Ramifications génétiques et démographiques de l'effet fondateur québécois

Les événements fondateurs et les expansions territoriales peuvent promouvoir une cascade de changements génétiques et ont ainsi pu jouer un rôle important au cours de l’histoire évolutive de l’Homme moderne. Or, chez les populations humaines, les conséquences évolutives et la dynamique démographique des processus de colonisation demeurent largement méconnues et difficiles à étudier. Dans cette thèse, nous avons utilisé les généalogies de la population fondatrice canadienne-française ainsi que des données génomiques pour étudier ces questions. Les analyses génomiques et généalogiques, remarquablement concordantes, ont dévoilé un nouveau portrait détaillé de la structure de la population du Québec, incluant un continuum de diversité génétique dans l’axe ouest/est et des sous-populations significativement différenciées. L’analyse de l’immigration fondatrice a montré que virtuellement tous les Canadiens français sont métissés. Allant à l’encontre d’une prétendue homogénéité génétique de la population, nos résultats démontrent que le peuplement des régions a engendré une rapide différentiation génétique et expliquent certaines signatures régionales de l’effet fondateur. De plus, en suivant les changements évolutifs dans les généalogies, nous avons montré que les caractéristiques des peuplements fondateurs peuvent affecter les traits liés à la fécondité et au succès reproducteur. Cette thèse offre une meilleure compréhension du patrimoine génétique du Québec et apporte des éléments de réponse sur les conséquences évolutives des événements fondateurs.

Rôles des polymorphismes génétiques dans la détermination de la dose individuelle de la warfarine chez les patients traités avec de l’amiodarone

Introduction : Bien que la pratique de l’usage de la warfarine se soit améliorée au cours de la dernière décennie, aucune recommandation claire basée sur le dosage de l’amiodarone n’a été jusqu’à maintenant standardisée, ce qui représente un grand obstacle pour les cliniciens. La warfarine a un index thérapeutique étroit nécessitant un suivi régulier et un ajustement individuel de la posologie, ceci afin de déterminer la dose thérapeutique, tout en prévenant les effets secondaires qui pourraient être fatals dans certains cas. La variabilité interindividuelle de la réponse à la warfarine dépend de plusieurs facteurs, dont l’âge, le sexe, le poids, l’alimentation et l’interaction médicamenteuse, mais ceux-ci n’expliquent que partiellement les différences de sensibilité à la warfarine. Les polymorphismes des gènes CYP2C9 et VKORC1 jouent un rôle important dans la réponse à la warfarine et expliquent jusqu’à 50% de la variabilité des doses. L’utilisation d’antiarythmiques telle l’amiodarone peut accentuer considérablement l’effet de la warfarine et nécessite généralement une diminution de 30 à 50% de la dose de la warfarine. Aucune étude à ce jour n’a tenté de déterminer l’utilité du génotypage des polymorphismes des gènes CYP2C9 et VKORC1 chez les patients sous traitement combiné de warfarine et amiodarone. Objectif : Notre étude a pour objectif tout d’abord de déterminer si des facteurs génétiques influencent la première dose de stabilisation de la warfarine chez les patients en FA après l’introduction de l’amiodarone. Nous allons également tenter de confirmer l’association préalablement rapportée entre les facteurs génétiques et la première dose de stabilisation de warfarine dans notre population à l’étude. Méthodes : Un devis de cohorte rétrospective de patients qui fréquentaient la clinique d'anticoagulothérapie de l’Institut de cardiologie de Montréal entre le 1er janvier 2007 et le 29 février 2008 pour l’ajustement de leur dose selon les mesures d'INR. Au total, 1615 patients ont été recrutés pour participer à cette étude de recherche. Les critères de sélection des patients étaient les patients avec fibrillation auriculaire ou flutter, ayant un ECG documenté avec l'un de ces deux diagnostics et âgé de moins de 67 ans, en raison d’une moindre comorbidité. Les patients souffrant d’insuffisance hépatique chronique ont été écartés de l’étude. Tous les patients devaient signer un consentement éclairé pour leur participation au projet et échantillon de sang a été pri pour les tests génétiques. La collecte des données a été effectuée à partir du dossier médical du patient de l’Institut de cardiologie de Montréal. Un formulaire de collecte de données a été conçu à cet effet et les données ont ensuite été saisies dans une base de données SQL programmée par un informaticien expert dans ce domaine. La validation des données a été effectuée en plusieurs étapes pour minimiser les erreurs. Les analyses statistiques utilisant des tests de régression ont été effectuées pour déterminer l’association des variants génétiques avec la première dose de warfarine. Résultats : Nous avons identifié une association entre les polymorphismes des gènes CYP2C9 et VKORC1 et la dose de la warfarine. Les polymorphismes génétiques expliquent jusqu’à 42% de la variabilité de dose de la warfarine. Nous avons également démontré que certains polymorphismes génétiques expliquent la réduction de la dose de warfarine lorsque l’amiodarone est ajoutée à la warfarine. Conclusion : Les travaux effectués dans le cadre de ce mémoire ont permis de démontrer l’implication des gènes CYP2C9 et VKORC1 dans la réponse au traitement avec la warfarine et l’amiodarone. Les résultats obtenus permettent d’établir un profil personnalisé pour réduire les risques de toxicité, en permettant un dosage plus précis de la warfarine pour assurer un meilleur suivi des patients. Dans le futur, d’autres polymorphismes génétiques dans ces gènes pourraient être évalués pour optimiser davantage la personnalisation du traitement.

Liens entre l'histoire obstétrique, les facteurs de risque nutritionnels et génétiques, la santé mentale périnatale et la durée de la gestation

Problématique : La période périnatale est critique pour la santé et le développement de l’enfant. Les problèmes de santé mentale pendant la grossesse et après l’accouchement peuvent mener à des conséquences néfastes sur le développement de l’enfant et les issues plus tardives de sa santé. Cette thèse se concentre sur deux problèmes de santé mentale périnatale d’intérêt substantiel : le stress psychosocial pendant la grossesse et la dépression postnatale. Méthodes : Dans la première partie, nous donnons un aperçu de la dépression postnatale et effectuons une revue de la littérature portant sur deux facteurs de risque qui suscitent un nouvel intérêt, soit le génotype du transporteur de la sérotonine et l’état des acides gras oméga-3 polyinsaturés. Ensuite, dans le cadre de la deuxième partie, nous effectuons une revue de la littérature sur le stress psychosocial pendant la grossesse et la naissance prématurée, le tout en discutant les mécanismes physiologiques reliant ces deux derniers. Puis, nous examinons les liens existant entre le stress psychosocial et la durée de gestation au sein de la cohorte 3D, une étude longitudinale réalisée au Québec. Pour conclure, nous effectuons une investigation plus détaillée sur les facteurs de risque de l’anxiété liée à la grossesse dans la cohorte 3D, ceci en mettant l’accent sur l’historique des grossesses antérieures. Résultats : Dans la première partie, trois études menées rigoureusement révèlent des associations entre le génotype du transporteur de la sérotonine et la dépression postnatale. De même, les preuves s’accumulent à l’effet qu’une insuffisance en acides gras oméga-3 polyinsaturés soit associée à un risque plus élevé de dépression postnatale. Des données probantes préliminaires suggèrent qu’il pourrait y avoir une interaction entre les deux nouveaux facteurs de risque. Dans la deuxième partie, la littérature montre des liens entre le stress psychosocial pendant la grossesse et la naissance prématurée qui varient selon les dimensions du stress et le moment de mesure de celui-ci. Des associations plus fortes sont généralement trouvées plus tôt durant la gestation, alors que la perception subjective du stress et l’anxiété liée à la grossesse sont les plus étroitement associées à la naissance prématurée. Les voies comportementales, infectieuses, neuroinflammatoires, et neuroendocriniennes sont identifiées comme mécanismes physiologiques potentiels. Dans notre étude sur le stress psychosocial et la durée de la gestation au sein la cohorte 3D, nous avons observé une faible association entre l’anxiété liée à la grossesse au troisième trimestre et la naissance spontanée avant 39 semaines de gestation. Dans notre étude sur l’histoire obstétrique et l’anxiété liée à la grossesse, des liens indépendants ont été observés entre plusieurs issues de grossesses antérieures et l’anxiété liée à une grossesse subséquente. Conclusions : Les données probantes de la première partie soutiennent un programme de recherche ayant pour but de clarifier les liens entre les acides gras oméga-3 polyinsaturés, le génotype du transporteur de la sérotonine et la dépression postnatale. Dans la deuxième partie, nos résultats mettent en lumière l’importance relative du stress psychosocial comme prédicteur de la durée de gestation, tout en faisant une contribution importante pour des méta-analyses futures. Ils suggèrent d’ailleurs de nouvelles pistes de recherche pour les cadres conceptuels liant le stress et les issues de la naissance.

La génomique évolutive mitochondriale révèle des échanges génétiques et la ségrégation chez les Gloméromycètes

Les champignons mycorhiziens à arbuscules (CMA) sont des organismes microscopiques du sol qui jouent un rôle crucial dans les écosystèmes naturels et que l’on retrouve dans tous les habitats de la planète. Ils vivent en relation symbiotique avec la vaste majorité des plantes terrestres. Ils sont des biotrophes obligatoires, c'est-à-dire qu'ils ne peuvent croître qu'en présence d'une plante hôte. Cette symbiose permet entre autres à la plante d'acquérir des nutriments supplémentaires, en particulier du phosphore et du nitrate. Malgré le fait que cette symbiose apporte des services importants aux écosystèmes, la richesse des espèces, la structure des communautés, ainsi que la diversité fonctionnelle des CMA sont mal connues et l'approfondissement des connaissances dans ces domaines dépend d’outils de diagnostic moléculaire. Cependant, la présence de polymorphisme nucléaire intra-isolat combiné à un manque de données génomiques dans différents groupes phylogénétique de ces champignons complique le développement de marqueurs moléculaires et la détermination de l'affiliation évolutive à hauts niveaux de résolution (c.a.d. entre espèces génétiquement similaires et/ou isolats de la même espèce). . Pour ces raisons, il semble une bonne alternative d’utiliser un système génétique différent en ciblant le génome mitochondrial, qui a été démontré homogène au sein d'un même isolat de CMA. Cependant, étant donné le mode de vie particulier de ces organismes, une meilleure compréhension des processus évolutifs mitochondriaux est nécessaire afin de valoriser l'utilisation de tels marqueurs dans des études de diversité et en génétique des populations. En ce sens, mon projet de doctorat consistait à investiguerétudier: i) les vecteurs de divergences inter-isolats et -espèces génétiquement rapprochéesphylogénétiquement apparentées, ii) la plasticité des génomes mitochondriaux, iii) l'héritabilité mitochondriale et les mécanismes potentiels de ségrégation, ainsi que iv) la diversité mitochondriale intra-isolat in situ. À l'aide de la génomique mitochondriale comparative, en utilisant le séquençage nouvelle génération, on a démontré la présence de variation génétique substantielle inter-isolats et -espèces, engendrées par l'invasion d'éléments mobiles dans les génomes mitochondriaux des CMA, donnant lieu à une évolution moléculaire rapide des régions intergéniques. Cette variation permettait de développer des marqueurs spécifiques à des isolats de la même espèce. Ensuite, à l'aide d'une approche analytique par réseaux de gènes sur des éléments mobiles, on a été en mesure de démontrer des évènements de recombinaisons homologues entre des haplotypes mitochondriaux distincts, menant à des réarrangements génomiques. Cela a permis d'ouvrir les perspectives sur la dynamique mitochondriale et l'hétéroplasmie dans un même isolatsuggère une coexistence de différents haplotypes mitochondriaux dans les populations naturelles et que les cultures monosporales pourraient induirent une sous-estimation de la diversité allélique mitochondriale. Cette apparente contradiction avec l'homogénéité mitochondriale intra-isolat généralement observée, a amené à investiguer étudier les échanges génétiques à l'aide de croisements d'isolats génétiquement distincts. Malgré l'observation de quelques spores filles hétéroplasmiques, l'homoplasmie était le statut par défaut dans toutes les cultures monosporales, avec un biais en faveur de l'un des haplotypes parentaux. Ces résultats suggèrent que la ségrégation opère durant la formation de la spore et/ou le développement de la coloniedu mycélium. De plus, ils supportent la présence d'une machinerie protéique de ségrégation mitochondriale chez les CMAAMF, où l'ensemble des gènes impliqués dans ce mécanisme ont été retrouvé et sont orthologues aux autres champignons. Finalement, on est revenue aux sources avecon a étudié le polymorphisme mitochondrial intra-isolat à l'aide d'une approche conventionnelle de PCR en utilisant une Taq polymérase de haute fidélité, suivie de clonage et de séquençage Sanger, sur deux isolats de R. irregularis. Cela a permis l'observation d'hétéroplasmie in situ, ainsi que la co-expression de variantes de variantes de protéines'ARNm dans une souche in vitro. Les résultats suggèrent que d'autres études basées sur le séquençage nouvelle génération aurait potentiellement ignorée cette variation, offrant ainsi plusieurs nouveaux arguments permettant de considérer les CMA comme des organismes possédant une population de génomes mitochondriaux et nucléaires distincts.

La recherche internationale en génétique et l’utilisation secondaire des données : entre dissociation et harmonisation

L’étude des polymorphismes et des aspects multifactoriels des déterminants de la santé suscite un engouement majeur envers la recherche populationnelle en génétique et génomique. Cette méthode de recherche requiert cependant la collecte et l’analyse d’un nombre élevé d’échantillons biologiques et de données associées, ce qui stimule le développement des biobanques. Ces biobanques, composées des données personnelles et de santé de milliers de participants, constituent désormais une ressource essentielle permettant l’étude de l’étiologie des maladies complexes et multifactorielles, tout en augmentant la rapidité et la fiabilité des résultats de recherche. Afin d’optimiser l’utilisation de ces ressources, les chercheurs combinent maintenant les informations contenues dans différentes biobanques de manière à créer virtuellement des mégacohortes de sujets. Cependant, tout partage de données à des fins de recherche internationale est dépendant de la possibilité, à la fois légale et éthique, d’utiliser ces données aux fins pressenties. Le droit d’utiliser les données personnelles, médicales et génétiques de participants dans le cadre de recherches internationales est soumis à un ensemble complexe et exhaustif d’exigences légales et éthiques. Cette complexité est exacerbée lorsque les participants sont décédés. Fondée sur une révision de l’interprétation individualiste du concept de consentement éclairé, ainsi qu’une perspective constructiviste des concepts de confiance et d’autonomie, cette thèse se situe au carrefour de la recherche, du droit et de l’éthique, et a pour objectif de proposer un modèle promouvant l’harmonisation éthique et juridique des données aux fins de recherches internationales en génétique.

La recherche internationale en génétique et l’utilisation secondaire des données : entre dissociation et harmonisation

L’étude des polymorphismes et des aspects multifactoriels des déterminants de la santé suscite un engouement majeur envers la recherche populationnelle en génétique et génomique. Cette méthode de recherche requiert cependant la collecte et l’analyse d’un nombre élevé d’échantillons biologiques et de données associées, ce qui stimule le développement des biobanques. Ces biobanques, composées des données personnelles et de santé de milliers de participants, constituent désormais une ressource essentielle permettant l’étude de l’étiologie des maladies complexes et multifactorielles, tout en augmentant la rapidité et la fiabilité des résultats de recherche. Afin d’optimiser l’utilisation de ces ressources, les chercheurs combinent maintenant les informations contenues dans différentes biobanques de manière à créer virtuellement des mégacohortes de sujets. Cependant, tout partage de données à des fins de recherche internationale est dépendant de la possibilité, à la fois légale et éthique, d’utiliser ces données aux fins pressenties. Le droit d’utiliser les données personnelles, médicales et génétiques de participants dans le cadre de recherches internationales est soumis à un ensemble complexe et exhaustif d’exigences légales et éthiques. Cette complexité est exacerbée lorsque les participants sont décédés. Fondée sur une révision de l’interprétation individualiste du concept de consentement éclairé, ainsi qu’une perspective constructiviste des concepts de confiance et d’autonomie, cette thèse se situe au carrefour de la recherche, du droit et de l’éthique, et a pour objectif de proposer un modèle promouvant l’harmonisation éthique et juridique des données aux fins de recherches internationales en génétique.

Bases génétiques de la différenciation adaptative en milieu anthropisé chez Macoma balthica, un bivalve marin à fort flux génique

Dans un contexte environnemental anthropisé, fragmenté et soumis à un changement climatique rapide, l’appréhension des processus d'adaptation locale des organismes marins par l'étude de zones de contact entre taxa proches constitue une approche privilégiée. Dans ces zones, des génotypes hybrides persistent malgré un état de maladaptation liée à des incompatibilités génétiques endogènes et/ou des barrières exogènes. L'histoire biogéographique complexe de la telline baltique Macoma balthica fait émerger quatre zones hybrides européennes, dont l'une, localisée autour de la Pointe Finistère (France), est le résultat d’un contact entre deux stocks génétiques ayant divergé en allopatrie. Ces divergences sont susceptibles de rompre la coadaptation entre génomes nucléaire et mitochondrial en raison de l'émergence d'incompatibilités mitonucléaires (MNIs). Ainsi, les sous-unités protéiques des cinq complexes de la chaine OXPHO sont codées à la fois par des gènes nucléaires et mitochondriaux, et une coévolution intergénomique étroite est requise pour maintenir la production énergétique cellulaire. De précédentes données de transcriptomique dévoilent de probables MNIs chez M. balthica au niveau des complexes respiratoires I et V, Afin d’apporter des éléments de compréhension aux mécanismes de maintien des zones hybrides dans un contexte de pression anthropique, le présent travail se propose de tester l'hypothèse de putatives MNIs dans cette zone de contact. Pour cela, (i) six mitogénomes correspondant à cinq lignées haplotypiques divergentes en Europe ont été séquencés et l'architecture génomique a été étudiée conjointement à une cartographie des mutations des 13 gènes mitochondriaux, (ii) le niveau de transcription de 5 gènes nucléaires et 8 gènes mitochondriaux (complexe I à V) des individus hybrides a été comparé à celui des lignées parentales après détermination du statut d'hybridation de chaque individu (six populations françaises). A défaut d'apporter des éléments de réponses concrets quant à l'existence de MNIs chez M. balthica, et ses répercussions évolutives en terme de dépression d'hybridation, ce travail constitue un tremplin vers une étude approfondie de la zone hybride française en développant de nouveaux outils moléculaires, et de solides techniques expérimentales pour la conduite de futurs croisements artificiels.

Nouvelles données sur la datation des dépôts miocènes de l’Algarve (Portugal), et l’évolution géologique regionale

This paper presents a resume of the results achieved by researchers of the Centro de Estratigrafia e Paleobiologia da U. N. L. on the Neogene of Algarve, since 1977. The detailed study of several profiles as well as that af calcareous nannoplanton, planktonic foraminifera, ostracoda, fishes and mammals allowed to obtain data and correlation elements leading to a new interpretation of the Miocene of Algarve. It was possible to date and to characterize the following units: a) Carbonate formation of Lagos-Portimão, of marine facies, ascribed to the Lower Miocene (Aquitanian? and mainly Burdigalian), possibly attaining the Lower Langhian. b) Essentially arenaceous series of continental facies with a marine intercalation of Arrifão, Olhos de Água and Auramar Hotel beach, middle Miocene (Langhian-Serravallian) in age. c) Marine (tripoli, conglomerates, sands and limestones) deposits of Tunes-Mem Moniz, Ponte das Lavadeiras (Faro), Arroteia (Fuzeta) and Luz de Tavira, corresponding, at least partially, to the first part of the upper Miocene (Lower Tortonian). d) Cacela formation with three members: The lower member (conglomerates and sands), the middle (yellow silts) and the upper ones (gray silts), uppermost Tortonian and mainly Messinian in age. An interpretation of the tectonic and paleogeographic evolution of the portuguese littoral during the Miocene is also presented considering its insertion in the meridional part of the Peninsula (Guadalquivir depression, Betic massif basins and in the spanish Levant in general). Comparisons among the Neogene vulcanism of this region and similar manifestations documented in Algarve (basanite of Figueira-Portimão, etc) are established.

Iberosuchus et pristichampsus, crocodilians de l’éocène données complémentaires, discussion, distribution stratigraphique

Two eocene ziphodont crocodillans (Ilberosuchus and Pristichampsus) are dealt with. Their distinction seems possible, even with isolated teeth. The association of both in some localities may account for some previous identification difficulties. Geographical and stratigraphical distribution indicated: for Pristichampsus from Germany to Spain, Cuisan to to Upper Lutetian; for Iberosuchus from France to Portugal, lower Lutetian to Bartonian and maybe Ludian.

Le gisement de Asseiceira, Portugal (Miocène supérieur) Données complémentaires sur Freiria de Rio Maior

A new upper Miocene locality at Asseiceira (Rio Maior), near the top of the "Calcários de Almoster e Santarém" unit (Almoster and Santarém limestones) is studied. Animal and plant fossils are described. Comparisons are drawn to other localities related to the same unit: Freiria and Azambujeira (middle and upper levels, both with large mammals). Small mammals from Asseiceira and Freiria point out to a rather old age amidst the upper Vallesian, MN 10 mammal-unit. This gives a fairly accurate datation for the "Calcários de Almoster e Santarém" and for the short time span of the corresponding sedimentation. Climate was warm and quite dry, with contrasting seasons and arid events. During upper Vallesian times, climate in Iberian Peninsula was varied but drier than in France, and specially so in the inner basins. However in Portugal and in Catalonia climate would he less different in comparison with that of the Rhône basin. Environmental evolution has been important: at Freiria and Azambujeira (middle level) there were mainly shallow lacustrine environments that received ressurgence waters from the nearby "Maciço calcário". Humid areas were closely surrounded by dense forests and these by broader and drier savanna or steppe areas. Still later, carbonate sedimentation ended. For some time there was still a river system with oxbows; humid areas probably were decreasing in favour of surrounding, rather dry environments. This study stressed the nced for revision of the geology of the region of Rio Maior and for a new geological mapping of that area. Environmental evolution has been important: at Freiria and Azambujeira (middle level) there were mainly shallow lacustrine environments that received ressurgence waters from the nearby "Maciço calcário".

Nouvelles données sur le Miocène moyen marin ("Sallomacien") de Gironde (Bassin d'Aquitaine-France) Approche des paléoenvironnements New data about the maine Middle Miocene ("Sallomacian") of Gironde (Aquitaine Basin); paleoecological outline

The Mid Miocene marine formations of Salles area (former "Sallomacian" stage) have been studied again from numerous outcrops and cores. The deep structural framework influences notably of the characteristics and distribution of the deposits, which are neritic. The stratigraphy is stated precisely thanks to the planktonic fauna and floradetailed examination (probably Serravallian zones NN6 - N12). Several paleobiofacies are reconstituted from the rich invertebrate faunas, which give also paleoclimatic data.

Les formations fluviatiles quaternaires de la plaine de Doukkala (Méséta Occidentale Marocaine). Sédimentologie et nouvelles données chronostratigraphiques

The Quaternary fluvial formations of the Doukkala plain are, until now, slightly studied. Our study has allowed to precise that the fluvial terraces of the oued "the Ourn Rbia oued", are clearly distinguished from the secondary oueds terraces by the dynamic deposit of the alluvial materials. Moreover, the mammal fossils recolted from some of these terraces allow to review the ages attributed by Gigout (1951).

Exposição profissional ao chumbo : análise da indução de efeitos genotóxicos

RESUMO - A exposição contínua a substâncias químicas tem consequências para a saúde humana, algumas das quais não estão ainda totalmente estabelecidas. A toxicologia ocupacional é uma área interdisciplinar que envolve conhecimentos de higiene e de medicina ocupacional, de epidemiologia e de toxicologia e que tem por principal objectivo prevenir a ocorrência de efeitos adversos decorrentes do ambiente ocupacional sendo um dos seus principais papéis fornecer o máximo de dados que possam contribuir para o conhecimento dos potenciais efeitos na saúde. O chumbo é um tóxico de características cumulativas que provoca na saúde efeitos principalmente sistémicos, ou seja, o efeito tóxico manifesta-se em locais afastados do contacto inicial que resultam essencialmente de exposições crónicas, resultantes de períodos de exposição mais ou menos longos ao metal (entre meses e anos). Pode interagir com diferentes órgãos e tecidos, ligando-se a moléculas e constituintes celulares. Uma vez que não possui qualquer função fisiológica, a presença do chumbo no organismo humano resulta numa série de efeitos prejudiciais que afectam diversos órgãos e sistemas. A toxicidade do chumbo manifesta-se em diversos órgãos e tecidos, nomeadamente no sistema hematopoiético, no sistema nervoso, no rim, no aparelho reprodutor, no sistema cardiovascular, no sistema endócrino e no sistema imunitário. Da interferência do chumbo com o funcionamento de alguns sistemas biológicos resultam um conjunto de alterações fundamentais ao nível dos processos de transporte através das membranas, da integridade estrutural e funcional das enzimas e de várias vias metabólicas, em especial da fosforilação oxidativa e da síntese do heme sendo os primeiros efeitos bioquímicos do chumbo detectados a partir de valores de plumbémia inferiores a 10 μg/dL. As medidas de higiene e segurança actualmente em vigor nos países desenvolvidos asseguram que os casos de intoxicação grave são cada vez menos frequentes. No entanto, o risco de exposição a nível ocupacional existe em todas as actividades que envolvem materiais que o contenham como as explorações mineiras, as fundições primária e secundária, a produção de baterias de chumbo ácido, a produção de vidro com pigmentos de chumbo, as soldaduras de reparação automóvel e a instrução de tiro. Desde 2006 o chumbo é considerado pela International Agency for Research on Cancer (IARC) uma substância carcinogénica do grupo 2A (provável carcinogénio para o ser humano). Considera-se, assim, que o chumbo tem, inequivocamente, capacidade de induzir cancro em animais experimentais mas que, embora haja fortes indícios de que os mecanismos que medeiam a carcinogénese desses compostos ocorrem no ser humano, os dados disponíveis ainda não podem assegurar essa relação. Com este estudo pretendeu-se contribuir para o conhecimento da toxicidade do chumbo através do estudo da exposição ao chumbo e da influência da susceptibilidade individual (em industrias sem co-exposição significativa a outros agentes conhecidos ou suspeitos de serem carcinogénicos). Pretendeu-se estudar o caso através de uma abordagem múltipla que permitisse relacionar diferentes tipos de marcadores biológicos uma vez que a monitorização biológica integra todas as possíveis vias de entrada no organismo (para além da via respiratória), eventuais exposições fora do contexto estritamente profissional assim como uma série de factores intrínsecos individuais (relacionados com modos de via, de natureza fisiológica e comportamentais). Sendo a co-exposição a outros compostos com propriedades genotóxicas e carcinogénicas uma questão difícil de tornear quando se quer avaliar o potencial genotóxico do chumbo em populações expostas, ocupacional ou ambientalmente este estudo tem a vantagem de ter sido efectuado em populações sem co-exposição conhecida a outras substâncias deste tipo, permitindo concluir sobre os efeitos resultantes apenas da exposição a chumbo na população humana, contribuindo para explicar algumas das aparentes inconsistências e contradições entre diferentes estudos sobre este tema. Os indicadores de exposição usados foram: indicadores de dose interna (doseamento de chumbo e de PPZ no sangue), indicadores de efeitos adversos no heme e genotóxicos (actividade da ALAD, teste do cometa e mutação em TCR) e indicadores de susceptibilidade (polimorfismos genéticos de ALAD e VDR) através de uma abordagem estatística de comparação directa de sub-grupos previamente definidos na população e da aplicação de um modelo de regressão múltipla. Este estudo revelou que os níveis de plumbémia na população portuguesa baixaram significativamente nos últimos 10 anos, tanto na população ocupacionalmente exposta como na população em geral e que a presença do genótipo B-B (do gene VDR) é preditiva das variações de plumbémia, quando comparada com o genótipo mais frequente na população, B-b; ao contrário, o genótipo b-b não aparenta ter influência em nenhum dos marcadores estudados. No que diz respeito a efeitos genotóxicos concluiu-se que estes não se manifestaram na população estudada, levando a concluir que nos níveis de exposição estudados, o chumbo não tem capacidade de induzir este tipo de efeitos per si levando ao reforço da hipótese, já levantada por outros autores, de que o mecanismo de genotoxicidade do chumbo seja essencialmente de promoção de processos de genotoxicidade desencadeados por outros agentes. A realização de estudos de efeitos genotóxicos e de stress oxidativo desenhados de forma a comparar grupos de trabalhadores expostos apenas a chumbo com grupos de trabalhadores com o mesmo nível de exposição a chumbo, mas com co-exposição a outros agentes reconhecidamente carcinogénicos poderá ajudar a aumentar o conhecimento deste efeito do chumbo na saúde humana.

Modern optimization in earthwork construction

Earthworks tasks are often regarded in transportation projects as some of the most demanding processes. In fact, sequential tasks such as excavation, transportation, spreading and compaction are strongly based on heavy mechanical equipment and repetitive processes, thus becoming as economically demanding as they are time-consuming. Moreover, actual construction requirements originate higher demands for productivity and safety in earthwork constructions. Given the percentual weight of costs and duration of earthworks in infrastructure construction, the optimal usage of every resource in these tasks is paramount. Considering the characteristics of an earthwork construction, it can be looked at as a production line based on resources (mechanical equipment) and dependency relations between sequential tasks, hence being susceptible to optimization. Up to the present, the steady development of Information Technology areas, such as databases, artificial intelligence and operations research, has resulted in the emergence of several technologies with potential application bearing that purpose in mind. Among these, modern optimization methods (also known as metaheuristics), such as evolutionary computation, have the potential to find high quality optimal solutions with a reasonable use of computational resources. In this context, this work describes an optimization algorithm for earthworks equipment allocation based on a modern optimization approach, which takes advantage of the concept that an earthwork construction can be regarded as a production line.

Conceptions et représentations comparées du "héros" : une catégorie complexe : étude comparative des données épiques grecques et vétérotestamentaires

Ce travail traite de la catégorie du « héros » et s'articule autour d'une comparaison entre les récits de la Grèce antique, principalement la poésie épique, et le Proche-Orient ancien, essentiellement les textes vétérotestamentaires - une étude dont l'objet est dès lors principalement textuel. Partant du constat, si simple mais lourd de conséquence, que le mot français « héros » vient du substantif grec rjpcoç, le texte débute par un travail de décentrement face aux référents contemporains liés à l'emploi du terme dans nos langues modernes : le « héros » n'est pas forcément le rjpcoç. Riche de cette analyse, la deuxième partie du travail se tourne vers l'Antiquité grecque, et plus précisément vers les poésies homérique et hésiodique. L'analyse de l'emploi du vocabulaire héroïque au sein de ces récits permet de cerner plus précisément les diverses figures appelées rjpcoç - figures qui semblent si différentes les unes des autres alors qu'elles partagent un qualificatif commun. Fort de cet apport quant à la compréhension du rjpcoç épique grec, une troisième partie questionne la présence de la catégorie du « héros » dans la Bible hébraïque mais aussi dans ses traductions en langues modernes. Constatant que le mot « héros » n 'apparaît jamais dans les langues anciennes que sont le grec de la LXX ou le latin de la Vulgate, les figures vétérotestamentaires sont repensées dans leur contexte proche- oriental, les voyant sous la lumière du Levant - lumière qui est la leur - et ce grâce au vocabulaire somme toute fort précis de la langue hébraïque. Finalement, une partie conclusive tente de mettre en exergue ce que la comparaison des récits grecs épiques et vétérotestamentaires a permis de soulever quant à leurs catégories « héroïques » respectives. L'enjeu est également de penser de manière critique ce que les cultures occidentales contemporaines nomment « héros », s'appuyant si souvent sur un « double héritage » gréco-romain et judéo-chrétien.