Cost-effectiveness of Transcatheter Mitral Valve Leaflet Repair for the Treatment of Mitral Regurgitation in Heart Failure

Contexte: La régurgitation mitrale (RM) est une maladie valvulaire nécessitant une intervention dans les cas les plus grave. Une réparation percutanée de la valve mitrale avec le dispositif MitraClip est un traitement sécuritaire et efficace pour les patients à haut risque chirurgical. Nous voulons évaluer les résultats cliniques et l'impact économique de cette thérapie par rapport à la gestion médicale des patients en insuffisance cardiaque avec insuffisance mitrale symptomatique. Méthodes: L'étude a été composée de deux phases; une étude d'observation de patients souffrant d'insuffisance cardiaque et de régurgitation mitrale traitée avec une thérapie médicale ou le MitraClip, et un modèle économique. Les résultats de l'étude observationnelle ont été utilisés pour estimer les paramètres du modèle de décision, qui a estimé les coûts et les avantages d'une cohorte hypothétique de patients atteints d'insuffisance cardiaque et insuffisance mitrale sévère traitée avec soit un traitement médical standard ou MitraClip. Résultats: La cohorte de patients traités avec le système MitraClip était appariée par score de propension à une population de patients atteints d'insuffisance cardiaque, et leurs résultats ont été comparés. Avec un suivi moyen de 22 mois, la mortalité était de 21% dans la cohorte MitraClip et de 42% dans la cohorte de gestion médicale (p = 0,007). Le modèle de décision a démontré que MitraClip augmente l'espérance de vie de 1,87 à 3,60 années et des années de vie pondérées par la qualité (QALY) de 1,13 à 2,76 ans. Le coût marginal était 52.500 $ dollars canadiens, correspondant à un rapport coût-efficacité différentiel (RCED) de 32,300.00 $ par QALY gagné. Les résultats étaient sensibles à l'avantage de survie. Conclusion: Dans cette cohorte de patients atteints d'insuffisance cardiaque symptomatique et d insuffisance mitrale significative, la thérapie avec le MitraClip est associée à une survie supérieure et est rentable par rapport au traitement médical.

Les effets du dalcetrapib, un inhibiteur de la protéine de transfert des esters de cholestérol (CETP), sur la structure et la fonction des lipoprotéines de haute densité (HDL) dans l’étude dal-PLAQUE2

Introduction : Le dalcetrapib, inhibiteur de la glycoprotéine hydrophobe de transfert des esters de cholestérol (CETP), a été étudié dans le cadre de l’essai clinique de phase II dal-PLAQUE2 (DP2). L’objectif principal est d’étudier l’effet du dalcetrapib après 1 an de traitement sur la structure et la fonction des HDL dans une sous-population de la cohorte DP2. Méthode : Les sujets de la cohorte DP2 ayant une série de mesures de cIMT et des échantillons de plasma et sérum au baseline et à 1 an de traitement furent sélectionnés (379 sujets: 193 du groupe placebo (PCB) et 186 du groupe dalcetrapib (DAL)). Des données biochimiques prédéterminées, le profil des concentrations et tailles des sous-classes de HDL et LDL en résonance magnétique nucléaire (RMN) et 2 mesures de capacité d’efflux de cholestérol (CEC) du sérum ont été explorées. Les données statistiques furent obtenues en comparant les changements à un an à partir du « baseline » avec un ANOVA ou ANCOVA. La procédure normalisée de fonctionnement d’essai d’efflux de cholestérol permet de calculer l’efflux fractionnel (en %) de 3H-cholestérol des lignées cellulaires BHK-ABCA1 (fibroblastes) et J774 (macrophages, voie ABCA1) et HepG2 (hépatocytes, voie SR-BI), vers les échantillons sériques de la cohorte DP2. Résultats : Pour la biochimie plasmatique, un effet combiné des changements d’activité de CETP dans les 2 groupes a causé une réduction de 30% dans le groupe DAL. Après 1 an de traitement dans le groupe DAL, la valeur de HDL-C a augmenté de 35,5% (p < 0,001) et l’apoA-I a augmenté de 14,0% (p < 0,001). Au profil RMN, dans le groupe DAL après 1 an de traitement, il y a augmentation de la taille des HDL-P (5,2%; p < 0,001), des grosses particules HDL (68,7%; p < 0,001) et des grosses particules LDL (37,5%; p < 0,01). Les petites particules HDL sont diminuées (-9,1%; p < 0,001). Il n’y a aucune différence significative de mesure de cIMT entre les deux groupes après 1 an de traitement. Pour la CEC, il y a augmentation significative par la voie du SR-BI et une augmentation via la voie ABCA1 dans le groupe DAL après 1 an de traitement. Conclusion : Après un an de traitement au dalcetrapib, on note une hausse de HDL-C, des résultats plutôt neutres au niveau du profil lipidique par RMN et une CEC augmentée mais trop faible pour affecter la valeur de cIMT chez les échantillons testés.

Investigation du rôle de Myo9b dans la migration des interneurones GABAergiques corticaux

Les encéphalopathies épileptogènes sont des maladies graves de l’enfance associant une épilepsie, souvent réfractaire, et un retard de développement. Les mécanismes sous-tendant ces maladies sont peu connus. Cependant, nous postulons que ces épilepsies puissent être causées par une dysfonction du réseau inhibiteur. En effet, des défauts de migration ou de maturation des interneurones GABAergiques (INs) corticaux induisent l’épilepsie, tant chez l’humain que chez la souris. Dans le but d’étudier les causes génétiques des encéphalopathies épileptogènes sporadiques inexpliquées, le laboratoire de la Dre Rossignol a procédé au séquençage d’exome entier d’une cohorte d’enfants atteints. Cela a permis d’identifier, chez un patient, une nouvelle mutation de novo, possiblement pathogène, dans le gène MYO9b. MYO9b est impliqué dans la migration de cellules immunitaires et cancéreuses et est exprimée durant le développement cérébral. Nous émettons l’hypothèse voulant que MYO9b puisse être importante pour la migration des INs corticaux. Les résultats présentés dans ce mémoire démontrent que Myo9b est exprimé dès le stade embryonnaire par les progéniteurs des INs corticaux et que son expression se restreint aux INs dans le cortex mature. De plus, nous démontrons que la répression ex vivo de Myo9b sélectivement dans les INs au sein de tranches corticales organotypiques embryonnaires mène à des défauts morphologiques majeurs de ces cellules en migration. En effet, ces cellules présentent une morphologie multipolaire et des neurites rostraux plus longs et plus complexes. Ces changements morphologiques pourraient avoir un impact majeur sur la migration des INs et ainsi perturber le développement des réseaux inhibiteurs.

Accounting for residential and non-residential environments to measure contextual effects on health behavior : the case of recreational walking behavior

Thèse réalisée en cotutelle entre l'Université de Montréal et l'Université Pierre et Marie Curie, Paris 06, Sorbonne Universités.

La escolaridad, el estrato social y la formación de las primeras uniones en México: una visión de largo plazo

El objetivo de este trabajo es analizar el efecto de los crecientes niveles educativos en los patrones de formación de las primeras uniones en el siglo XX en México. Para ello se analizan la edad al momento de la unión, el tipo de unión (matrimonio o unión consensual) y la residencia de la pareja recién formada (hogar independiente o permanencia en el hogar familiar). Los ejes analíticos son el género, el estrato social y la cohorte. La fuente de datos es la Encuesta Nacional sobre la Dinámica de las Familias (ENDIFAM) de 2005. Se estiman modelos de tiempo discreto: regresión logística y de riesgos en competencia. Se observa que la asistencia a la escuela y la escolaridad propician la postergación de la formación de la primera unión en general y de las uniones consensuales en particular, y reducen la probabilidad de que las parejas permanezcan en el hogar familiar. Sin embargo, esto ocurre por vías muy distintas en el caso de hombres y mujeres y varía según las cohortes de nacimiento y los estratos sociales de origen.

Estructura familiar no informativa y fenotipo tumoral triple-negativo como variables predictivas de mutaciones germinales en "BRCA1/2" en mujeres jóvenes con cáncer de mama esporádico

Un porcentaje no desdeñable de mujeres jóvenes con cáncer de mama esporádico son portadoras de mutaciones germinales en BRCA1/2. Esta prevalencia está estrechamente condicionada por otras variables como el tipo de población, fenotipo tumoral y edad de diagnóstico de cáncer de mama. La presencia de una estructura familiar no informativa es una variable predictiva de la presencia de mutaciones en BRCA1/2 en estas pacientes, pero este hallazgo no ha sido debidamente validado en cohortes independientes. Existe una fuerte asociación entre las mutaciones en BRCA1 y los tumores mamarios de tipo triple negativo (TN). En el presente trabajo analizamos la utilidad de las variables estructura familiar no informativa y fenotipo TN como variables predictivas de mutaciones germinales en BRCA1/2 en una cohorte de mujeres jóvenes ( 35 años) con cáncer de mama esporádico previamente remitidas (1998-2012) a unidades de asesoramiento genético españolas (n = 341). Retrospectivamente, la estructura familiar fue clasificada en informativa, no informativa o no clasificable mediante la revisión centralizada de los pedigrees disponibles en el momento de realizarse los respectivos estudios genéticos. Asimismo, los tumores de mama fueron clasificados en TN, no-TN y no clasificables mediante la revisión de las historias clínicas. Veinticuatro pacientes (7.12 %) fueron portadoras de mutaciones patogénicas, 14 en BRCA1 y 10 en BRCA2. Tanto la estructura familiar no informativa (OR = 3.61, p = 0.027) como el subtipo TN (OR = 3.14, p = 0.013) fueron variables independientes de la presencia de mutaciones germinales en BRCA1/2. La prevalencia de mutaciones en el subgrupo de mujeres con al menos un factor predictivo (estructura familiar no informativa, subtipo TN o ambos) fue del 13.5 %, frente al 2.8 % en aquellas mujeres con estrucutra familiar informativa y tumores no-TN (OR = 5.31, p = 0.006). Demostramos, con la información disponible en un contexto de práctica clínica rutinaria, la utilidad de la estructura familiar y el fenotipo TN como modelo predictivo de mutaciones germinales en BRCA1/2 en mujeres jóvenes con cáncer de mama esporádico. Nuestro estudio sugiere que restringir el análisis tan solo a aquellas mujeres con al menos un factor predicitivo podría ser una estrategia válida para optimizar la realización de estudios genéticos en este subgrupo de mujeres.

Accounting for residential and non-residential environments to measure contextual effects on health behavior : the case of recreational walking behavior

Thèse réalisée en cotutelle entre l'Université de Montréal et l'Université Pierre et Marie Curie, Paris 06, Sorbonne Universités.

Impact de la non-adhésion aux statines sur la survenue d'événements coronariens en prévention primaire dans un contexte réel d'utilisation

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Persistence and adherence of combination therapy among adult asthmatic patients

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

La recherche internationale en génétique et l’utilisation secondaire des données : entre dissociation et harmonisation

L’étude des polymorphismes et des aspects multifactoriels des déterminants de la santé suscite un engouement majeur envers la recherche populationnelle en génétique et génomique. Cette méthode de recherche requiert cependant la collecte et l’analyse d’un nombre élevé d’échantillons biologiques et de données associées, ce qui stimule le développement des biobanques. Ces biobanques, composées des données personnelles et de santé de milliers de participants, constituent désormais une ressource essentielle permettant l’étude de l’étiologie des maladies complexes et multifactorielles, tout en augmentant la rapidité et la fiabilité des résultats de recherche. Afin d’optimiser l’utilisation de ces ressources, les chercheurs combinent maintenant les informations contenues dans différentes biobanques de manière à créer virtuellement des mégacohortes de sujets. Cependant, tout partage de données à des fins de recherche internationale est dépendant de la possibilité, à la fois légale et éthique, d’utiliser ces données aux fins pressenties. Le droit d’utiliser les données personnelles, médicales et génétiques de participants dans le cadre de recherches internationales est soumis à un ensemble complexe et exhaustif d’exigences légales et éthiques. Cette complexité est exacerbée lorsque les participants sont décédés. Fondée sur une révision de l’interprétation individualiste du concept de consentement éclairé, ainsi qu’une perspective constructiviste des concepts de confiance et d’autonomie, cette thèse se situe au carrefour de la recherche, du droit et de l’éthique, et a pour objectif de proposer un modèle promouvant l’harmonisation éthique et juridique des données aux fins de recherches internationales en génétique.

Identification des grands utilisateurs de soins de santé chez les patients souffrant de la douleur chronique non cancéreuse et suivis en soins de première ligne

Contexte: La douleur chronique non cancéreuse (DCNC) génère des retombées économiques et sociétales importantes. L’identification des patients à risque élevé d’être de grands utilisateurs de soins de santé pourrait être d’une grande utilité; en améliorant leur prise en charge, il serait éventuellement possible de réduire leurs coûts de soins de santé. Objectif: Identifier les facteurs prédictifs bio-psycho-sociaux des grands utilisateurs de soins de santé chez les patients souffrant de DCNC et suivis en soins de première ligne. Méthodologie: Des patients souffrant d’une DCNC modérée à sévère depuis au moins six mois et bénéficiant une ordonnance valide d’un analgésique par un médecin de famille ont été recrutés dans des pharmacies communautaires du territoire du Réseau universitaire intégré de santé (RUIS), de l’Université de Montréal entre Mai 2009 et Janvier 2010. Ce dernier est composé des six régions suivantes : Mauricie et centre du Québec, Laval, Montréal, Laurentides, Lanaudière et Montérégie. Les caractéristiques bio-psycho-sociales des participants ont été documentées à l’aide d’un questionnaire écrit et d’une entrevue téléphonique au moment du recrutement. Les coûts directs de santé ont été estimés à partir des soins et des services de santé reçus au cours de l’année précédant et suivant le recrutement et identifiés à partir de la base de données de la Régie d’Assurance maladie du Québec, RAMQ (assureur publique de la province du Québec). Ces coûts incluaient ceux des hospitalisations reliées à la douleur, des visites à l’urgence, des soins ambulatoires et de la médication prescrite pour le traitement de la douleur et la gestion des effets secondaires des analgésiques. Les grands utilisateurs des soins de santé ont été définis comme étant ceux faisant partie du quartile le plus élevé de coûts directs annuels en soins de santé dans l’année suivant le recrutement. Des modèles de régression logistique multivariés et le critère d’information d’Akaike ont permis d’identifier les facteurs prédictifs des coûts directs élevés en soins de santé. Résultats: Le coût direct annuel médian en soins de santé chez les grands utilisateurs de soins de santé (63 patients) était de 7 627 CAD et de 1 554 CAD pour les utilisateurs réguliers (188 patients). Le modèle prédictif final du risque d’être un grand utilisateur de soins de santé incluait la douleur localisée au niveau des membres inférieurs (OR = 3,03; 95% CI: 1,20 - 7,65), la réduction de la capacité fonctionnelle liée à la douleur (OR = 1,24; 95% CI: 1,03 - 1,48) et les coûts directs en soins de santé dans l’année précédente (OR = 17,67; 95% CI: 7,90 - 39,48). Les variables «sexe», «comorbidité», «dépression» et «attitude envers la guérison médicale» étaient également retenues dans le modèle prédictif final. Conclusion: Les patients souffrant d’une DCNC au niveau des membres inférieurs et présentant une détérioration de la capacité fonctionnelle liée à la douleur comptent parmi ceux les plus susceptibles d’être de grands utilisateurs de soins et de services. Le coût direct en soins de santé dans l’année précédente était également un facteur prédictif important. Améliorer la prise en charge chez cette catégorie de patients pourrait influencer favorablement leur état de santé et par conséquent les coûts assumés par le système de santé.

Impact de la non-adhésion aux statines sur la survenue d'événements coronariens en prévention primaire dans un contexte réel d'utilisation

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Persistence and adherence of combination therapy among adult asthmatic patients

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Exploration génétique de l'hypothyroïdie congénitale par dysgénésie thyroïdienne

L'hypothyroïdie congénitale par dysgénésie thyroïdienne (HCDT, ectopie dans plus de 80 %) a une prévalence de 1 cas sur 4000 naissances vivantes. L’HCDT est la conséquence d'une défaillance de la thyroïde embryonnaire à se différencier, à se maintenir ou à migrer vers sa localisation anatomique (partie antérieure du cou), qui aboutit à une absence totale de la thyroïde (athyréose) ou à une ectopie thyroïdienne (linguale ou sublinguale). Les HCDT sont principalement non-syndromiques (soit 98% des cas sont non-familiale), ont un taux de discordance de 92% chez les jumeaux monozygotes, et ont une prédominance féminine et ethnique (i.e., Caucasienne). La majorité des cas d’HCDT n’a pas de cause connue, mais est associée à un déficit sévère en hormones thyroïdiennes (hypothyroïdie). Des mutations germinales dans les facteurs de transcription liés à la thyroïde (NKX2.1, FOXE1, PAX8, NKX2.5) ont été identifiées dans seulement 3% des patients atteints d’HCDT sporadiques et l’analyse de liaisons exclue ces gènes dans les rares familles multiplex avec HCDT. Nous supposons que le manque de transmission familiale claire d’HCDT peut résulter de la nécessité d’au moins deux « hits » génétiques différents dans des gènes importants pour le développement thyroïdien. Pour répondre au mieux nos questions de recherche, nous avons utilisé deux approches différentes: 1) une approche gène candidat, FOXE1, seul gène impliqué dans l’ectopie dans le modèle murin et 2) une approche en utilisant les techniques de séquençage de nouvelle génération (NGS) afin de trouver des variants génétiques pouvant expliquer cette pathologie au sein d’une cohorte de patients avec HCDT. Pour la première approche, une étude cas-contrôles a été réalisée sur le promoteur de FOXE1. Il a récemment été découvert qu’une région du promoteur de FOXE1 est différentiellement méthylée au niveau de deux dinucléotides CpG consécutifs, définissant une zone cruciale de contrôle de l’expression de FOXE1. L’analyse d’association basée sur les haplotypes a révélé qu’un haplotype (Hap1: ACCCCCCdel1C) est associé avec le HCDT chez les Caucasiens (p = 5x10-03). Une réduction significative de l’activité luciférase est observée pour Hap1 (réduction de 68%, p<0.001) comparé au promoteur WT de FOXE1. Une réduction de 50% de l’expression de FOXE1 dans une lignée de cellules thyroïdienne humaine est suffisante pour réduire significativement la migration cellulaire (réduction de 55%, p<0.05). Un autre haplotype (Hap2: ACCCCCCC) est observé moins fréquemment chez les Afro-Américain comparés aux Caucasiens (p = 1.7x10-03) et Hap2 diminue l’activité luciférase (réduction de 26%, p<0.001). Deux haplotypes distincts sont trouvés fréquemment dans les contrôles Africains (Black-African descents). Le premier haplotype (Hap3: GTCCCAAC) est fréquent (30.2%) chez les contrôles Afro-Américains comparés aux contrôles Caucasiens (6.3%; p = 2.59 x 10-9) tandis que le second haplotype (Hap4: GTCCGCAC) est trouvé exclusivement chez les contrôles Afro-Américains (9.4%) et est absent chez les contrôles Caucasiens (P = 2.59 x 10-6). Pour la deuxième approche, le séquençage de l’exome de l’ADN leucocytaire entre les jumeaux MZ discordants n’a révélé aucune différence. D'où l'intérêt du projet de séquençage de l’ADN et l’ARN de thyroïdes ectopiques et orthotopiques dans lesquelles de l'expression monoallélique aléatoire dans a été observée, ce qui pourrait expliquer comment une mutation monoallélique peut avoir des conséquences pathogéniques. Finalement, le séquençage de l’exome d’une cohorte de 36 cas atteints d’HCDT a permis d’identifier de nouveaux variants probablement pathogéniques dans les gènes récurrents RYR3, SSPO, IKBKE et TNXB. Ces quatre gènes sont impliqués dans l’adhésion focale (jouant un rôle dans la migration cellulaire), suggérant un rôle direct dans les défauts de migration de la thyroïde. Les essais de migration montrent une forte diminution (au moins 60% à 5h) de la migration des cellules thyroïdiennes infectées par shRNA comparés au shCtrl dans 2 de ces gènes. Des zebrafish KO (-/- et +/-) pour ces nouveaux gènes seront réalisés afin d’évaluer leur impact sur l’embryologie de la thyroïde.

Le sommeil comme marqueur du déclin cognitif dans la maladie de Parkinson

La maladie de Parkinson (MP) est une maladie neurodégénérative qui se caractérise principalement par la présence de symptômes moteurs. Cependant, d’autres symptômes, dits non moteurs, sont fréquents dans la MP et assombrissent le pronostic; ceux ci incluent notamment les désordres du sommeil et les troubles cognitifs. De fait, sur une période de plus de 10 ans, jusqu’à 90 % des patients avec la MP développeraient une démence. L’identification de marqueurs de la démence dans la MP est donc primordiale pour permettre le diagnostic précoce et favoriser le développement d’approches thérapeutiques préventives. Plusieurs études ont mis en évidence la contribution du sommeil dans les processus de plasticité cérébrale, d’apprentissage et de consolidation mnésique, notamment l’importance des ondes lentes (OL) et des fuseaux de sommeil (FS). Très peu de travaux se sont intéressés aux liens entre les modifications de la microarchitecture du sommeil et le déclin cognitif dans la MP. L’objectif de cette thèse est de déterminer, sur le plan longitudinal, si certains marqueurs électroencéphalographiques (EEG) en sommeil peuvent prédire la progression vers la démence chez des patients atteints de la MP. La première étude a évalué les caractéristiques des OL et des FS durant le sommeil lent chez les patients avec la MP selon qu’ils ont développé ou non une démence (MP démence vs MP sans démence) lors du suivi longitudinal, ainsi que chez des sujets contrôles en santé. Comparativement aux patients MP sans démence et aux sujets contrôles, les patients MP démence présentaient au temps de base une diminution de la densité, de l’amplitude et de la fréquence des FS. La diminution de l’amplitude des FS dans les régions postérieures était associée à de moins bonnes performances aux tâches visuospatiales chez les patients MP démence. Bien que l’amplitude des OL soit diminuée chez les deux groupes de patients avec la MP, celle ci n’était pas associée au statut cognitif lors du suivi. La deuxième étude a évalué les marqueurs spectraux du développement de la démence dans la MP à l’aide de l’analyse quantifiée de l’EEG en sommeil lent, en sommeil paradoxal et à l’éveil. Les patients MP démence présentaient une diminution de la puissance spectrale sigma durant le sommeil lent dans les régions pariétales comparativement aux patients MP sans démence et aux contrôles. Durant le sommeil paradoxal, l’augmentation de la puissance spectrale en delta et en thêta, de même qu’un plus grand ratio de ralentissement de l’EEG, caractérisé par un rapport plus élevé des basses fréquences sur les hautes fréquences, était associée au développement de la démence chez les patients avec la MP. D’ailleurs, dans la cohorte de patients, un plus grand ralentissement de l’EEG en sommeil paradoxal dans les régions temporo occipitales était associé à des performances cognitives moindres aux épreuves visuospatiales. Enfin, durant l’éveil, les patients MP démence présentaient au temps de base une augmentation de la puissance spectrale delta, un plus grand ratio de ralentissement de l’EEG ainsi qu’une diminution de la fréquence dominante occipitale alpha comparativement aux patients MP sans démence et aux contrôles. Cette thèse suggère que des anomalies EEG spécifiques durant le sommeil et l’éveil peuvent identifier les patients avec la MP qui vont développer une démence quelques années plus tard. L’activité des FS, ainsi que le ralentissement de l’EEG en sommeil paradoxal et à l’éveil, pourraient donc servir de marqueurs potentiels du développement de la démence dans la MP.