile direkt aus Computerdaten und ohne bauteilspezifische Werkzeuge Realität geworden.

netzspannung.org: Kollektiver Wissensraum und Online Archiv

Die Forschungsgruppe Media Arts Research Studies (MARS) am Fraunhofer Institut für Medienkommunikation hat sich die Erforschung der Möglichkeiten elektronischer Medien hinsichtlich der Wissenserschließung und -vermittlung für das Feld der Kunst und der Neuen Medien zum Ziel gesetzt. Dabei geht es im weitesten Sinne darum, Informationen zu visualisieren und zu vernetzen, um - interaktiv und in Echtzeit - begehbare ‚Wissensräume’ zu schaffen, die sich dem Nutzer spielerisch erschließen. Hierfür werden experimentelle Methoden, Online-Werkzeuge und Interfaces entwickelt, die zwischen digitalem und physikalischem Raum vermitteln und neue Formen der Wissensfindung erproben. In diesem Artikel wird die Internet-Plattform 'netzspannung.org' vorgestellt und die Anforderungen an ein Medienlabor im Internet formuliert, das nicht nur eine qualitativ anspruchsvolle Sammlung von Informationen über digitale Kultur und mediale Inszenierung aufbaut, sondern diese Informationen verknüpft, in einen Kontext stellt und - mit Hilfe seiner Mitglieder und Partner - diesen neuen kollektiven Wissensraum ständig erweitert und als einen öffentlichen Bildungsraum für die Lehre zur Verfügung stellt.

Rapid Manufacturing - auch mit SLM

Rapid Manufacturing (RM) wurde als Schlagwort in der letzten Zeit insbesondere aus dem Bereich des Selective Laser Sintering (SLS) bekannt. In dieser inzwischen über 15-jährigen Technologieentwicklung wurden in den vergangenen Jahren bedeutende Fortschritte erzielt, die die Bauteileigenschaften nahe an die Anforderungen für End-Teile heran brachten. So ist das RM denn auch weniger aus der Sicht grösserer Losgrösse zu verstehen. Viel mehr bedeutet Rapid Manufacturing, dass die Bauteile nach einer generativen Fertigung direkt im Endprodukt resp. der Endanwendung zum Einsatz kommt. Das Selective Laser Melting, mit welchem aus metallischen Pulvermaterialien direkt Metallteile in Standardmaterialien hergestellt werden können, ist aufgrund der guten Materialeigenschaften für RM prädestiniert. In den ersten Anwendungsfeldern des SLM–Verfahrens standen die Herstellung von Werkzeugeinsätzen mit konturnaher Kühlung (Conformal Cooling) im Vordergrund, wobei diese Werkzeuge unter dem Begriff RM verstanden werden müssen, da die Werkzeuge direkt für die Endanwendung - den Spritzgussprozess - verwendet werden. Aktuelle Trends gehen jedoch in Richtung der Fertigung von Funktionsteilen z.B. für den Maschinenbau. Obwohl sich in der Fertigung komplexer Funktionsteile noch Probleme, z.B. mit in Bezug auf die generative Baurichtung überhängender Bauteilstrukturen ergeben, zeigen sich trotzdem erhebliche Vorteile eines RM mittels SLM. Neben klaren Vorteilen durch das mögliche Customizing von Bauteilen können bei kleineren Bauteilgrössen auch erhebliche Kostenvorteile erzielt werden. Allerdings zeigen die Grenzen der aktuellen Möglichkeiten, in welchen Bereichen das SLM-Verfahren weiterer Entwicklung bedarf. Themen wie Produktivität, die Problematik der nach wie vor notwendigen Supportstrukturen wie auch Qualitätssicherung müssen in den nächsten Jahren angegangen werden, wenn dieses Verfahren den Schritt hin zu einem etablierten Produktionsverfahren und damit zu breiterer Akzeptanz und Anwendung finden soll

Simulationsgestütztes Design eines Spritzgieß-Werkzeugeinsatzes mit kontur-angepasster Kühlung

Moderne generische Fertigungsverfahren für innengekühlte Werkzeuge bieten nahezu beliebige Freiheitsgrade zur Gestaltung konturnaher Kühlkanäle. Daraus resultiert ein erhöhter Anspruch an das Werkzeugengineering und die Optimierung der Kühlleistung. Geeignete Simulationsverfahren (wie z.B. Computational Fluid Dynamics - CFD) unterstützen die optimierte Werkzeugauslegung in idealer Weise. Mit der Erstellung virtueller Teststände können Varianten effizient und kostengünstig verglichen und die Kosten für Prototypen und Nacharbeiten reduziert werden. Im Computermodell des Werkzeugs erlauben Soft-Sensoren an beliebiger Position die Überwachung temperatur-kritischer Stellen sowohl im Fluid- als auch im Solidbereich. Der hier durchgeführte Benchmark vergleicht die Performance eines optimierten Werkzeugeinsatzes mit einer konventionellen Kühlung. Die im virtuellen Prozess vorhergesagte Zykluszeitreduzierung steht in guter Übereinstimmung mit realen Experimenten an den ausgeführten Werkzeugen.

Direkte generative Fertigung von Schmiedegesenken eröffnet neue Möglichkeiten

Umformwerkzeuge sind eine neue und bislang nicht erforschte Anwendung generativ gefertigter Werkzeuge. Der Vortrag präsentiert ein Fallbeispiel, bei dem ein typisches Schmiedeteil mit recht komplexer Geometrie erfolgreich unter Verwendung eines generativ gefertigten Schmiedegesenks hergestellt werden konnte. Die Marktanforderungen zur frühestmöglichen Verfügbarkeit echter Schmiedeteile werden dargestellt. Die gesamte Prozesskette von der 3D-CAD-Werkzeugkonstruktion über die Schmiedeprozesssimulation, das Laserstrahlschmelzen der Gesenkeinsätze und die Gesenkmontage bis hin zu den eigentlichen Schmiedeversuchen unter produktionsähnlichen Bedingungen wird dargestellt und mit konventioneller Schmiedegesenkkonstruktion und ‑fertigung verglichen. Die Vorteile und Besonderheiten der generativen Prozesskette werden herausgestellt. Die gefertigten Schmiedeteile werden hinsichtlich Formfüllung, Maßhaltigkeit und Gefüge mit konventionell geschmiedeten Teilen verglichen. Die Lieferzeit der generativ gefertigten Schmiedegesenke wird der von konventionell hergestellten gegenübergestellt, ebenso die Kosten, um die Vorteile des Einsatzes generativer Fertigung herauszustellen. Es werden Randbedingungen beschrieben, unter denen die generative Fertigung von Schmiedegesenken technisch und wirtschaftlich sinnvoll ist.

Modellgestützte und hierarchische Prozesskettenbetrachtung für die additive Fertigung

Additive Fertigungsverfahren eignen sich für die wirtschaftliche Herstellung von Bauteilen im Bereich kleiner bis mittlerer Stückzahlen, da keine Formen oder Spezialwerkzeuge notwendig sind. Die erzielbaren Eigenschaften sind oftmals bereits ausreichend, um einen Einsatz auch in Serienanwendungen zu ermöglichen. Verbunden mit den Vorteilen der Technologie bezüglich einer hohen Flexibilität, sowohl während der Konstruktion als auch der Fertigung, können sich durch eine konsequente Nutzung finanzielle Einsparmöglichkeiten entlang des gesamten Produktlebenszyklus ergeben. Bezüglich der Wirtschaftlichkeit der Verfahren herrscht oftmals noch Unklarheit, da geeignete Methoden fehlen, um diese zu bewerten. Bestehende Methoden und Werkzeuge zur Bewertung der Wirtschaftlichkeit konventioneller Fertigungsverfahren sind dabei für die additive Fertigung nicht direkt nutzbar. In dem Artikel wird eine Methode zur modellgestützten Abbildung einer gesamten additiven Fertigungskette vorgestellt, welche auch die Wechselwirkungen zwischen den einzelnen Prozesskettengliedern berücksichtigen soll. Eine konkrete Aussage bezüglich der Wirtschaftlichkeit der additiven Fertigung soll somit ermöglicht werden.

Ansätze zur Qualitätsbewertung von generativen Fertigungsverfahren durch die Einführung eines Kennzahlensystems

Generative Fertigungsverfahren haben sich in den letzten Jahren als effektive Werkzeuge für die schnelle Entwicklung von Produkten nahezu beliebiger Komplexität entwickelt. Gleichzeitig wird gefordert, die Reproduzierbarkeit der Bauteile und auch seriennahe bzw. seriengleiche Eigenschaften zu gewährleisten. Die Vielfalt und der Umfang der Anwendungen sowie die große Anzahl verschiedener generativer Fertigungsverfahren verlangen adäquate Qualitätsüberwachungs- und Qualitätskontrollsysteme. Ein Lösungsansatz für die Qualitätsbewertung von generativen Fertigungsverfahren besteht in der Einführung eines Kennzahlensystems. Hierzu müssen zunächst Anforderungsprofile und Qualitätsmerkmale für generativ hergestellte Bauteile definiert werden, welche durch Prüfkörpergeometrien abgebildet und mit Hilfe von Einzelkennzahlen klassifiziert werden. In Rahmen der durchgeführten Untersuchungen wurde die Qualitätsbewertung anhand von Prüfkörpergeometrien am Beispiel des Laser-Sinterprozesses qualifiziert. Durch Beeinflussung der Prozessparameter, d.h. der gezielten Einbringung von Störgrößen, welche einzeln oder in Kombination zu unzulässigen Qualitätsschwankungen führen können, ist es möglich, die Qualität des Produktes zu beurteilen. Die Definition von Einzelkennzahlen, die eine Steuerung und Kontrolle sowie eine Vorhersage potentieller Fehler ermöglicht, bietet hierbei essentielle Möglichkeiten zur Qualitätsbewertung. Eine Zusammenführung zu einem gesamtheitlichen Kennzahlensystem soll zum einen den Prozess auf Grundlage der definierten Anforderungsprofile bewerten und zum anderen einen direkten Zusammenhang der ausgewählten Störgrößen und Prozessgrößen herleiten, um vorab eine Aussage über die Bauteilqualität treffen zu können.

Durch das Leben lernen

Web 2.0 und soziale Netzwerke gaben erste Impulse für neue Formen der Online-Lehre, welche die umfassende Vernetzung von Objekten und Nutzern im Internet nachhaltig einsetzen. Die Vielfältigkeit der unterschiedlichen Systeme erschwert aber deren ganzheitliche Nutzung in einem umfassenden Lernszenario, das den Anforderungen der modernen Informationsgesellschaft genügt. In diesem Beitrag wird eine auf dem Konnektivismus basierende Plattform für die Online-Lehre namens “Wiki-Learnia” präsentiert, welche alle wesentlichen Abschnitte des lebenslangen Lernens abbildet. Unter Einsatz zeitgemäßer Technologien werden nicht nur Nutzer untereinander verbunden, sondern auch Nutzer mit dedizierten Inhalten sowie ggf. zugehörigen Autoren und/oder Tutoren verknüpft. Für ersteres werden verschiedene Kommunikations-Werkzeuge des Web 2.0 (soziale Netzwerke, Chats, Foren etc.) eingesetzt. Letzteres fußt auf dem sogenannten “Learning-Hub”-Ansatz, welcher mit Hilfe von Web-3.0-Mechanismen insbesondere durch eine semantische Metasuchmaschine instrumentiert wird. Zum Aufzeigen der praktischen Relevanz des Ansatzes wird das mediengestützte Juniorstudium der Universität Rostock vorgestellt, ein Projekt, das Schüler der Abiturstufe aufs Studium vorbereitet. Anhand der speziellen Anforderungen dieses Vorhabens werden der enorme Funktionsumfang und die große Flexibilität von Wiki-Learnia demonstriert.