Spinal cord injury therapy through active learning

Therapy employing epidural electrostimulation holds great potential for improving therapy for patients with spinal cord injury (SCI) (Harkema et al., 2011). Further promising results from combined therapies using electrostimulation have also been recently obtained (e.g., van den Brand et al., 2012). The devices being developed to deliver the stimulation are highly flexible, capable of delivering any individual stimulus among a combinatorially large set of stimuli (Gad et al., 2013). While this extreme flexibility is very useful for ensuring that the device can deliver an appropriate stimulus, the challenge of choosing good stimuli is quite substantial, even for expert human experimenters. To develop a fully implantable, autonomous device which can provide useful therapy, it is necessary to design an algorithmic method for choosing the stimulus parameters. Such a method can be used in a clinical setting, by caregivers who are not experts in the neurostimulator's use, and to allow the system to adapt autonomously between visits to the clinic. To create such an algorithm, this dissertation pursues the general class of active learning algorithms that includes Gaussian Process Upper Confidence Bound (GP-UCB, Srinivas et al., 2010), developing the Gaussian Process Batch Upper Confidence Bound (GP-BUCB, Desautels et al., 2012) and Gaussian Process Adaptive Upper Confidence Bound (GP-AUCB) algorithms. This dissertation develops new theoretical bounds for the performance of these and similar algorithms, empirically assesses these algorithms against a number of competitors in simulation, and applies a variant of the GP-BUCB algorithm in closed-loop to control SCI therapy via epidural electrostimulation in four live rats. The algorithm was tasked with maximizing the amplitude of evoked potentials in the rats' left tibialis anterior muscle. These experiments show that the algorithm is capable of directing these experiments sensibly, finding effective stimuli in all four animals. Further, in direct competition with an expert human experimenter, the algorithm produced superior performance in terms of average reward and comparable or superior performance in terms of maximum reward. These results indicate that variants of GP-BUCB may be suitable for autonomously directing SCI therapy.

Statistical and econometric analysis of the treatment of HIV/AIDS

The epidemic of HIV/AIDS in the United States is constantly changing and evolving, starting from patient zero to now an estimated 650,000 to 900,000 Americans infected. The nature and course of HIV changed dramatically with the introduction of antiretrovirals. This discourse examines many different facets of HIV from the beginning where there wasn't any treatment for HIV until the present era of highly active antiretroviral therapy (HAART). By utilizing statistical analysis of clinical data, this paper examines where we were, where we are and projections as to where treatment of HIV/AIDS is headed.

Chapter Two describes the datasets that were used for the analyses. The primary database utilized was collected by myself from an outpatient HIV clinic. The data included dates from 1984 until the present. The second database was from the Multicenter AIDS Cohort Study (MACS) public dataset. The data from the MACS cover the time between 1984 and October 1992. Comparisons are made between both datasets.

Chapter Three discusses where we were. Before the first anti-HIV drugs (called antiretrovirals) were approved, there was no treatment to slow the progression of HIV. The first generation of antiretrovirals, reverse transcriptase inhibitors such as AZT (zidovudine), DDI (didanosine), DDC (zalcitabine), and D4T (stavudine) provided the first treatment for HIV. The first clinical trials showed that these antiretrovirals had a significant impact on increasing patient survival. The trials also showed that patients on these drugs had increased CD4+ T cell counts. Chapter Three examines the distributions of CD4 T cell counts. The results show that the estimated distributions of CD4 T cell counts are distinctly non-Gaussian. Thus distributional assumptions regarding CD4 T cell counts must be taken, into account when performing analyses with this marker. The results also show the estimated CD4 T cell distributions for each disease stage: asymptomatic, symptomatic and AIDS are non-Gaussian. Interestingly, the distribution of CD4 T cell counts for the asymptomatic period is significantly below that of the CD4 T cell distribution for the uninfected population suggesting that even in patients with no outward symptoms of HIV infection, there exists high levels of immunosuppression.

Chapter Four discusses where we are at present. HIV quickly grew resistant to reverse transcriptase inhibitors which were given sequentially as mono or dual therapy. As resistance grew, the positive effects of the reverse transcriptase inhibitors on CD4 T cell counts and survival dissipated. As the old era faded a new era characterized by a new class of drugs and new technology changed the way that we treat HIV-infected patients. Viral load assays were able to quantify the levels of HIV RNA in the blood. By quantifying the viral load, one now had a faster, more direct way to test antiretroviral regimen efficacy. Protease inhibitors, which attacked a different region of HIV than reverse transcriptase inhibitors, when used in combination with other antiretroviral agents were found to dramatically and significantly reduce the HIV RNA levels in the blood. Patients also experienced significant increases in CD4 T cell counts. For the first time in the epidemic, there was hope. It was hypothesized that with HAART, viral levels could be kept so low that the immune system as measured by CD4 T cell counts would be able to recover. If these viral levels could be kept low enough, it would be possible for the immune system to eradicate the virus. The hypothesis of immune reconstitution, that is bringing CD4 T cell counts up to levels seen in uninfected patients, is tested in Chapter Four. It was found that for these patients, there was not enough of a CD4 T cell increase to be consistent with the hypothesis of immune reconstitution.

In Chapter Five, the effectiveness of long-term HAART is analyzed. Survival analysis was conducted on 213 patients on long-term HAART. The primary endpoint was presence of an AIDS defining illness. A high level of clinical failure, or progression to an endpoint, was found.

Chapter Six yields insights into where we are going. New technology such as viral genotypic testing, that looks at the genetic structure of HIV and determines where mutations have occurred, has shown that HIV is capable of producing resistance mutations that confer multiple drug resistance. This section looks at resistance issues and speculates, ceterus parabis, where the state of HIV is going. This section first addresses viral genotype and the correlates of viral load and disease progression. A second analysis looks at patients who have failed their primary attempts at HAART and subsequent salvage therapy. It was found that salvage regimens, efforts to control viral replication through the administration of different combinations of antiretrovirals, were not effective in 90 percent of the population in controlling viral replication. Thus, primary attempts at therapy offer the best change of viral suppression and delay of disease progression. Documentation of transmission of drug-resistant virus suggests that the public health crisis of HIV is far from over. Drug resistant HIV can sustain the epidemic and hamper our efforts to treat HIV infection. The data presented suggest that the decrease in the morbidity and mortality due to HIV/AIDS is transient. Deaths due to HIV will increase and public health officials must prepare for this eventuality unless new treatments become available. These results also underscore the importance of the vaccine effort.

The final chapter looks at the economic issues related to HIV. The direct and indirect costs of treating HIV/AIDS are very high. For the first time in the epidemic, there exists treatment that can actually slow disease progression. The direct costs for HAART are estimated. It is estimated that the direct lifetime costs for treating each HIV infected patient with HAART is between $353,000 to $598,000 depending on how long HAART prolongs life. If one looks at the incremental cost per year of life saved it is only $101,000. This is comparable with the incremental costs per year of life saved from coronary artery bypass surgery.

Policy makers need to be aware that although HAART can delay disease progression, it is not a cure and HIV is not over. The results presented here suggest that the decreases in the morbidity and mortality due to HIV are transient. Policymakers need to be prepared for the eventual increase in AIDS incidence and mortality. Costs associated with HIV/AIDS are also projected to increase. The cost savings seen recently have been from the dramatic decreases in the incidence of AIDS defining opportunistic infections. As patients who have been on HAART the longest start to progress to AIDS, policymakers and insurance companies will find that the cost of treating HIV/AIDS will increase.

A clínica psicanalítica das toxicomanias

Esta dissertação propõe investigar o fenômeno das toxicomanias como conseqüência do declínio da imago paterna na cultura atual. O estudo foi iniciado pelo cotejamento do tema na teoria de Sigmund Freud e pela interpretação de que a toxicomania é uma resposta à satisfação sexual recalcada. A pesquisa explorou ainda esse tema no ensino escrito e falado de Jacques Lacan. O uso abusivo de drogas promove um gozo auto-erótico que busca liberar o toxicômano de ter que lidar com os impasses da castração. Por tal motivo foi explorada a queda da operatividade do significante Nome-do-Pai na atualidade. Se o significante autentica o sujeito do inconsciente e opera como regulador de gozo, a ascensão do objeto a ao zênite social provoca efeitos decisivos sobre o sujeito: a inconsistência do Outro, a predominância do discurso da ciência e do capitalista, e a proliferação dos novos sintomas. Nesse sentido, a segunda clínica de Lacan, a chamada clínica borromeana, foi utilizada para interpretar os modos de gozo na contemporaneidade. O atendimento de um paciente psicótico que faz uso de drogas mostrou a importância de trabalhar o diagnóstico diferencial para orientar a direção do tratamento.

Avaliação prospectiva longitudinal da qualidade de vida de adolescentes submetidos a tratamento ortodôntico

A literatura científica ainda não é consistente em relação aos benefícios psicossociais proporcionados pelo tratamento ortodôntico. Os objetivos deste estudo foram conhecer as alterações na qualidade de vida relacionada com a saúde bucal (OHRQoL) e com a autopercepção estética de adolescentes brasileiros de 12 a 15 anos de idade tratados ortodonticamente, durante dois anos de avaliação prospectiva longitudinal. A amostra foi constituída de 318 jovens: 92 que iniciaram tratamento ortodôntico em uma instituição de ensino (grupo orto), e 226 indivíduos não tratados: 124 que procuraram avaliação ortodôntica na mesma instituição e não receberam tratamento durante os dois anos em que foram acompanhados na pesquisa, pois estavam aguardando uma vaga na lista de espera para iniciar o tratamento (grupo de espera), e 102 que nunca buscaram tratamento ortodôntico e que estudam em uma escola vizinha à instituição (grupo escola). A qualidade de vida foi mensurada utilizando o OHIP-14. A necessidade normativa e estética de tratamento ortodôntico foi avaliada com o índice IOTN, o nível social com o Critério de Classificação Econômica Brasil e a saúde dental com o índice CPO-D. As avaliações foram repetidas em três momentos: no exame inicial (T1); um ano depois do início do tratamento ortodôntico, para o grupo orto, e um ano após o exame inicial, para os grupos de espera e escola (T2); e dois anos depois do início do tratamento para o grupo orto, e dois anos depois do exame inicial para os grupos de espera e escola (T3). O tratamento ortodôntico reduziu significativamente os escores de OHRQoL: as médias do escores tiveram uma redução de 10,4 para 9,2 e para 1,6 entre a primeira, segunda e terceira avaliações (p<0,001). A autopercepção estética se comportou de maneira similar, com uma redução progressiva e significativa (p<0,001) nos pacientes tratados, que também tiveram melhora significativa na gravidade da má oclusão (p<0,001). Porém, os indivíduos que removeram o aparelho tiveram OHRQoL e autopercepção estética significativamente melhores em relação aos pacientes que não finalizaram o tratamento no período de dois anos. Os adolescentes do grupo de espera tiveram significativa piora na OHRQoL, que sofreu um aumento de 10,8 para 12,0 da primeira para a terceira avaliações (p<0,001), o que também ocorreu na autoavaliação estética, que sofreu um aumento significativo (p<0,001). Por outro lado, os adolescentes do grupo escola não tiveram nenhuma alteração desses índices nos períodos de avaliação, apresentando uma tendência estacionária para OHRQoL (p=0,34) e para a autopercepção estética (p=0,09). A gravidade da má oclusão não foi alterada nos grupos não tratados durante os dois anos de avaliação e o CPO-D não teve alteração significativa para nenhum dos três grupos. Foi possível concluir que o tratamento ortodôntico melhorou significativamente a qualidade de vida relacionada com a saúde bucal e a autopercepção estética dos adolescentes brasileiros submetidos a tratamento.

Sensitivity map of laser tweezers Raman spectroscopy for single-cell analysis of colorectal cancer

Raman spectroscopy on single, living epithelial cells captured in a laser trap is shown to have diagnostic power over colorectal cancer. This new single-cell technology comprises three major components: primary culture processing of human tissue samples to produce single-cell suspensions, Raman detection on singly trapped cells, and diagnoses of the cells by artificial neural network classifications. it is compared with DNA flow cytometry for similarities and differences. Its advantages over tissue Raman spectroscopy are also discussed. In the actual construction of a diagnostic model for colorectal cancer, real patient data were taken to generate a training set of 320 Raman spectra and, a test set of 80. By incorporating outlier corrections to a conventional binary neural classifier, our network accomplished significantly better predictions than logistic regressions, with sensitivity improved from 77.5% to 86.3% and specificity improved from 81.3% to 86.3% for the training set and moderate improvements for the test set. Most important, the network approach enables a sensitivity map analysis to quantitate the relevance of each Raman band to the normal-to-cancer transform at the cell level. Our technique has direct clinic applications for diagnosing cancers and basic science potential in the study of cell dynamics of carcinogenesis. (C) 2007 Society of Photo-Optical Instrumentation Engineers.

Gestão em saúde, uma perspectiva ergológica: com quantos gestos se faz uma gestão

Baseado na convicção de que trabalhar é gerir fruto das pesquisas com a perspectiva da Ergologia , procura-se nesta tese pensar gestão como um conceito ampliado, algo que todos os humanos operam ao trabalhar, e não somente como uma função exclusiva de administradores, no sentido restrito do termo (referido apenas aos chefes, diretores, etc.). Tendo como campo empírico o Sistema Único de Saúde (SUS) e investigando-se as proposições de alguns dos principais autores sobre o tema da Gestão e Planejamento em Saúde, verificou-se que uma exaustiva busca vem sendo empreendida por diversos agentes do campo da Saúde e por pesquisadores para aproximarem-se, compreenderem e desenvolverem melhor as habilidades, os conhecimentos, as competências e os dispositivos que permitiriam uma gestão mais eficiente do SUS e, mais especificamente, no âmbito de uma Unidade de Saúde Pública no Brasil. Estiveram em análise as práticas de gestão desenvolvidas em um Centro Municipal de Saúde do estado do Rio de Janeiro (Brasil), no qual o autor da tese, além das atividades de pesquisa, exercia a função de diretor geral. A tese teve como objetivo principal analisar, do ponto de vista da atividade, a dimensão gestionária do trabalho na Unidade de Saúde citada, a fim de discutir a viabilidade naquele local e, possivelmente em outras Unidades de Saúde do exercício de uma ergogestão, isto é, uma gestão com base nos princípios propostos pela Ergologia quando o ponto de vista da atividade tem cidadania no meio de trabalho. O referencial teórico constituiu-se de algumas abordagens clínicas do trabalho (Ergonomia da Atividade, Psicopatologia do Trabalho, Psicodinâmica do Trabalho e Clínica da Atividade, esta última em menor proporção) com elementos das contribuições do educador brasileiro Paulo Freire, do psicanalista inglês Donald Winnicott e do biólogo chileno Humberto Maturana, todas colocadas em sinergia dialética sob a orientação da perspectiva ergológica. No curso da investigação foram utilizados métodos e técnicas pertinentes a este quadro e que objetivaram possibilitar a aproximação e o diálogo com os protagonistas da atividade na Unidade de Saúde em análise. Destacam-se as influências da pesquisa-intervenção e da pesquisa etnográfica, sendo o principal dispositivo técnico utilizado aquele denominado Encontros sobre o Trabalho. A pesquisa empreendida, conjuntamente com a experiência concreta de gerenciamento (como diretor geral), permitiu concluir que o esforço de implantação da modalidade que se denomina ergogestão, privilegiando o ponto de vista da atividade, pôde colaborar para promover transformações positivas no cotidiano da Unidade posta em análise. Contudo, sua aceitação por um maior número de atores e seu desenvolvimento dependem do atendimento de algumas necessidades, apontadas pelo coletivo de trabalho como entraves a superar. Os achados aqui presentes podem contribuir para a construção de um patrimônio de informações acerca da Unidade. A partir desse patrimônio outras experiências de gerenciamento podem vir a se desenvolver, obtendo-se assim, cada vez maior êxito na gestão do processo de trabalho e na melhoria das condições do atendimento oferecido aos usuários.

Sensitivity map of laser tweezers Raman spectroscopy for single-cell analysis of colorectal cancer

Raman spectroscopy on single, living epithelial cells captured in a laser trap is shown to have diagnostic power over colorectal cancer. This new single-cell technology comprises three major components: primary culture processing of human tissue samples to produce single-cell suspensions, Raman detection on singly trapped cells, and diagnoses of the cells by artificial neural network classifications. it is compared with DNA flow cytometry for similarities and differences. Its advantages over tissue Raman spectroscopy are also discussed. In the actual construction of a diagnostic model for colorectal cancer, real patient data were taken to generate a training set of 320 Raman spectra and, a test set of 80. By incorporating outlier corrections to a conventional binary neural classifier, our network accomplished significantly better predictions than logistic regressions, with sensitivity improved from 77.5% to 86.3% and specificity improved from 81.3% to 86.3% for the training set and moderate improvements for the test set. Most important, the network approach enables a sensitivity map analysis to quantitate the relevance of each Raman band to the normal-to-cancer transform at the cell level. Our technique has direct clinic applications for diagnosing cancers and basic science potential in the study of cell dynamics of carcinogenesis. (C) 2007 Society of Photo-Optical Instrumentation Engineers.

As diferentes facetas no tratamento do HIV/AIDS: uma análise de representações sociais de enfermeiros

O presente estudo tem como objetivo apreender e analisar as representações sociais do tratamento do HIV/AIDS para enfermeiros atuantes em um hospital de referência, localizado do município do Rio de Janeiro. Trata-se de um estudo descritivo com abordagem qualitativa, que utilizou como referencial teórico-metodológico a teoria das representações sociais. Os sujeitos do estudo foram 20 enfermeiros que atuam em um hospital público universitário da cidade do Rio de Janeiro. A coleta de dados deu-se por meio de entrevista semi-estruturada. Para análise dos depoimentos obtidos através das entrevistas utilizou-se a técnica de análise de conteúdo temática, proposta por Bardin (1977). Após a análise, emergiram nove categorias: O tratamento medicamentoso e os determinantes de sua adesão; O tratamento clínico e físico; Ações psico-espirituais enquanto parte do tratamento; A abordagem terapêutica social na busca da qualidade de vida; Ações educativas preventivas e terapêuticas; A dinâmica familiar envolvida no tratamento; O cuidado psicossocial no diagnóstico e suas repercussões; O relacionamento interpessoal como parte do tratamento; Sentimentos do profissional que cuida. A representação social do tratamento prestado ao portador do HIV/AIDS, identificada no presente estudo, foi construída a partir das novas necessidades apresentadas por estes pacientes, diante do caráter de cronicidade do HIV/AIDS. Observa-se que as representações sociais apreendidas apontam para uma concepção de tratamento dentro de uma perspectiva holística, e não apenas focada na doença e no corpo, apontando para o tratamento enquanto atendimento das necessidades humanas essenciais e não apenas garantia de sobrevivência.

Do encontro ao sentido: o cuidado aos sujeitos adoecidos de câncer

Esta pesquisa objetivou compreender como se dão as práticas de cuidado dirigidas ao sujeito adoecido de câncer no cotidiano dos serviços de saúde. Para tanto, partimos do entendimento que o processo de adoecer traz repercussões nos modos de andar a vida dos sujeitos, especialmente no que diz respeito ao câncer, patologia que traz consigo metáforas ligadas à morte, sofrimento e dor. Ao dar início à busca pelos serviços de saúde, os sujeitos se deparam com uma série de entraves que podem não proporcionar alívio, não suprindo as necessidades que essa nova condição impõe. Encontramos, em muitos momentos, práticas que negam o caráter subjetivo da experiência da doença, não valorizando a narrativa dos sujeitos. Como trajetória metodológica, escolhemos desenvolver um estudo de natureza qualitativa, utilizando como instrumento privilegiado a entrevista semi aberta. Iniciamos as entrevistas com a consigna: conte como se deu o tratamento de sua doença desde a descoberta até o momento em que se encontra. Os dados coletados a partir do encontro com os sujeitos adoecidos foram complementados por informações contidas nos prontuários médicos, bem como por observações obtidas no momento da interação. O local de realização da pesquisa foi um hospital estadual de grande porte localizado na cidade de Fortaleza, estado do Ceará. As entrevistas foram realizadas no serviço de oncologia clínica do referido hospital. Ao todo foram entrevistados doze sujeitos que estavam em tratamento ambulatorial no serviço. Dos doze sujeitos, cinco eram mulheres e sete eram homens. As idades variaram de 29 a 65 anos. A análise dos dados se deu após imersão no material empírico, posteriormente materializado nas transcrições das entrevistas. Procuramos deixar que os sentidos aflorassem, confrontando com o material que já tínhamos disponível, surgindo daí as categorias empíricas. Dividimos as categorias em duas dimensões, a do sujeito e a da rede de serviços de saúde. Ao final da análise, constatamos alguns pontos que consideramos importantes no sentido de se tornarem dispositivos de mudança. Foi possível confirmar que os sujeitos sabem de si, e realizam um processo de construção do sentido sobre sua doença e das práticas terapêuticas. A doença produz mudanças no sujeito, e os força a ressignificarem sua rotina e hábitos de vida. Foi possível observar que o encontro com os serviços de saúde tem se dado de forma truncada. A luta pelo direito a saúde é árdua: pela demora na confirmação do diagnóstico, pela demora em conseguir marcar exames e receber seus resultados, pela falta de especialistas que saibam o que estão fazendo. Os sujeitos têm descoberto a doença quando esta se encontra avançada. A importância do diálogo, da escuta, da percepção do que o outro necessita é importante, por isso, valorizar os relatos dos sujeitos adoecidos de câncer se faz urgente.

O raciocínio clínico do enfermeiro na avaliação de feridas em clientes com afecções oncológicas

Estudo de natureza qualitativa, descritiva e exploratória, que teve como objeto o raciocínio clínico elaborado pelos enfermeiros ao cuidarem de feridas em clientes com afecções oncológicas. Os objetivos traçados para o estudo foram: identificar as estratégias cognitivas que os enfermeiros com especialização em área oncológica consideram adotar para o estabelecimento de um julgamento clínico na avaliação de feridas em clientes com afecções oncológicas e caracterizar as etapas de elaboração mental para construção do raciocínio clínico que os enfermeiros consideram percorrer quando da avaliação de feridas em cliente acometido por afecções oncológicas. O campo de pesquisa foi o Instituto Nacional do Câncer, no qual os cenários de coleta foi a unidade HC-I nas Seções de Oncologia Clínica, Neurocirurgia, Abdominopélvica, Centro de Tratamento Intensivo e Cirurgia de Cabeça e Pescoço. Os sujeitos do estudo foram treze enfermeiros com especialização em oncologia, que assistiam clientes com afecções oncológicas, há pelo menos cinco anos. A coleta dos dados aconteceu nos meses de junho e julho de 2009, sendo utilizado um roteiro de entrevista semi-estruturada para captar as informações. A análise dos dados foi realizada com base no método de análise de conteúdo, que ao ser aplicado possibilitou a apreensão de quatro categorias: (1) a afecção oncológica como fator expressivo na elaboração mental diagnóstica do enfermeiro; (2) a relevância do conhecimento teórico-prático avançado para a elaboração mental avaliativa do enfermeiro; (3) a construção da elaboração mental para o raciocínio clínico diagnóstico do enfermeiro; (4) a importância da interação humana no contexto avaliativo. Concluiu-se que, este estudo identificou, na discussão das categorias, as quatro principais estratégias cognitivas que os enfermeiros com especialização em área oncológica consideram adotar para o estabelecimento de um julgamento clínico na avaliação de feridas em clientes com afecções oncológicas e caracterizou as etapas de elaboração mental para construção do raciocínio clínico diagnóstico do tipo hipotético-dedutivo e intuitivo. Compreendeu-se que os sujeitos da pesquisa detêm qualidades intelectuais específicas e avançadas, quando elaboram diagnósticos e intervenções baseadas nas respostas humanas em situação de avaliação de feridas nos clientes com doença oncológica, e foi considerado que o ensino pode impulsionar o desenvolvimento das competências cognitivas no sentido de formar profissionais capazes de avaliar o próprio conhecimento, bem como a fomentação de novas pesquisas relativas a essa temática imprescindível para uma assistência de enfermagem qualificada.

Biological Activity of Rhodium Metalloinsertors and the Design of Bifunctional Conjugates

The Barton laboratory has established that octahedral rhodium complexes bearing the sterically expansive 5,6-chrysene diimine ligand can target thermodynamically destabilized sites, such as base pair mismatches, in DNA with high affinity and selectivity. These complexes approach DNA from the minor groove, ejecting the mismatched base pairs from the duplex in a binding mode termed metalloinsertion. In recent years, we have shown that these metalloinsertor complexes also exhibit cytotoxicity preferentially in cancer cells that are deficient in the mismatch repair (MMR) machinery.

Here, we establish that a sensitive structure-activity relationship exists for rhodium metalloinsertors. We studied the relationship between the chemical structures of metalloinsertors and their effect on biological activity for ten complexes with similar DNA binding affinities, but wide variation in their lipophilicity. Drastic differences were observed in the selectivities of the complexes for MMR-deficient cells. Compounds with hydrophilic ligands were highly selective, exhibiting preferential cytotoxicity in MMR-deficient cells at low concentrations and short incubation periods, whereas complexes with lipophilic ligands displayed poor cell-selectivity. It was discovered that all of the complexes localized to the nucleus in concentrations sufficient for mismatch binding; however, highly lipophilic complexes also exhibited high mitochondrial uptake. Significantly, these results support the notion that mitochondrial DNA is not the desired target for our metalloinsertor complexes; instead, selectivity stems from targeting mismatches in genomic DNA.

We have also explored the potential for metalloinsertors to be developed into more complex structures with multiple functionalities that could either enhance their overall potency or impart mismatch selectivity onto other therapeutic cargo. We have constructed a family of bifunctional metalloinsertor conjugates incorporating cis-platinum, each unique in its chemical structure, DNA binding interactions, and biological activity. The study of these complexes in MMR-deficient cells has established that the cell-selective biological activity of rhodium metalloinsertors proceeds through a critical cellular pathway leading to necrosis.

We further explored the underlying mechanisms surrounding the biological response to mismatch recognition by metalloinsertors in the genome. Immunofluorescence assays of MMR-deficient and MMR-proficient cells revealed that a critical biomarker for DNA damage, phosphorylation of histone H2AX (γH2AX) rapidly accumulates in response to metalloinsertor treatment, signifying the induction of double strand breaks in the genome. Significantly, we have discovered that our metalloinsertor complexes selectively inhibit transcription in MMR-deficient cells, which may be a crucial checkpoint in the eventual breakdown of the cell via necrosis. Additionally, preliminary in vivo studies have revealed the capability of these compounds to traverse the complex environments of multicellular organisms and accumulate in MMR-deficient tumors. Our ever-increasing understanding of metalloinsertors, as well as the development of new generations of complexes both monofunctional and bifunctional, enables their continued progress into the clinic as promising new chemotherapeutic agents.

Condições de trabalho e saúde dos trabalhadores de enfermagem que atuam em clínica médica

Trata-se de um estudo descritivo cujo objeto é a saúde dos trabalhadores de enfermagem e sua relação com as condições de trabalho em enfermarias de clínica médica, desenvolvido em um Hospital Universitário na cidade do Rio de Janeiro. Os objetivos orientaram para: caracterizar o perfil profissional dos trabalhadores de enfermagem; identificar, na perspectiva dos trabalhadores de enfermagem, as condições de trabalho e os fatores de risco à saúde existentes nas enfermarias de clínica médica; analisar os problemas de saúde identificados pelo trabalhador de enfermagem e a sua relação com as condições de trabalho por ele descrita em enfermarias de clínica médica. A pesquisa foi realizada no período de 2004 a 2005. O referencial teórico fundamentou-se nos estudos de especialistas das áreas de ergonomia, saúde do trabalhador e riscos no trabalho de enfermagem. A população foi de 41 trabalhadores de enfermagem que atuam nas unidades especializadas de clínica médica, sendo 73,2% de servidores públicos e 26,8% de prestadores de serviço temporário e bolsistas; a faixa etária predominante é de 40 a 49 anos; 73% são do sexo feminino; 90% com dupla e tripla jornada, com carga horária semanal de mais de 50 horas. Os riscos ocupacionais percebidos foram: manutenção de posturas inadequadas, esforço físico que produz fadiga, ritmo de trabalho acelerado, manipulação de cargas pesadas, risco de contrair infecção, temperatura inadequada, falta de materiais e insumos e iluminação insuficiente. Os problemas de saúde relacionados com as condições de trabalho foram: distúrbios osteomusculares, varizes e estresse. Os trabalhadores se interessam pela prevenção de riscos ocupacionais, porém não participam na instituição, da elaboração das políticas e estratégias na área de saúde do trabalhador. Com os resultados deste estudo e o respaldo da literatura, pode-se concluir que os problemas de saúde e condições de trabalho estão inter-relacionados; que a carga horária excessiva devido a dupla e tripla jornada, acrescido do cuidado com os filhos, idosos e afazeres domésticos, sem a prática regular de cuidados com sua saúde, tornam esses sujeitos mais vulneráveis a problemas de saúde.

Sobrevida em pacientes mulheres com câncer de pulmão em clínica especializada no Rio de Janeiro, 2000-2009

O câncer de pulmão é atualmente a neoplasia mais frequentemente diagnosticada, considerando ambos os sexos, e a principal causa de óbito por câncer em todo o mundo. A incidência e a mortalidade do câncer de pulmão vêm sendo influenciadas ao longo do tempo pela história do tabagismo e seus aspectos sócio-demográficos. Este estudo tem como objetivo analisar a sobrevida e fatores prognósticos em mulheres com câncer de pulmão assistidas em uma clínica especializada no Rio de Janeiro no período de 2000 a 2009. Foram analisadas 193 mulheres com diagnóstico de câncer de pulmão confirmado por exame histopatológico. Os dados foram obtidos diretamente do sistema informatizado de registros médicos do referido serviço. A idade do diagnóstico foi categorizada em quatro faixas etárias: até 49 anos, 50 a 59 anos, 60 a 69 anos e maior de 70anos. O tabagismo foi categorizado como não fumante, ex-fumante, fumante e fumante passiva. O estado nutricional foi avaliado pelo Índice de Massa Corpórea (IMC). A classificação histológica seguiu a divisão entre tumores de células não-pequenas (CPCNP) e tumores de pequenas células (CPCP). O estadiamento clínico se baseou na classificação do American Joint Committee on Cancer (AJCC) e Veterans Administration Lung Cancer Study Group (VALCSG) para os tumores de células não-pequenas e tumores de células pequenas, respectivamente. A modalidade de tratamento foi categorizada pela intenção da abordagem terapêutica em quatro grupos: controle, neoadjuvância, adjuvância e paliativa. Foram calculadas funções de sobrevida pelo método de Kaplan-Meier. Para os fatores prognósticos de risco, foram calculados os hazards ratios brutos e ajustados com intervalos de confiança de 95%, através do modelo de riscos proporcionais de Cox. A idade média das pacientes foi de 63 anos. Destas, 47,7% eram fumantes, 26,9% não fumantes, 19,7% ex-fumantes e 3,6% fumantes passivas. Em relação ao estado nutricional, 2,6% das pacientes apresentavam IMC baixo peso, 52,8% normal, 29,5% sobrepeso e 15% obesidade. A maioria dos casos, 169 (87,6%) pacientes, foi classificado como câncer de pulmão de células não-pequenas (CPCNP). Apenas 24 casos (12,4%) foram de câncer de pequenas células (CPCP). Durante o período estudado ocorreram 132 óbitos; 114 por CPCNP e 18 por CPCP. O tempo mediano de sobrevida para toda a coorte foi de 23,2 meses (IC95%: 16,9-33,5). Quando os dados foram estratificados por classificação tumoral, a sobrevida mediana nas pacientes com diagnóstico de CPCNP foi de 18,2 meses (IC95%: 15,6-25,5) e para aquelas com CPCP foi de 10,3 meses (IC95%: 8,4-19,3). A sobrevida encontrada em 24 meses foi de 49% (IC95%: 42,25-56,9), sendo 22,95 (IC95%: 0,6-49,3) para os tumores de pequenas células e 50,29% (IC95%: 43,1-58,7) para os tumores de células não- pequenas. Para o total das pacientes, as curvas de sobrevida estratificadas pelas variáveis selecionadas mostraram diferenças em relação à idade do diagnóstico (p=0,0023) nas faixas etárias intermediárias de 50-59 anos e 60-69 anos, se comparadas com os limites extremos (as mais idosas e as mais jovens). Não houve diferenças para o status de tabagismo (p=0,1484) nem para o IMC (p=0,6230). Na análise multivariada para todos os tumores, nenhum fator prognóstico influenciou no risco de morte. A idade nas categorias intermediárias (50-59 anos e 60-69 anos) e o IMC na categoria sobrepeso mostraram uma tendência à proteção, porém, não houve significância estatística. Para o grupo de mulheres com CPCNP, o modelo de riscos proporcionais apontou diferença em relação ao estadiamento clínico, especificamente o estádio IV (HR=3,36, IC95%: 1,66-6,8; p=0,001). As pacientes com idade entre 50-59 anos e sobrepeso mostraram uma tendência à diminuição do risco, embora sem significância estatística. Esses resultados mostram a necessidade de conhecer melhor o perfil das mulheres que desenvolvem câncer de pulmão e de realizar pesquisas que investiguem de forma mais aprofundada as condições que influenciam a evolução clínica dos casos e assim contribuir para o aprimoramento da abordagem terapêutica.

Efetividade da cirurgia bariátrica, com ênfase na técnica sleeve gástrico, para o controle ou reversão do diabetes mellitus tipo 2: revisão sistemática

A obesidade e o Diabetes mellitus tipo 2 se tornaram importantes problemas de saúde pública nos últimos anos. O aumento da prevalência do diabetes está intimamente relacionado ao aumento da prevalência da obesidade. As cirurgias bariátricas surgiram nos últimos cinqüenta anos e vêm se popularizando como uma opção terapêutica efetiva para a redução do peso e controle ou reversão do diabetes no paciente obeso. Dentre as técnicas cirúrgicas disponíveis, o Sleeve gástrico, que era utilizado como parte integrante da técnica de derivação bílio-pancreática ou como primeiro estágio, em pacientes de alto risco, a fim de prepará-los para a cirurgia definitiva, tem sido adotado, por alguns grupos de cirurgiões, como técnica definitiva. Como é recente sua utilização como procedimento bariátrico definitivo, faltam estudos que avaliem sua efetividade. O presente estudo teve por objetivo avaliar o Sleeve gástrico, para o controle ou reversão do Diabetes mellitus tipo 2, no paciente obeso. Para tanto, foi realizada uma revisão sistemática. A busca na literatura resultou em 698 títulos e resumos. Após aplicação dos critérios de inclusão foram recuperados 96 textos completos e incluídos, na revisão sistemática, sete artigos com ensaios clínicos controlados. Foi possível realizar metanálise entre estudos comparando o Sleeve gástrico à derivação gástrica com Y de Roux e com a bandagem gástrica. Foram avaliados os desfechos glicemia de jejum e hemoglobina glicosilada. O resultado da metanálise foi favorável ao Sleeve gástrico, em comparação ao Y de Roux, para o desfecho redução pós-operatória da hemoglobina glicosilada. O Sleeve gástrico se apresenta como mais uma opção terapêutica para a obesidade e correção das co-morbidades associadas. Porém, os resultados são bastante preliminares, e ensaios clínicos controlados, de boa qualidade metodológica, são necessários para melhor avaliação.