Haben selektive COX-2-Hemmer unerwünschte renale und kardiovaskuläre Wirkungen [Do selective COX-2 inhibitors have adverse renal and cardiovascular effects?].

Selective cyclooxygenase-2-inhibitors (COX-2) were developed as an alternative to the non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAID) in order to reduce their known gastrointestinal and renal toxicity. Several recent studies have shown the complex mechanism of the cyclooxygenase-2. The inhibition of the COX-2 has effects on renal hemodynamics, renal salt and water retention and may increase the thromboembolic and therefore the cardiovascular risk. The renal toxicity of the COX-2 inhibitors is similar to that of traditional NSAID. Regarding these data, COX-2 inhibitors should be prescribed with much caution to high risk patients, that is, patients with renal failure and/or cardiovascular diseases.

Non steroidal anti-inflammatory drugs and COX-2 inhibitors as anti-cancer therapeutics: hypes, hopes and reality.

Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) and specific inhibitors of cyclooxygenase (COX)-2, are therapeutic groups widely used for the treatment of pain, inflammation and fever. There is growing experimental and clinical evidence indicating NSAIDs and COX-2 inhibitors also have anti-cancer activity. Epidemiological studies have shown that regular use of Aspirin and other NSAIDs reduces the risk of developing cancer, in particular of the colon. Molecular pathology studies have revealed that COX-2 is expressed by cancer cells and cells of the tumor stroma during tumor progression and in response to chemotherapy or radiotherapy. Experimental studies have demonstrated that COX-2 over expression promotes tumorigenesis, and that NSAIDs and COX-2 inhibitors suppress tumorigenesis and tumor progression. Clinical trials have shown that NSAIDs and COX-2 inhibitors suppress colon polyp formation and malignant progression in patients with familial adenomatous polyposis (FAP) syndrome. Recent advances in the understanding of the cellular and molecular mechanisms of the anti-cancer effects of NSAIDs and COX-2 inhibitors have demonstrated that these drugs target both tumor cells and the tumor vasculature. The therapeutic benefits of COX-2 inhibitors in the treatment of human cancer in combination with chemotherapy or radiotherapy are currently being tested in clinical trials. In this article we will review recent advances in the understanding of the anti-tumor mechanisms of these drugs and discuss their potential application in clinical oncology.

Regulation of endothelial cell integrin function and angiogenesis by COX-2, cAMP and Protein Kinase A.

Angiogenesis, the development of new blood vessels from preexisting vessels, is a key step in tumor growth, invasion and metastasis formation. Inhibition of tumor angiogenesis is considered as an attractive approach to suppress cancer progression and spreading. Adhesion receptors of the integrin family promote tumor angiogenesis by mediating cell migration, proliferation and survival of angiogenic endothelial cells. Integrins up regulated and highly expressed on neovascular endothelial cells, such as alphaVbeta3 and alpha5beta1, have been considered as relevant targets for anti-angiogenic therapies. Small molecular integrin antagonists or blocking antibodies suppress angiogenesis and tumor progression in many animal models, and some of them are currently being tested in cancer clinical trials as anti-angiogenic agents. COX-2 inhibitors exert anti-cancer effects, at least in part, by inhibiting tumor angiogenesis. We have recently shown that COX-2 inhibitors suppress endothelial cell migration and angiogenesis by preventing alphaVbeta3-mediated and cAMP/PKA-dependent activation of the small GTPases Rac and Cdc42. Here we will review the evidence for the involvement of vascular integrins in mediating angiogenesis and the role of COX-2 metabolites in modulating the cAMP/Protein Kinase A pathway and alphaVbeta3-dependent Rac activation in endothelial cells.

Integrin-mediated adhesion and soluble ligand binding stabilize COX-2 protein levels in endothelial cells by inducing expression and preventing degradation.

Cyclooxygenase-2 (COX-2), a key enzyme in prostaglandin synthesis, is highly expressed during inflammation and cellular transformation and promotes tumor progression and angiogenesis. We have previously demonstrated that endothelial cell COX-2 is required for integrin alphaVbeta3-dependent activation of Rac-1 and Cdc-42 and for endothelial cell spreading, migration, and angiogenesis (Dormond, O., Foletti, A., Paroz, C., and Ruegg, C. (2001) Nat. Med. 7, 1041-1047; Dormond, O., Bezzi, M., Mariotti, A., and Ruegg, C. (2002) J. Biol. Chem. 277, 45838-45846). In this study, we addressed the question of whether integrin-mediated cell adhesion may regulate COX-2 expression in endothelial cells. We report that cell detachment from the substrate caused rapid degradation of COX-2 protein in human umbilical vein endothelial cells (HUVEC) independent of serum stimulation. This effect was prevented by broad inhibition of cellular proteinases and by neutralizing lysosomal activity but not by inhibiting the proteasome. HUVEC adhesion to laminin, collagen I, fibronectin, or vitronectin induced rapid COX-2 protein expression with peak levels reached within 2 h and increased COX-2-dependent prostaglandin E2 production. In contrast, nonspecific adhesion to poly-L-lysine was ineffective in inducing COX-2 expression. Furthermore, the addition of matrix proteins in solution promoted COX-2 protein expression in suspended or poly-L-lysine-attached HUVEC. Adhesion-induced COX-2 expression was strongly suppressed by pharmacological inhibition of c-Src, phosphatidylinositol 3-kinase, p38, extracellular-regulated kinase 1/2, and, to a lesser extent, protein kinase C and by the inhibition of mRNA or protein synthesis. In conclusion, this work demonstrates that integrin-mediated cell adhesion and soluble integrin ligands contribute to maintaining COX-2 steady-state levels in endothelial cells by the combined prevention of lysosomal-dependent degradation and the stimulation of mRNA synthesis involving multiple signaling pathways.

Una extensión de la regresión propuesta por Geweke y Porter-Hudak para la estimación del orden de diferenciación en modelos ARFIMA

Recientemente, ha aumentado mucho el interés por la aplicación de los modelos de memoria larga a variables económicas, sobre todo los modelos ARFIMA. Sin duda , el método más usado para la estimación de estos modelos en el ámbito del análisis económico es el propuesto por Geweke y Portero-Hudak (GPH) aun cuando en trabajos recientes se ha demostrado que, en ciertos casos, este estimador presenta un sesgo muy importante. De ahí que, se propone una extensión de este estimador a partir del modelo exponencial propuesto por Bloomfield, y que permite corregir este sesgo.A continuación, se analiza y compara el comportamiento de ambos estimadores en muestras no muy grandes y se comprueba como el estimador propuesto presenta un error cuadrático medio menor que el estimador GPH

Una extensión de la regresión propuesta por Geweke y Porter-Hudak para la estimación del orden de diferenciación en modelos ARFIMA

Recientemente, ha aumentado mucho el interés por la aplicación de los modelos de memoria larga a variables económicas, sobre todo los modelos ARFIMA. Sin duda , el método más usado para la estimación de estos modelos en el ámbito del análisis económico es el propuesto por Geweke y Portero-Hudak (GPH) aun cuando en trabajos recientes se ha demostrado que, en ciertos casos, este estimador presenta un sesgo muy importante. De ahí que, se propone una extensión de este estimador a partir del modelo exponencial propuesto por Bloomfield, y que permite corregir este sesgo.A continuación, se analiza y compara el comportamiento de ambos estimadores en muestras no muy grandes y se comprueba como el estimador propuesto presenta un error cuadrático medio menor que el estimador GPH

Regresión a segundo grado: causas y consecuencias

La investigación aborda la situación penitenciaria de regresión a segundo grado de una persona clasificada en tercer grado de tratamiento. Esta investigación nace del dato de que en Cataluña el retorno escalonado a la comunidad (a partir del tercer grado o de la libertad condicional) no es la forma habitual en que las personas condenadas extinguen la condena, sino que resulta más común la finalización en segundo grado. Esta realidad resulta preocupante ya que existe una evidencia científica favorable al retorno escalonado como un sistema con más probabilidades de lograr la reinserción de la persona. La investigación parte de que uno de los factores que explica esta baja tasa de finalización de la condena en tercer grado o en libertad condicional es justamente la regresión a segundo grado. Aceptado este hecho, los objetivos de la investigación consisten en valorar si nuestro sistema penitenciario hace un uso restringido de la regresión y en explorar si se pueden identificar las causas que explican que una vez que se ha producido la regresión sea difícil retomar el proceso de reinserción en la comunidad. Para llevar a cabo la investigación se ha tomado como población de referencia a las personas que sufrieron una regresión a segundo grado en Cataluña durante el año 2011 y que finalizaron su condena entre el 1 de julio y el 31 de diciembre de 2012. Esto da una población de 52 personas. Se ha procedido a estudiar los expedientes penitenciarios de estas personas y se ha conseguido entrevistar al 75% de ellas. La investigación pone de manifiesto que nuestra práctica de regresión se encuentra todavía alejada de un modelo garantista y rehabilitador, indica algunas razones que explican la dificultad de recuperar el tercer grado o la libertad condicional una vez regresado y finalmente se señalan un conjunto de recomendaciones o buenas prácticas.

Sindrome de regresión caudal

El síndrome de regresión caudal o de agenesia sacra se caracteriza por un déficit funcional de los esfínteres y de la muscultatura de los miembros inferiores. Se suele asociar con otras malformaciones, como son las esqueléticas, genitourinarias y del tracto intestinal. La diabetes mellitus materna es uno de los factores predisponentes más destacados. Aquí se presenta un caso de síndrome de regresión caudal con insufiencia renal secundaria a la uropatía malformativa asociada. Se comentan los disrarfismos espinales ocultos y el síndrome de Vater.

Optimización y aproximación al problema de la regresión simbólica a través de Straight Line Programs (SLP's) y algoritmos genéticos : Entrenamiento genético de SLP's

El problema de la regresión simbólica consiste en el aprendizaje, a partir de un conjunto muestra de datos obtenidos experimentalmente, de una función desconocida. Los métodos evolutivos han demostrado su eficiencia en la resolución de instancias de dicho problema. En este proyecto se propone una nueva estrategia evolutiva, a través de algoritmos genéticos, basada en una nueva estructura de datos denominada Straight Line Program (SLP) y que representa en este caso expresiones simbólicas. A partir de un SLP universal, que depende de una serie de parámetros cuya especialización proporciona SLP's concretos del espacio de búsqueda, la estrategia trata de encontrar los parámetros óptimos para que el SLP universal represente la función que mejor se aproxime al conjunto de puntos muestra. De manera conceptual, este proyecto consiste en un entrenamiento genético del SLP universal, utilizando los puntos muestra como conjunto de entrenamiento, para resolver el problema de la regresión simbólica.

Cómo mejorar la efectividad en un jugador de tenis: Modelos de regresión log-lineales

La efectividad en el deporte hace referencia al impacto alcanzado por una acción llevada a cabo en condiciones habituales, estando presente en la ejecución de cualquier actividad física, referida a la capacidad para producir el efecto deseado, y está relacionada con la e$cacia, entendida como el efecto de una acción llevada a cabo en las mejores condiciones posibles, y que tiene como objetivo, lograr la meta, o conseguir el triunfo. El objetivo de este trabajo consistió en identificar la relación entre la zona y el tipo de golpe, desde la cual el tenista presenta mayor y menor efectividad en el juego. Para ello se observó a un tenista durante 12 entrenamientos con un rival de nivel equivalente, según la ATP, durante la temporada 2012-2013, registrando su situación en la cancha y el tipo de golpe de todas las devoluciones con éxito, entendido como obtención del punto o recuperación del saque. Se crearon tres criterios categóricos que constituyen un instrumento de observación para registrar el juego del tenista en la zona horizontal, y la zona vertical de la pista, además del tipo de golpe que realiza en términos de drive, revés, smash y dejada. Utilizando la técnica de regresión log-lineal, se obtuvieron resultados que indican que el jugador presenta una menor efectividad en los golpes realizados desde el lado izquierdo, y muestra una mayor efectividad en el drive y revés ejecutados desde media pista o fondo del lado derecho. La interpretación de los resultados aporta información sobre las localizaciones en la pista y los golpes, relacionados con su mayor y menor efectividad.

Cox-2 e sua associação com fatores prognósticos e resposta à quimioterapia primária em pacientes com câncer de mama

OBJETIVO: Avaliar em pacientes com câncer de mama a expressão imunoistoquímica da cox-2 antes da quimioterapia primária com 5-fluorouracil, epirrubicina e ciclofosfamida (FEC) e a associação desta com tamanho inicial do tumor, estado linfonodal, receptores hormonais, expressão da Her-2 e com a resposta clínica e anatomopatológica. MÉTODOS: Estudo retrospectivo com 41 mulheres portadoras do diagnóstico histopatológico de carcinoma ductal de mama. Foram submetidas à quimioterapia primária com esquema FEC (5-fluorouracil, epirrubicina e ciclofosfamida) na dosagem de 500mg/m2, 75mg/m2 e 500 mg/m2, respectivamente. Os critérios de inclusão foram intervalo etário entre 30 e 70 anos, estadiamento II a IIIA, após comprovação da ausência de metástase, tumor primário de mama, único e unilateral, tipo histológico ductal invasivo e ausência de cardiopatia e gestação. Para avaliação da expressão da proteína Her 2 neuutilizaram-se anticorpos monoclonais de coelho. Para visibilizar a expressão da proteína cox-2 utilizaram-se anticorpos policlonais obtidos do soro de cabras. A avaliação da resposta clínica ao tratamento foi realizada por exame físico mensurando-se o maior eixo tumoral por paquímetro. As medidas foram realizadas à admissão e após os ciclos de quimioterapia primária. Após três sessões quimioterápicas com intervalos de 21 dias realizou-se o procedimento cirúrgico. Adotaram-se os critérios do RECIST. Após a operação foi avaliada a resposta anatomopatológica local, sendo considerada completa quando da ausência de neoplasia invasiva e do componente in situ. Na avaliação imumoistoquímica para os receptores de estrogênio utilizaram-se estrogen receptor NCL-ER6F11 e para progesterona, progesterone receptor, NCL-PGR-312 considerando positiva quando da coloração em 10% ou mais das células tumorais. RESULTADOS: A distribuição segundo estadiamento clínico UICC verificaram-se seis no estádio IIA (14,6%), 22 no estádio IIB (53,6%) e 13 estádio IIIA (31,8%). A avaliação clínica inicial do maior eixo tumoral variou de 2,5 a 15 cm e mediana de 5 cm. Foram identificadas 14 pacientes (34,1%) com estado linfonodal negativo e 27 positivo (65,9%). Observou-se que 19 (46,3%) apresentavam-se no menacme e 22 (53,6%) na menopausa. CONCLUSÃO: Houve associação da expressão da cox-2 à fatores de pior prognóstico no câncer de mama como estado linfonodal positivo, receptores hormonais negativos e expressão da Her-2.

Effect of medroxy-progesterone acetate on follicular growth and endometrial cycloxygenase-2 (COX-2) expression during the bovine estrous cycle

The objective of this study was to evaluate the effect of medroxy-progesterone acetate (MAP) with or without estradiol benzoate (EB) on follicular growth during the estrous cycle in cattle. In the first experiment, Hereford cows were synchronized with a synthetic analogue of PGF2 alpha and were treated with two different doses of MAP (250 or 500 mg) with or without EB for 7 days starting on day 8 of the estrous cycle. Follicular growth was inhibited (P<0.05) in all cows except controls and those receiving 250mg MAP without EB. Seventy-five percent of the animals (15/20) showed estrus on days 21 and 22 of the cycle rather than at MAP withdrawal, demonstrating that these treatments did not induce estrus. To determine whether the EB treatment altered endometrial sensitivity to oxytocin and thus the luteolytic cascade, multiparous pre-synchronized cows received 5 mg of EB followed 6 hours later with 50 IU of oxytocin (OT; n=9). Eight hours after EB injection, endometrial fragments were collected from the cows on days 4, 13 and 17 of the estrous cycle and COX-2 gene expression was measured by PCR. EB increased COX-2 mRNA levels only on day 17 of the estrous cycle (P<0.05). In conclusion, MAP alone or associated with EB is able to suppress bovine follicular growth. However, EB in the presence of MAP is not efficient to induce luteolysis in cows when injected on day 8 of the estrous cycle.

Korkokäyrän mallintaminen: tarkastelussa Cox-Ingersoll-Ross -malli

Korot ovat erittäin tärkeässä osassa kaikessa taloudellisessa toiminnassa ja tästä syystä niiden kehitystä seurataan mielenkiinnolla. Yksi keino korkojen kehityksen tutkimiseen on rahoitusmarkkinoilla havaittavan korkokäyrän tarkastelu. Tämän tutkielman tarkoituksena on tarkastella Cox-Ingersoll-Ross-mallin soveltuvuutta korkokäyrän empiriseen mallintamiseen. Tässä tutkielmassa Cox-Ingersoll-Ross-malli estimoidaan pienimmän neliösumman – ja suurimman uskottavuuden –menetelmillä. Tutkimuksen datana käytetään 3 kuukauden euribor-korkojen ja Saksan valtion 3 kuukauden mittaisen joukkolainan päivätason tuottoja kolmelta eri vuoden mittaiselta periodilta. Mallin avulla estimoituja korkokäyriä verrataan samojen periodien lopussa rahoitusmarkkinoilla realisoituneisiin korkokäyriin. Estimoinnin tulosten perusteella Cox-Ingersoll- Ross-malli ei sovi varauksitta korkokäyrän mallintamiseen. Pienimmän neliösumman –menetelmän diagnostisista tarkastuksista käy ilmi, että menetelmä ei ole sopiva mallin estimoimiseen. Suurimman uskottavuuden –estimoinnin avulla estimoidut korkokäyrät eroavat kaikissa paitsi yhdessä tapauksessa melko selvästi realisoituneista korkokäyristä. Tutkielman tuloksissa on selviä yhtymäkohtia aiempien empiristen tutkimusten tuloksiin. Varsinkin mallin odotusarvohakuisuutta (mean reversion) kuvaavan parametrin estimoinnissa ilmenee epävarmuutta, mikä vaikuttaa koko mallin toimintaan. Sama tulos ilmenee myös aiemmista tutkimuksista, osassa jopa kyseenalaistetaan koko ilmiön olemassaolo. Tutkielman tuloksista voidaan päätellä, että yhden muuttujan Cox-Ingersoll-Ross-malli ei varauksitta sovellu korkokäyrän empiriseen mallintamiseen. Todennäköisiä syitä tähän ovat mallin tekemät epärealistiset taustaoletukset sekä se, että tarkasteluperiodien aikana Eurooppa kärsi velkakriisistä, mikä kevensi Euroopan keskuspankin rahapolitiikkaa ja alensi korkotasoa. Tämä seikka vaikuttaa eri periodien tulosten vertailukelpoisuuteen. Tutkielman johtopäätöksenä on, että yhden muuttujan mallien sijaan korkokäyrän mallintamisessa tulisi keskittyä 3 muuttujan malleihin. Tällöin jokaiselle korkokäyrän elementille: taso, kulmakerroin ja konveksisuus saataisiin oma muuttujansa. Tämä helpottaisi myös korkokäyrän volatiliteetin mallintamisessa, mikä osoittautuu ongelmalliseksi vain yhtä muuttujaa käytettäessä.