Effet de chaperones pharmacologiques sur les formes mutantes du récepteur mélanocortine de type 4 responsables de l'obésité morbide précoce

Le récepteur mélanocortine de type 4 (MC4R) est un récepteur couplé aux protéines G impliqué dans la régulation de la prise alimentaire et de l’homéostasie énergétique. Quatre-vingt pour cent des mutants du MC4R reliés à l’obésité morbide précoce (OMP) sont retenus à l’intérieur de la cellule. Le système de contrôle de qualité (SCQ) est probablement responsable de cette rétention, par la reconnaissance d’une conformation inadéquate des mutants. Le rétablissement de l’expression à la surface cellulaire et de la fonctionnalité de ces mutants est donc d’intérêt thérapeutique. Dans cette optique, des composés lipophiles spécifiques pour le MC4R ont été sélectionnés sur la base de leur sélectivité. Nous avons démontré qu’ils agissent à titre de chaperone pharmacologique (CP) en rétablissant l’expression à la surface cellulaire et la fonctionnalité des récepteurs mutants S58C et R165W, et qu’ils favorisent leur N-glycosylation complexe (maturation). Le suivi par BRET du site d’action des CP du MC4R suggère une action en aval de l’interaction calnexine-MC4R. De manière générale, une CP peut avoir un effet différent selon le mutant traité en induisant des conformations distinctes du récepteur plus ou moins aptes à se dissocier du SCQ et à activer la voie de signalisation, et un mutant peut répondre différemment selon la CP utilisée par des différences d’affinité pour le ligand, la CP et les effecteurs. Une meilleure compréhension du mode d’action des CP pourrait aider au développement de nouvelles approches thérapeutiques non seulement pour l’OMP, mais aussi pour d’autres maladies conformationnelles causées par le mauvais repliement de protéines.

Conséquences fonctionnelles de mutations affectant le récepteur de la vasopressine de type 2 et implications thérapeutiques

Le récepteur de la vasopressine de type 2 (V2R) joue un rôle crucial dans l’homéostasie hydrique. Exprimé principalement au niveau du rein, son activation par l’hormone antidiurétique arginine-vasopressine (AVP) favorise la réabsorption d’eau, participant ainsi à diminuer la diurèse. Plus de 200 mutations dans le gène du V2R ont été associées au diabète néphrogénique insipide congénital (DINc), une maladie causée par une perte de fonction du récepteur. À l’opposé, trois mutations découvertes récemment induisent un gain de fonction du V2R, et sont la cause du syndrome néphrogénique de l’anti-diurèse inappropriée (NSIAD). Les travaux de cette thèse visent à mieux comprendre les bases moléculaires responsables de la perte ou du gain de fonction des récepteurs mutants associés à ces deux maladies. Dans plus de 50% des cas, les mutations faux-sens affectent négativement l’adoption d’une conformation native par le V2R, provoquant la reconnaissance et la rétention intracellulaire des mutants par le système de contrôle de qualité du réticulum endoplasmique. Nos résultats ont démontré que l’interaction entre les récepteurs mutants et le chaperon moléculaire calnexine est dépendante de N-glycosylation et que sa durée varie en fonction de la mutation. De plus, l’importance de cette modification co-traductionnelle et des interactions lectines-sucres dans le processus de maturation d’un mutant donné s’est avérée une caractéristique intrinsèque, puisque l’absence de N-glycosylation n’a pas affecté le mutant Y128S (phénotype léger) tandis que la maturation du mutant W164S (phénotype sévère) a été totalement abolie. Nos résultats suggèrent aussi que l’action des chaperons pharmacologiques (CP), molécules favorisant la maturation des mutants du V2R, peut survenir à différentes étapes au cours du processus de maturation, selon le mutant réchappé. Ces différences entre muta nts suggèrent des processus biosynthétiques ‘personnalisés’ dictés par la nature de la mutation impliquée et pourraient expliquer la différence de sévérité des manifestations cliniques chez les patients porteurs de ces mutations. Bien qu’une récupération de fonction ait été obtenue pour les mutants Y128S et W164S par un traitement au CP, il n’en est pas de même pour toutes les mutations occasionnant un défaut conformationnel. C’est ce que nous avons démontré pour le mutant V88M, affligé de deux défauts, soit une faible efficacité de maturation combinée à une basse affinité pour l’AVP. Dans ce cas, et malgré une augmentation du nombre de récepteurs mutants la surface cellulaire, la diminution de l’affinité apparente du récepteur mutant pour l’AVP a été exacerbée par la présence résiduelle de CP à son site de liaison, rendant impossible l’activation du récepteur aux concentrations physiologiques d’AVP. Les mutants R137C et R137L ont une activité constitutive élevée et mènent au NSIAD tandis que la substitution de cette même arginine par une histidine (R137H) mène au DINc. Ces trois mutants se sont avéré partager plusieurs caractéristiques, dont une efficacité de maturation réduite et une désensibilisation spontanée élevée. La seule différence iden tifiée entre ces mutants est leur niveau d’activité constitutive. Le CP utilisé dans nos études possède aussi la propriété d’agoniste inverse, mais n’a pourtant pas diminué l’activité constitutive des mutants R137C/L, suggérant une conformation active ‘figée’. Seul l’effet chaperon a été observé, entraînant la hausse de récepteurs à la surface cellulaire, qui se traduit par une augmentation de la production de second messager. Nous avons par contre suggéré l’utilisation d’AVP puisqu’il favorise l’endocytose des récepteurs R137/L sans promouvoir leur activation, diminuant ainsi le nombre de récepteurs actifs à la surface cellulaire. Nous avons identifié la première mutation occasionnant un gain de fonction du V2R qui n’implique pas l’arginine 137. Le mutant F229V a une activité constitutive élevée et, contrairement aux R137C et R137L, il n’est pas sujet à une désensibilisation spontanée accrue. L’observation que des agonistes inverses sont aptes à inhiber l’activité constitutive de ce nouveau mutant est une découverte importante puisque l’insuccès obtenu avec les mutations précédentes suggérait que ces molécules n’étaient pas utiles pour le traitement du NSIAD. Considérés globalement, ces travaux illustrent le caractère particulier des formes mutantes du V2R et l’importance de bien cerner les conséquences fonctionnelles des mutations afin d’apporter aux patients atteints de DINc ou NSIAD une thérapie personnalisée, et de développer de nouveaux agents thérapeutiques adaptés aux besoins.

Una secuencia didáctica para un concepto unificador en un curso de álgebra lineal de un programa de formación a la ingeniería

L’introduction aux concepts unificateurs dans l’enseignement des mathématiques privilégie typiquement l’approche axiomatique. Il n’est pas surprenant de constater qu’une telle approche tend à une algorithmisation des tâches pour augmenter l’efficacité de leur résolution et favoriser la transparence du nouveau concept enseigné (Chevallard, 1991). Cette réponse classique fait néanmoins oublier le rôle unificateur du concept et n’encourage pas à l’utilisation de sa puissance. Afin d’améliorer l’apprentissage d’un concept unificateur, ce travail de thèse étudie la pertinence d’une séquence didactique dans la formation d’ingénieurs centrée sur un concept unificateur de l’algèbre linéaire: la transformation linéaire (TL). La notion d’unification et la question du sens de la linéarité sont abordées à travers l’acquisition de compétences en résolution de problèmes. La séquence des problèmes à résoudre a pour objet le processus de construction d’un concept abstrait (la TL) sur un domaine déjà mathématisé, avec l’intention de dégager l’aspect unificateur de la notion formelle (Astolfi y Drouin, 1992). À partir de résultats de travaux en didactique des sciences et des mathématiques (Dupin 1995; Sfard 1991), nous élaborons des situations didactiques sur la base d’éléments de modélisation, en cherchant à articuler deux façons de concevoir l’objet (« procédurale » et « structurale ») de façon à trouver une stratégie de résolution plus sûre, plus économique et réutilisable. En particulier, nous avons cherché à situer la notion dans différents domaines mathématiques où elle est applicable : arithmétique, géométrique, algébrique et analytique. La séquence vise à développer des liens entre différents cadres mathématiques, et entre différentes représentations de la TL dans les différents registres mathématiques, en s’inspirant notamment dans cette démarche du développement historique de la notion. De plus, la séquence didactique vise à maintenir un équilibre entre le côté applicable des tâches à la pratique professionnelle visée, et le côté théorique propice à la structuration des concepts. L’étude a été conduite avec des étudiants chiliens en formation au génie, dans le premier cours d’algèbre linéaire. Nous avons mené une analyse a priori détaillée afin de renforcer la robustesse de la séquence et de préparer à l’analyse des données. Par l’analyse des réponses au questionnaire d’entrée, des productions des équipes et des commentaires reçus en entrevus, nous avons pu identifier les compétences mathématiques et les niveaux d’explicitation (Caron, 2004) mis à contribution dans l’utilisation de la TL. Les résultats obtenus montrent l’émergence du rôle unificateur de la TL, même chez ceux dont les habitudes en résolution de problèmes mathématiques sont marquées par une orientation procédurale, tant dans l’apprentissage que dans l’enseignement. La séquence didactique a montré son efficacité pour la construction progressive chez les étudiants de la notion de transformation linéaire (TL), avec le sens et les propriétés qui lui sont propres : la TL apparaît ainsi comme un moyen économique de résoudre des problèmes extérieurs à l’algèbre linéaire, ce qui permet aux étudiants d’en abstraire les propriétés sous-jacentes. Par ailleurs, nous avons pu observer que certains concepts enseignés auparavant peuvent agir comme obstacles à l’unification visée. Cela peut ramener les étudiants à leur point de départ, et le rôle de la TL se résume dans ces conditions à révéler des connaissances partielles, plutôt qu’à guider la résolution.

Implementación de la administración de costos de calidad en TGS : impresora de valores

Basándose en la necesidad manifiesta de la empresa Thomas Greg & Sons de Colombia por controlar los costos en los que incurre por adoptar un Sistema de Gestión de Calidad, se realizó una investigación de los procesos que realiza la empresa a nivel productivo y el esquema de costos que utiliza a nivel organizacional, con el fin de proponer y concebir un modelo de administración de costos de la calidad y de la no calidad que sea conforme a lo esperado por la alta gerencia y que contribuya significativamente al control de costos.

Paradojas de la certificación ISO 9001:2000 creatividad empresarial de fresenius médicasl care Colombia

Hoy en día las empresas buscan cada vez más tener un valor agregado que las diferencie y por el cual el cliente los reconozca, es por ello que adoptan modelos de gestión como el basado en un Sistema de Gestión de Calidad obtenido mediante la certificación ISO 9001:2000. Esta investigación tiene como objetivo el estudio del proceso de implementación del sistema de gestión de calidad en Fresenius Medical Care Colombia, multinacional alemana líder en la prestación de servicios de diálisis y también productora de los insumos necesarios para tratamientos a pacientes con insuficiencia renal. Para este trabajo se investigó además sobre creatividad empresarial, tomando como referencia el libro de Alan G. Robinson y Sam Stern, Creatividad Empresarial – Un Concepto de Mejoramiento e Innovación Corporativos, que nos ofrece seis elementos que debe tener toda empresa creativa y los cuales serán contrastados con la realidad de Fresenius Medical Care Colombia luego de su certificación. Se identificarán y evaluarán los elementos de la creatividad que se ven afectados por los requisitos de la norma, demostrando al final que así los principios de un sistema de gestión de calidad contribuyan al fortalecimiento de algunos de los elementos de toda empresa creativa, la norma impone rigidez a los modos de hacer el trabajo de los colaboradores de la compañía lo cual cierra los espacios para las iniciativas creativas.

Herramienta para la gestión de convenios de docencia-servicio en Instituciones Prestadoras de Servicios de Salud

Los procesos de formación de profesionales de salud idóneos en el mundo, complementan su conocimiento entre dos componentes fundamentales, un componente teórico y el otro componente práctico. La formación que recibe en las aulas y la realización de las prácticas académicas a las cuales pueda acceder, le permite al estudiante trasformar el conocimiento académico adquirido en conocimiento cercano a la realidad y con fundamento profesional, razón por la cual las Instituciones Educativas tienen la responsabilidad de formar profesionales que sean capaces de desempeñarse en componentes sociales, administrativos y prácticos. Dentro de las ventajas que aporta la realización de las prácticas en la formación de los profesionales en salud se reconocen: la posibilidad de tener una visión de la responsabilidad del trabajo a la cual se van a ver enfrentados, desarrollar habilidades de interrelaciones sociales, incrementar su nivel de madurez, desarrollar e implementar estrategias de supervisión y así lograr el reconocimiento personal del nivel de confianza en su desempeño. Sin embargo también se puede convertir en un aspecto negativo si la práctica no se desarrolla de manera adecuada y si no logra tener una integración exitosa con el conocimiento teórico. Para el caso de la formación de talento humano en salud, el espacio utilizado para la realización de estas prácticas son las Instituciones Prestadoras de Servicios de Salud, deben ser lugares que les faciliten a los estudiantes encontrar una relación integral entre la formación teórica y su aplicación a la práctica profesional, de esta manera el estudiante podrá incrementar su preparación específica. Las prácticas académicas tienen interés en la formación de profesionales y representan un período donde el estudiante se convierte en sujeto entre la Institución Educativa y la Institución Prestadora. Es un espacio de inducción que le permite al estudiante realizar una evaluación de sí mismo y a la vez puede evaluar el entorno donde se va a desarrollar en su colectivo profesional. El objetivo de esta investigación es desarrollar una herramienta técnica que le permita a la Dirección facilitar la supervisión, el monitoreo y la evaluación de convenios de Docencia-Servicio en las Instituciones Prestadoras de Servicios de Salud, garantizando el respeto a los derechos de los usuarios, la calidad de los servicios prestados, la seguridad del paciente y la humanización de la atención, aspectos que no pueden ser afectados negativamente por el desarrollo de las prácticas académicas. Todas las actividades asistenciales que sean desarrolladas por estudiantes en la realización de su práctica profesional, deben ser realizadas bajo una estricta supervisión de docentes y de personal especializado responsable de la prestación del servicio, dando cumplimiento con el Sistema de Garantía de la Calidad del Sistema de Seguridad en Salud en Colombia.

Centro de Enseñanza Automovilística Rally: Perdurabilidad a través del sistema de gestión de calidad

El centro de enseñanza automovilística Rally fue fundado en Colombia en la ciudad de Duitama en 1991. Se encuentra aprobada con resolución No. 1823 del 2 de Septiembre de 1999 del Ministerio de Transporte para categorías A2, B1, B2, C1, C2, B3 y C3. Se ha posicionado entre los mejores no solo por el número y calidad de medios de que dispone, sino por ser referente continúo del resto de los centros de enseñanza automovilísticos, en campos como métodos de enseñanza, e innovaciones pedagógicas. El Decreto 1500 de 2009 estableció los requisitos para la constitución, funcionamiento y habilitación de los centros de enseñanza automovilística. Durante los procesos de seguimiento efectuados a través de las auditorias se ha identificado una “no conformidad” en el sistema relacionada con el control de los documentos y registros. Esta no conformidad pone en riesgo la certificación ISO 9001 y por lo tanto la habilitación del centro de enseñanza automovilística ya que como lo enuncia el artículo 12 del Decreto 1500 de 2009: “se habilita el funcionamiento del Centro de Enseñanza Automovilística de forma indefinida, siempre y cuando se mantenga vigente el cumplimiento de los requisitos que dieron origen a la misma”. Estas circunstancias han llevado al planteamiento de la siguiente pregunta de investigación: ¿Qué metodología debe ser implementada por el centro de enseñanza automovilística Rally para garantizar la continuidad de la certificación ISO 9001? En base a lo anterior el objetivo general de este proyecto aplicado a práctica se define de la siguiente manera: Identificar una metodología que le permita al centro de enseñanza automovilístico Rally garantizar la continuidad de la certificación ISO 9001. Estas soluciones se enmarcan en la línea de gerencia ya que engloban elementos como la reingeniería de procesos, el clima organizacional, etc., que entre todos interaccionan para definir el destino de la compañía. En últimas este proyecto busca optimizar la condición de vida de la empresa con el fin de asegurar su perdurabilidad en el tiempo, contribuyendo así a la construcción de organizaciones longevas en Colombia.

Dynamical influences on European climate: an uncertain future

Climate science is coming under increasing pressure to deliver projections of future climate change at spatial scales as small as a few kilometres for use in impacts studies. But is our understanding and modelling of the climate system advanced enough to offer such predictions? Here we focus on the Atlantic–European sector, and on the effects of greenhouse gas forcing on the atmospheric and, to a lesser extent, oceanic circulations. We review the dynamical processes which shape European climate and then consider how each of these leads to uncertainty in the future climate. European climate is unique in many regards, and as such it poses a unique challenge for climate prediction. Future European climate must be considered particularly uncertain because (i) the spread between the predictions of current climate models is still considerable and (ii) Europe is particularly strongly affected by several processes which are known to be poorly represented in current models.

A novel blind channel estimation method for MIMO system

Channel estimation method is a key issue in MIMO system. In recent years, a lot of papers on subspace(SS)-based blind channel estimation have been published, and in this paper, combining SS method with a space-time coding scheme, we proposed a novel blind channel estimation method in MIMO system. Simulation result demonstrates the effectiveness of this method.

Boundary layer dynamics over London, UK, as observed using Doppler lidar during REPARTEE-II

Urban boundary layers (UBLs) can be highly complex due to the heterogeneous roughness and heating of the surface, particularly at night. Due to a general lack of observations, it is not clear whether canonical models of boundary layer mixing are appropriate in modelling air quality in urban areas. This paper reports Doppler lidar observations of turbulence profiles in the centre of London, UK, as part of the second REPARTEE campaign in autumn 2007. Lidar-measured standard deviation of vertical velocity averaged over 30 min intervals generally compared well with in situ sonic anemometer measurements at 190 m on the BT telecommunications Tower. During calm, nocturnal periods, the lidar underestimated turbulent mixing due mainly to limited sampling rate. Mixing height derived from the turbulence, and aerosol layer height from the backscatter profiles, showed similar diurnal cycles ranging from c. 300 to 800 m, increasing to c. 200 to 850 m under clear skies. The aerosol layer height was sometimes significantly different to the mixing height, particularly at night under clear skies. For convective and neutral cases, the scaled turbulence profiles resembled canonical results; this was less clear for the stable case. Lidar observations clearly showed enhanced mixing beneath stratocumulus clouds reaching down on occasion to approximately half daytime boundary layer depth. On one occasion the nocturnal turbulent structure was consistent with a nocturnal jet, suggesting a stable layer. Given the general agreement between observations and canonical turbulence profiles, mixing timescales were calculated for passive scalars released at street level to reach the BT Tower using existing models of turbulent mixing. It was estimated to take c. 10 min to diffuse up to 190 m, rising to between 20 and 50 min at night, depending on stability. Determination of mixing timescales is important when comparing to physico-chemical processes acting on pollutant species measured simultaneously at both the ground and at the BT Tower during the campaign. From the 3 week autumnal data-set there is evidence for occasional stable layers in central London, effectively decoupling surface emissions from air aloft.

UK Zero Carbon Homes 2016 - Exemplary Development

In October 2008 UK government announced very ambitious commitment to reduce greenhouse gas emissions of at least 34% by 2020 and by 80% by 2050 against a 1990 baseline. Consequently the government declares that new homes should be built to high environmental standards which means that from 2016 new homes will have to be built to a Zero Carbon standard. The paper sets out to present UK zero carbon residential development achieving the highest, Level 6 of Code for Sustainable Homes standard. Comprehensive information is provided about various environmental aspects of the housing development. Special attention is given to energy efficiency features of the houses and low carbon district heating solution which include biomass boiler, heat pumps, solar collectors and photovoltaic panels. The paper presents also challenges which designers and builders had to face delivering houses of the future.

Simulated and observed fluxes of sensible and latent heat and CO2 at the WLEF-TV tower using SiB2.5

Three years of meteorological data collected at the WLEF-TV tower were used to drive a revised version of the Simple Biosphere (SiB 2.5) Model. Physiological properties and vegetation phenology were specified from satellite imagery. Simulated fluxes of heat, moisture, and carbon were compared to eddy covariance measurements taken onsite as a means of evaluating model performance on diurnal, synoptic, seasonal, and interannual time scales. The model was very successful in simulating variations of latent heat flux when compared to observations, slightly less so in the simulation of sensible heat flux. The model overestimated peak values of sensible heat flux on both monthly and diurnal scales. There was evidence that the differences between observed and simulated fluxes might be linked to wetlands near the WLEF tower, which were not present in the SiB simulation. The model overestimated the magnitude of the net ecosystem exchange of CO2 in both summer and winter. Mid-day maximum assimilation was well represented by the model, but late afternoon simulations showed excessive carbon uptake due to misrepresentation of within-canopy shading in the model. Interannual variability was not well simulated because only a single year of satellite imagery was used to parameterize the model.