187 resultados para Granuloma
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Fatalities from schistosome infections arise due to granulomatous, immune-mediated responses to eggs that become trapped in host tissues. Schistosome-specific immune responses are characterized by initial Th1 responses and our previous studies demonstrated that Myd88-deficient mice failed to initiate such responses in vivo. Paradoxically, schistosomal antigens fail to stimulate innate cells to release pro-inflammatory cytokines in vitro. Since S. mansoni infection is an intestinal disease, we hypothesized that commensal bacteria could act as bystander activators of the intestinal innate immune system to instigate Th1 responses. Using a broad spectrum of orally-administered antibiotics and antimycotics we analyzed schistosome-infected mice that were simultaneously depleted of gut bacteria. After depletion there was significantly less inflammation in the intestine which was accompanied by decreased intestinal granuloma development. In contrast, liver pathology remained unaltered. In addition, schistosome-specific immune responses were skewed and fecal egg excretion was diminished. This study demonstrates that host microbiota can act as a third partner in instigating helminth-specific immune responses.
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A four-year-old, sexually intact, male dachshund was diagnosed with pulmonary blastomycosis. Itraconazole was administered for 60 days, and the dog was considered to be disease-free at three- and 12-month reevaluations. Two years following discontinuation of itraconazole, the dog developed a granuloma of the cranial vena cava resulting in chylothorax and cranial vena caval obstruction. To the authors' knowledge, this is the first case of a blastomycotic granuloma involving the vena cava reported in the dog. Blastomycosis should be considered as a differential diagnosis for both chylothorax and cranial vena caval syndrome in the dog.
Characterising granuloma regression and liver recovery in a murine model of schistosomiasis japonica
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For hepatic schistosomiasis the egg-induced granulomatous response and the development of extensive fibrosis are the main pathologies. We used a Schistosoma japonicum-infected mouse model to characterise the multi-cellular pathways associated with the recovery from hepatic fibrosis following clearance of the infection with the anti-schistosomal drug, praziquantel. In the recovering liver splenomegaly, granuloma density and liver fibrosis were all reduced. Inflammatory cell infiltration into the liver was evident, and the numbers of neutrophils, eosinophils and macrophages were significantly decreased. Transcriptomic analysis revealed the up-regulation of fatty acid metabolism genes and the identification of Peroxisome proliferator activated receptor alpha as the upstream regulator of liver recovery. The aryl hydrocarbon receptor signalling pathway which regulates xenobiotic metabolism was also differentially up-regulated. These findings provide a better understanding of the mechanisms associated with the regression of hepatic schistosomiasis.
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COSTA MIGUEL, M. C.; NONAKA, C. F. W.; GERMANO, A. R.; SOUZA, L. B.; SOUZA, L. B. Oral foreign body granuloma: unusual presentation of a rare adverse reaction to permanent injectable cosmetic filler. International journal of oral and maxillofacial surgery, v. 38, p. 385-387, 2009.
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COSTA MIGUEL, M. C.; NONAKA, C. F. W.; GERMANO, A. R.; SOUZA, L. B.; SOUZA, L. B. Oral foreign body granuloma: unusual presentation of a rare adverse reaction to permanent injectable cosmetic filler. International journal of oral and maxillofacial surgery, v. 38, p. 385-387, 2009.
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A 34-year-old female patient with a three year history of generalized granuloma annulare was treated systemically with dapsone (DADPS). Six weeks after the onset of treatment, the patient developed an extensive tonsillitis of the base of the tongue with fever and malaise. Routine laboratory work showed a leukocytopenia with agranulocytosis. Further investigation revealed a marked decrease of the enzyme activity of N-acetyltransferase 2, which plays an important role in dapsone metabolism. Treatment included the cessation of dapsone, antibiotic coverage, and G-CSF leading to the rapid improvement of symptoms and normalization of leukocyte counts. Dapsone-induced angina agranulocytotica is a rare event and is interpreted as an idiosyncratic reaction. Depending on genetic polymorphisms of various enzymes, dapsone can be metabolized to immunologically or toxicologically relevant intermediates. Because of the risk of severe hematologic reactions, dapsone should only be employed for solid indications and with appropriate monitoring. [Article in German]
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Aim of the study: Chloranthus erectus (Buch.-Ham.) Verdcourt (Chloranthaceae) is a shrub native to tropical and temperate zone of Eastern Himalaya of India and South-East Asia and have traditionally been used as a folklore medicine to treat localised swelling, joint pain, skin inflammation, fever and bodyache. In this study, an attempthas been made to demonstrate the anti-inflammatory activity of methanol extract obtained from Chloranthus erectus leaves (MECEL) in acute, sub-acute and chronic mouse models. Materials and methods: Inflammation in the hind paw of Wistar albino rat was induced by carrageenan, histamine and serotonin, and tissue granuloma pouch was induced by cotton pellet method. Antiinflammatory drug-phenylbutazone was used as standard drug for comparison. Results: In acute carrageenan-induced rat hind paw edema, oral administration of MECEL at 200 mg/kg produced significant inhibition of edema by 38.34 % (p<0.01) while the histamine- and serotonin-induced sub-acute model, the inhibition of paw edema reached 52.54 % (p < 0.001) and 25.5 % (p < 0.01), respectively. in a 7-day study, MECEL at 20 and 50 mg/kg produced significant suppression of cotton pellet-induced tissue granuloma formation in rats. Conclusions: This preliminary study revealed that the methanol extract of Chloranthus erectus exhibited significant anti-inflammatory activity in the tested models, and may provide the scientific rationale for its popular folk medicine as anti-inflammatory agent.
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Activation of inflammatory immune responses during granuloma formation by the host upon infection of mycobacteria is one of the crucial steps that is often associated with tissue remodeling and breakdown of the extracellular matrix. In these complex processes, cyclooxygenase-2 (COX-2) plays a major role in chronic inflammation and matrix metalloproteinase-9 (MMP-9) significantly in tissue remodeling. In this study, we investigated the molecular mechanisms underlying Phosphatidyl-myo-inositol dimannosides (PIM2), an integral component of the mycobacterial envelope, triggered COX-2 and MMP-9 expression in macrophages. PIM2 triggers the activation of Phosphoinositide-3 Kinase (PI3K) and Notch1 signaling leading to COX-2 and MMP-9 expression in a Toll-like receptor 2 (TLR2)-MyD88 dependent manner. Notch1 signaling perturbations data demonstrate the involvement of the cross-talk with members of PI3K and Mitogen activated protein kinase pathway. Enforced expression of the cleaved Notch1 in macrophages induces the expression of COX-2 and MMP-9. PIM2 triggered significant p65 nuclear factor-kappa B (NF-kappa B) nuclear translocation that was dependent on activation of PI3K or Notch1 signaling. Furthermore, COX-2 and MMP-9 expression requires Notch1 mediated recruitment of uppressor of Hairless (CSL) and NF-kappa B to respective promoters. Inhibition of PIM2 induced COX-2 resulted in marked reduction in MMP-9 expression clearly implicating the role of COX-2 dependent signaling events in driving the MMP-9 expression. Taken together, these data implicate PI3K and Notch1 signaling as obligatory early proximal signaling events during PIM2 induced COX-2 and MMP-9 expression in macrophages.
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Mycobacterium tuberculosis is a successful pathogen that overcomes numerous challenges presented by the immune system of the host. This bacterium usually establishes a chronic infection in the host where it may silently persist inside a granuloma until, a failure in host defenses, leads to manifestation of the disease. None of the conventional anti-tuberculosis drugs are able to target these persisting bacilli. Development of drugs against such persisting bacilli is a constant challenge since the physiology of these dormant bacteria is still not understood at the molecular level. Some evidence suggests that the in vivo environment encountered by the persisting bacteria is anoxic and nutritionally starved. Based on these assumptions, anaerobic and starved cultures are used as models to study the molecular basis of dormancy. This review outlines the problem of persistence of M. tuberculosis and the various in vitro models used to study mycobacterial latency. The basis of selecting the nutritional starvation model has been outlined here. Also, the choice of M. smegmatis as a model suitable for studying mycobacterial latency is discussed. Lastly, general issues related to oxidative stress and bacterial responses to it have been elaborated. We have also discussed general control of OxyR-mediated regulation and emphasized the processes which manifest in the absence of functional OxyR in the bacteria. Lastly, a new class of protein called Dps has been reviewed for its important role in protecting DNA under stress.
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Bacterial FtsE gene codes for the ATP-binding protein, FtsE, which in complex with the transmembrane protein, FtsX, participates in diverse cellular processes. Therefore, regulated expression of FtsE and FtsX might be critical to the human pathogen, Mycobacterium tuberculosis, under stress conditions. Although ftsX gene of M. tuberculosis (MtftsX) is known to be transcribed from a promoter inside the upstream gene, ftsE, the transcriptional status of ftsE gene of M. tuberculosis (MtftsE) remains unknown. Therefore, the authors initiated transcriptional analyses of MtftsE, using total RNA from M. tuberculosis cells that were grown under stress conditions, which the pathogen is exposed to, in granuloma in tuberculosis patients. Primer extension experiments showed the presence of putative transcripts, T1, T2, T3, and T4. T1 originated from the intergenic region between the upstream gene, MRA_3135, and MtftsE. T2 and T3 were found initiated from within MRA_3135. T4 was transcribed from a region upstream of MRA_3135. RT-PCR confirmed co-transcription of MRA_3135 and MtftsE. The cloned putative promoter regions for T1, T2, and T3 elicited transcriptional activity in Mycobacterium smegmatis transformants. T1, T2, and T3, but no new transcript, were present in the M. tuberculosis cells that were grown under the stress conditions, which the pathogen is exposed to in granuloma in tuberculosis patients. It showed lack of modulation of MtftsE transcripts under the stress conditions tested, indicating that ftsE may not have a stress response-specific function in M. tuberculosis.
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Neste estudo, investigamos a organização qualitativa e quantitativa do tecido esplênico na fase aguda (nona semana) da infecção pelo Schistosoma mansoni em camundongos Swiss alimentados com uma dieta hipercolesterolêmica (29% lipídios) ou uma ração padrão (12% de lipídios). O volume do baço foi medido pelo método de Scherle. Os cortes histológicos (5m) foram corados com hematoxilina-eosina, Lennerts Giemsa e Picrosirius. O tecido foi avaliado por histopatologia, morfometria e estereologia. A análise estatística foi realizada utilizando-se o programa Graph Pad Instat. Nossos resultados demonstraram que tanto a dieta quanto a infecção determinam perturbações em compartimentos esplênicos. Camundongos infectados, independentemente da dieta, tiveram aumento do baço (P=0,004) e arquitetura esplênica desorganizada quando comparado aos não infectados. O compartimento de polpa branca foi reduzida, enquanto a polpa vermelha e centro germinativo foram aumentadas (P<0,01). Camundongos infectados alimentados com alto teor de gordura apresentaram maior diâmetro de polpa branca (P=0,013) do que os não infectados. O exame microscópico do baço de camundongos não infectados alimentados com ração hipercolesterolêmica indicou que a polpa branca foi reduzida e indistinta. Além disso, camundongos infectados mostraram infiltrados celulares caracterizados por células polimorfonucleares, com mitose linfocítica intensa e células de Mott. Hemossiderina tende a ser em menor grau em camundongos infectados em comparação com os controles não infectados. A polpa vermelha mostrou um aumento significativo (P=0,008) no número médio de megacariócitos em comparação com camundongos não infectados. Camundongos alimentados com dieta padrão mostraram granuloma exsudativo-produtivo em torno de ovos do S. mansoni distribuídas apenas escassamente na polpa vermelha, enquanto que uma resposta do tecido caracterizada por uma infiltração de células em camundongos alimentados com alto teor de gordura foi encontrado. Os resultados do estudo sugerem que a ingestão de dieta rica em gorduras e a infecção contribuíram para a desorganização esplênica
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O diagnóstico da hanseníase neural pura baseia-se em dados clínicos e laboratoriais do paciente, incluindo a histopatologia de espécimes de biópsia de nervo e detecção de DNA de Mycobacterium leprae (M. leprae) pelo PCR. Como o exame histopatológico e a técnica PCR podem não ser suficientes para confirmar o diagnóstico, a imunomarcação de lipoarabinomanana (LAM) e/ou Glicolipídio fenólico 1 (PGL1) - componentes de parede celular de M. leprae foi utilizada na primeira etapa deste estudo, na tentativa de detectar qualquer presença vestigial do M. leprae em amostras de nervo sem bacilos. Além disso, sabe-se que a lesão do nervo na hanseníase pode diretamente ser induzida pelo M. leprae nos estágios iniciais da infecção, no entanto, os mecanismos imunomediados adicionam severidade ao comprometimento da função neural em períodos sintomáticos da doença. Este estudo investigou também a expressão imuno-histoquímica de marcadores envolvidos nos mecanismos de patogenicidade do dano ao nervo na hanseníase. Os imunomarcadores selecionados foram: quimiocinas CXCL10, CCL2, CD3, CD4, CD8, CD45RA, CD45RO, CD68, HLA-DR, e metaloproteinases 2 e 9. O estudo foi desenvolvido em espécimes de biópsias congeladas de nervo coletados de pacientes com HNP (n=23 / 6 BAAR+ e 17 BAAR - PCR +) e pacientes diagnosticados com outras neuropatias (n=5) utilizados como controle. Todas as amostras foram criosseccionadas e submetidas à imunoperoxidase. Os resultados iniciais demonstraram que as 6 amostras de nervos BAAR+ são LAM+/PGL1+. Já entre as 17 amostras de nervos BAAR-, 8 são LAM+ e/ou PGL1+. Nas 17 amostras de nervos BAAR-PCR+, apenas 7 tiveram resultados LAM+ e/ou PGL1+. A detecção de imunorreatividade para LAM e PGL1 nas amostras de nervo do grupo HNP contribuiu para a maior eficiência diagnóstica na ausência recursos a diagnósticos moleculares. Os resultados da segunda parte deste estudo mostraram que foram encontradas imunoreatividade para CXCL10, CCL2, MMP2 e MMP9 nos nervos da hanseníase, mas não em amostras de nervos com outras neuropatias. Além disso, essa imunomarcação foi encontrada predominantemente em células de Schwann e em macrófagos da população celular inflamatória nos nervos HNP. Os outros marcadores de ativação imunológica foram encontrados em leucócitos (linfócitos T e macrófagos) do infiltrado inflamatório encontrados nos nervos. A expressão de todos os marcadores, exceto CXCL10, apresentou associação com a fibrose, no entanto, apenas a CCL2, independentemente dos outros imunomarcadores, estava associada a esse excessivo depósito de matriz extracelular. Nenhuma diferença na frequência da imunomarcação foi detectada entre os subgrupos BAAR+ e BAAR-, exceção feita apenas às células CD68+ e HLA-DR+, que apresentaram discreta diferença entre os grupos BAAR + e BAAR- com granuloma epitelioide. A expressão de MMP9 associada com fibrose é consistente com os resultados anteriores do grupo de pesquisa. Estes resultados indicam que as quimiocinas CCL2 e CXCL10 não são determinantes para o estabelecimento das lesões com ou sem bacilos nos em nervo em estágios avançados da doença, entretanto, a CCL2 está associada com o recrutamento de macrófagos e com o desenvolvimento da fibrose do nervo na lesão neural da hanseníase.
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A esquistossomose acomete 207 milhões de pessoas, com mais de 200 mil mortes anuais. Seu principal agente etiológico é o helminto Schistosoma e o principal modelo experimental, o camundongo. Linhagens de camundongos selecionadas geneticamente para susceptibilidade (TS) e resistência (TR) a tolerância imunológica constituem bons modelos para o estudo da resposta imunológica específica e inespecífica nas infecções. O objetivo deste trabalho foi caracterizar a infecção experimental por S. mansoni nestes camundongos, evidenciando a imunopatologia por diversos parâmetros na fase aguda da infecção. TR e TS não diferiram quanto a penetração de cercárias, recuperação de vermes adultos, fecundidade/produtividade de ovos das fêmeas de S. mansoni, mas predominaram ovos mortos em TS. Quanto maior o número de casais, maior a probabilidade de troca de casais e regressão sexual da fêmea, além de pequena redução da produtividade de ovos. Análise ultraestrutural dos parasitos machos recuperados de TS apresentaram tubérculos edemaciados, espinhos encurtados e em menor densidade que os parasitos dos TR. O tegumento dos parasitos recuperados de TS apresentou-se desorganizado, intensamente vacuolizado e com tendência a se desprender da superfície e espinhos internalizados e células vitelínicas desorganizadas. TS desenvolveram granulomas hepáticos grandes, com fibras radiais e predomínio do estágio exsudativo-produtivo com características de fase produtiva (EP/P), enquanto camundongos TR desenvolveram granulomas menores, com fibras concêntricas e predomínio de granulomas exsudativo-produtivos. TS desenvolveu hepatomegalia mais acentuada na fase aguda da infecção e exacerbada esplenomegalia na fase crônica. A aspartato aminotransferase mais elevada nos TR foi coerente com a acentuada histólise nos granulomas iniciais dos TR. É possível que a histólise menor em TS tenha contribuído para sua intensa hepatomegalia na fase aguda. Leucócitos totais séricos aumentaram em TS, nas fases aguda e crônica, mas não em TR. TS apresentaram anemia durante a fase crônica da infecção, possivelmente devido ao desvio na hematopoiese medular para a produção de leucócitos ou apoptose das hemácias. A mieloperoxidase neutrofílica hepática e no íleo foi maior em TS e a peroxidase de eosinófilos foi mais elevada no íleo do TS. Ambas as linhagens produziram IFN-γ, mas os níveis funcionais de IFN-γ foram diferentes nas duas linhagens em cultura de células. É possível que a imunopatologia hepática grave na linhagem TS possa estar relacionada aos altos títulos IFN-γ. TS produziu IL-10 em maior quantidade, entretanto esta citocina não foi capaz de regular o crescimento exacerbado dos granulomas hepáticos. Altos títulos de IL-4 na linhagem TS também são coerentes com a exacerbação dos granulomas, pois, como a IL-13, a IL-4 induz síntese de colágeno e está relacionada ao desenvolvimento da fibrose no granuloma esquistossomótico. Observamos redução do percentual relativo de células T CD4+ hepáticas de animais infectados em ambas as linhagens e redução percentual nas subpopulações de linfócitos B na medula óssea (precursores, linfócitos B imaturos, maduros e plasmócitos) mais acentuada em TS que em TR, possivelmente devido a extensa mobilização de B imaturos induzida pela inflamação ou desvio da hematopoiese para síntese de granulócitos em TS. Quantitativamente, TR não alterou suas subpopulações de linfócitos B. TS e TR são bons modelos para estudo da resposta imunológica na infecção esquistossomótica experimental. Novos estudos são necessários para confirmar nossas propostas e compreender os mecanismos envolvidos na diferença da resposta imunológica dessas linhagens na relação schistosoma-hospedeiro.
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Silicose é uma doença pulmonar causada pela inalação de partículas de sílica, na qual vários são os mediadores inflamatórios implicados. Neste estudo investigamos o envolvimento do óxido nítrico (NO) nas alterações de função pulmonar e hiper-reatividade das vias aéreas, em camundongos estimulados com sílica por via intranasal. Foram analisados parâmetros como i) função pulmonar (resistência e elastância) e hiper-reatividade das vias aéreas ao aerossol com metacolina (3 27 mg/mL) através de sistema de pletismografia invasiva, e ii) alterações morfológicas, mediante técnicas clássicas de histologia e imuno-histoquímica. Verificamos que a instilação de partículas de sílica (10 mg) causou aumento nos níveis basais de resistência e elastância pulmonar, bem como de hiper-reatividade das vias aéreas à metacolina, em tempos que variaram de 2 a 28 dias. Observamos uma correlação temporal com as alterações morfológicas no tecido pulmonar, que refletiram presença de resposta inflamatória e infiltrado celular intenso, seguidos de progressiva fibrose e formação de granulomas. Os tempos de 7 e 28 dias pós-estimulação com sílica foram selecionados para os ensaios subsequentes, por corresponderem às fases aguda e crônica da silicose experimental, respectivamente. Foram detectados níveis elevados de óxido nítrico (NO), bem como de peroxinitrito/expressão da enzima iNOS no lavado broncoalveolar e no tecido pulmonar de camundongos estimulados com sílica, respectivamente. Em outro grupo de experimentos, observamos que camundongos depletados para o gene codificante para a enzima NOS induzida (iNOS) apresentaram abolidas as respostas de aumento nos níveis basais de resistência e elastância pulmonares, bem como da hiper-reatividade das vias aéreas à metacolina em comparação aos animais selvagens (C57BL/6). A inibição da resposta inflamatória e fibrótica granulomatosa foi também notada no caso dos animais nocautes para iNOS. O tratamento com 1400W, um inibidor da enzima iNOS, diminui de forma marcada as alterações de função pulmonar e fibrose tecidual verificadas nos camundongos silicóticos. Em conclusão, nossos resultados mostram que o comprometimento da função pulmonar, representado pelo aumento na resistência/elastância e hiper-reatividade das vias aéreas, mostraram-se correlacionados à maior geração de NO e de peroxinitrito, assim como da expressão da enzima iNOS. A depleção do gene codificante ou, ainda, o bloqueio da enzima iNOS aboliram a resposta de comprometimento da função pulmonar e fibrose tecidual na silicose experimental. Em conjunto estes achados indicam que o NO parece ser um mediador importante no contexto da silicose, colocando-se como um alvo terapêutico em potencial no tratamento de doenças de caráter fibrótico.
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A interleucina 13 (IL-13) tem sido apontada como um dos principais mediadores em processos de ativação de fibroblastos e indução de fibrose pulmonar, sendo, portanto, considerada como um alvo terapêutico importante. A silicose é uma doença pulmonar inflamatória crônica, de caráter ocupacional, caracterizada por uma intensa resposta fibrótica e granulomatosa. Com base nestas observações, tivemos por objetivo investigar o potencial efeito da administração da imunotoxina IL-13-PE38QQR (IL-13PE) sobre o modelo de silicose em camundongos. Camundongos Swiss-Webster foram anestesiados e instilados intranasalmente com partículas de sílica (10 mg), sendo a administração da IL-13PE (200ng/dia) realizada por via intranasal, uma vez ao dia em dias alternados no período entre 21 a 27 dias após a provocação. Analisamos o componente inflamatório, a deposição de colágeno e a área de granuloma avaliados através de técnicas clássicas de histologia, incluindo coloração com H&E e Picrus-sirius, ou ainda a quantificação do conteúdo de colágeno por Sircol. Os componentes de matriz extracelular fibronectina e laminina foram avaliados através de imunohistoquímica. Citocinas e quimiocinas foram quantificadas por sistema de ELISA. As medidas de função pulmonar e resposta de hiperreatividade foram realizadas através do sistema de pletismografia de corpo inteiro invasiva. Verificamos que o tratamento curativo com a IL-13PE inibiu de forma acentuada o comprometimento da função pulmonar nos camundongos silicóticos, incluindo tanto aumento da resistência como da elastância, assim como a resposta de hiperratividade das vias aéreas ao agente broncoconstrictor metacolina. De forma coerente, os animais silicóticos quando submetidos ao tratamento com IL-13PE apresentaram marcada redução do componente inflamatório pulmonar e da resposta fibrótica, atestado pela diminuição na produção de colágeno, laminina e fibronectina e redução importante da área de granuloma. De forma semelhante, as citocinas (TNF-α e TGF-) e quimiocinas (MIP-1α, MIP-2, TARC, IP-10, MDC) detectadas em quantidade aumentada no pulmão de animais silicóticos foram reduzidas pelo tratamento com a IL-13PE. Em conclusão, nossos resultados mostram que a administração curativa da IL-13PE foi capaz de inibir os componentes inflamatórios e fibróticos da fase crônica do quadro silicótico em camundongos, o que se refletiu de forma clara na melhora da função pulmonar. Em conjunto, nossos achados indicam que a utilização da IL13PE parece constituir uma abordagem terapêutica extremamente promissora para aplicação em casos de doenças crônicas de natureza fibrótica como a silicose.