Synthesis and spectral studies of methyl heterocylic systems

2-Carboxy-2?-methyldiphenyl sulfide was prepared by the Ullmann reaction and cyclodehydrated by sulfuric acid to afford 4-methylthioxanthone. 1-Methylthioxanthone was separated from the reaction mixture obtained upon cyclodehydration of 2-carboxy-3f-methyldiphenyl sulfide. In addition, 1-, 2-, 3- and 4-methylthioxanthone 10,10-dioxides were synthesized by oxidation of the corresponding thioxanthones. o-, m- and p-N-Tolylanthranilic acids were prepared by the Ullmann reaction and used as precursors for the preparation of 1-, 2- and 4- methyl-9-chloroacridine and finally 1-, 2-, 3- and 4-methylacridone. High resolution, 60 MHz PMR spectra were obtained on the four monomethyl isomers of xanthone, thioxanthone, thioxanthone 10,10-dioxide and acridone, and on 1-, 2- and 4-methyl-9-chloroacridine. For some compounds, coupling of all three different aromatic protons to the methyl was observed, two of the couplings typically being smaller than the third. With the large (ortho) coupling being on the order of 0.5 to 1.0 Hz, it was necessary to decouple the aromatic part of the spectrum. The magnitude of the ortho benzylic constant may be related to an incomplete Tr-bond delocalization in the molecules.

Reactions of steroidal epoxides with strong organic bases and an investigation into the syntheses of some labelled pregnane derivatives

Reactions of 5,6- and 4,5-epoxycholestane derivatives with strong bases were investigated. Epoxidation of 3a-acetoxycholest-5-ene also gave a new compound along with the anticipated epoxides. Interconversions of the latter were observed. Some possible mechanisms of its formation and rearrangements have been pIioposed. No reaction was observed with any of the 5,6- and 4,5-steroidal epoxides employed in the present study, using potassium tertiary butoxide under refluxing conditions. n-Butyllithium reacted only with 5,6-epoxycholestanes bearing a ketal moiety at the C3 carbon. Opening of the ketal group was observed with n-butyllithium in the case of a ~-epoxide. The reaction was also investigated in the absence of epoxide functionality. A possible mechanism for the opening of ketal group has been proposed. Lithium diethylamide (LDEA) was found effective in rearranging 5,6- and 4,5-epoxides to their ~orresponding allylic alcohols. These rearrangements presumably proceed via syn-eliminations, however the possibility of a corresponding anti-elimination has not been eliminated. A substituent effect of various functional groups (R = H, OH, OCH2CH20) at C3 has-been observed on product distribution in the LDEApromoted rearrangements of the corresponding epoxides. No reaction of these epoxides was observed with lithium diisopropylamide (LDA) • In the second part of the project, several attempts were made towards the sYRthesis of deoxycorticoste~one~17,2l,2l~d3' a compound desirable for the 2l-dehydroxylation studies of deoxycorticosterone. Several routes were investigated, and some deuterium labelled pregnane derivatives were prepared in this regard. Microbial 21-hydroxylation of progesteronel7,21,21,2l- d4 by ~ niger led to loss of deuterium from C21 of the product. An effort was made to hydroxylate progesterone microbially under neutral condtions.

Enantiodivergent chemoenzymatic synthesis of Balanol and approaches to the synthesis of (+)-Codine

The present thesis reviews the development of a formal enantiodivergent synthesis of the (+)- and (-)-isomers of balanol. This approach commences from a cis-dihydrodiol derived from the enzymatic dihydroxylation of bromobenzene. The stereochemistry of the diol is used to direct the synthesis of two different aziridines, each used in the formal synthesis of one enantiomer of balanol. Also described are several enantioselective approaches to (+ )-codeine. Each strategy begins with the enzymatic dihydroxylation of p-bromoethylbenzene and involves a Mitsunobu inversion and intramolecular Heck reaction as key steps.

Two enantiodivergent syntheses of balanol and the chemoenzymatic synthesis of oseltamivir

The present thesis outlines our latest findings on the reactivity of the Burgess reagent with oxiranes. Structural, mechanistic, and computational studies are presented. Included is the development of a (-)-menthyl version of the Burgess reagent and its application to the synthesis of enantiomerically pure ~-amino alcohols. This methodology has been exploited in the formal enantiodivergent synthesis of the (+)- and (-)-isomers of balanol. Also described is a second generation approach to both balanol enantiomers; each commencmg with the chemoenzymatic dihydroxylation of bromobenzene. This study also describes the steric and functional limitations of the toluene dioxygenase-mediated oxidation of benzoate esters. The metabolite derived from ethyl benzoate was employed in a formal synthesis of oseltamivir. Finally, several synthetic approaches to oseltamivir and its analogs are presented, each proceeding through a different vinyl aziridine derived from bromobenzene and ethyl benzoate.

Stereoselective synthesis of 5-substituted pyrrolo[1,2-c]imidazol-3-ones. Access to aldosterone synthase inhibitors and chiral precatalysts

Compounds containing the pyrrolidine moiety are key substructures of compounds with biological activity and organocatalysts. In particular, annulated chiral pyrrolidines with alpha stereogenic centers have aldostereone synthase inhibition activity. In addition, 5-substituted pyrroloimidazol(in)ium salts precursors to N-heterocyclic carbene (NHC) precatalysts are rare due to a lack of convenient synthetic routes to access them. In this thesis is described a rapid synthesis of NHC precursors and a possible route to 5-substituted pyrroloimidazole biologically active compounds. The method involves the preparation of chiral saturated and achiral unsaturated pyrrolo[I,2- c]imidazol-3-ones from N-Cbz-protected t-Butyl proline carboxamide. The resulting starting materials may be used to prepare the target chiral annulated imidazol(in)ium products by a two-step sequence involving first stereoselective lithiation-substitution, followed by POCh induced salt formation.

Development of thermally stable versions of the Burgess Reagent : approaches to the chemoenzymatic total synthesis of morphine

The present studies describe our recent work on expanding the use of the Burgess reagent and its reaction with oxiranes. Several new variants of the Burgess reagent and its chiral auxiliary version were evaluated for their thermal stability by NMR spectroscopy. Three new versions of the reagent were synthesized and their stability was determined. The reactivity of all five Burgess reagents was compared in a dehydration reaction and reactions with epoxides and diols. Progress toward a chemoenzymatic synthesis of morphine is also included in this report. The synthesis began with the whole cell oxidation of bromobenzene by Escherichia coli JMI09(pDTG601). The preparation of several precursors for a key step involving the lohnson-Claisen rearrangement and progress toward the total synthesis are described.

Synthesis, Catalysis and Stoichiometric Reactivity of Mo Imido Complexes

The syntheses, catalytic reactivity and mechanistic investigations of novel Mo(IV) and Mo(VI) imido systems is presented. Attempts at preparing mixed bis(imido) Mo(IV) complexes of the type (RN)(R′N)Mo(PMe3)n (n = 2 or 3) derived from the mono(imido) complexes (RN)Mo(PMe3)3(X)2 (R = tBu (1) or Ar (2); X = Cl2 or HCl, Ar=2,6-iPr2C6H3) are also described. The addition of lithiated silylamides to 1 or 2 results in the unexpected formation of the C-H activated cyclometallated complexes (RN)Mo(PMe3)2(η2-CH2PMe2)(X) (R = Ar, X = H (3); R = tBu, X = Cl (4)). Complexes 3 and 4 were used in the activation of R′E-H bonds (E = Si, B, C, O, P; R′ = alkyl or aryl), which typically give products of addition across the M-C bond of the type (RN)Mo(PMe3)3(ER′)(X) (4). In the case of 2,6-dimethylphenol, subsequent heating of 4 (R = Ar, R′ = 2,6-Me2C6H3, E = O) to 50 °C results in C-H activation to give the cyclometallated complex (ArN)Mo(PMe3)3(κ2-O,C-OPh(Me)CH2) (5). An alternative approach was developed in synthesizing the mixed imido complex (ArN)(tBuN)Mo(PMe3)(η2-C2H4) (6) through EtMgBr reduction of (ArN)(tBuN)MoCl2(DME) in the presence of PMe3. Complex 6 reacts with various hydro- and chlorosilanes to give β-agostic silylamido complexes and in one case, when Me2SiHCl is the silane, leads to the silanimine complex (tBuN)Mo(η2-SiMe2-NAr)(Et)(η2-C2H4) (7). Mechanistic studies on the formation of the Mo(VI) tris(silyl) complex (tBuN)Mo(SiHPh)(H){(μ-NtBu)(SiHPh)}(PMe3)2 (8) were done from the addition of three equivalents of PhSiH3 to (tBuN)Mo(PMe3)(η2-C2H4), resulting in identification of β- and γ-agostic SiH…Mo intermediates. The reactivity of complex 8 towards ethylene and nitriles was studied. In both cases coupling of unsaturated substrates with the Mo-Si bond of the metalacycle was observed. In the case of nitriles, insertion into the 4-membered disilaazamolybdacycle results in complexes of the type (tBuN)Mo{(κ2-Si,C-SiHPh-NtBu-SiHPh-N=C(R)}(PMe3)2. Catalytic hydrosilylation of carbonyls mediated by the β-agostic silylamido complex (ArN)2Mo(η3-NtBu-SiMe2-H)(H) (9) was investigated. Stoichiometric reactions with organic substrates showed that catalysis with 9 does not proceed via the conventional insertion of substrate into the Mo-H bond.

The Use of Ipso-dihydrodiols Enzymatically Derived from Benzoic Acid in Enantioselective Synthesis. Appoaches to Total Synthesis of Vinca Alkaloids

The present studies describe our recent progress in target oriented synthesis of complex organic molecules from aromatic precursors. The latest synthetic approaches toward vinca alkaloids are described and include the construction of model substrates for the investigation into Diels-Alder, radical cascade, and tandem Michael addition reactions as possible routes to the family of alkaloids. Also described are the chemoenzymatic syntheses of the natural product (-)-idesolide and unnatural polyhydroxylated pyrrolidines generated from the biotransformation of benzoic acid with Ralstonia eutropha B9.

Half-sandwich Complexes of Ruthenium; Synthesis and Application to Catalysis

This thesis describes syntheses and catalytic reactivity of several half-sandwich complexes of ruthenium. The neutral ruthenium trihydride complex, Cp(PPri3)RuH3(1), can efficiently catalyse the H/D exchange reaction between various organic substrates and deuterium sources, such as benzene-d6. Moreover, the H/D exchange reactions of polar substrates were also observed in D2O, which is the most attractive deuterium source due to its low cost and low toxicity. Importantly, the H/D exchange under catalytic conditions was achieved not only in aromatic compounds but also in substituted liphatic compounds. Interestingly, in the case of alkanes and alkyl chains, highly selective deuterium incorporation in the terminal methyl positions was observed. It was discovered that the methylene units are engaged in exchange only if the molecule contains a donating functional group, such as O-and N-donors, C=C double bonds, arenes and CH3. The cationic half-sandwich ruthenium complex [Cp(PPri3)Ru(CH3CN)2]+(2) catalyses the chemoselective mono-addition of HSiMe2Ph to pyridine derivatives to selectively give the 1,4-regiospecific, N-silylated products. An ionic hydrosilylation mechanismis suggested based on the experiments. To support this mechanistic proposal, kinetic studies under catalytic conditions were performed. Also, the 1,4-regioselective mono-hydrosilylation of nitrogen containing compounds such as phenanthroline, quinoline and acridine can be achieved with the related Cp*complex [Cp*(phen)Ru(CH3CN)]+(3) (phen = 1,10-phenanthroline) and HSiMe2Ph under mild conditions. The cationic ruthenium complex 2 can also be used as an efficient catalyst for transfer hydrogenation of various organic substrates including carbonyls, imines, nitriles and esters. Secondary alcohols, amines, N-isopropylidene amines and ether compounds can be obtained in moderate to high yields. In addition, other ruthenium complexes, 1,3 and [Cp*(PPri3)Ru(CH3CN)2]+(4), can catalyse transfer hydrogenation of carbonyls although the reactions were sluggish compared to the ones of 2. The possible intermediate, Cp(PPri3)Ru(CH3CN)(H), was characterized by NMR at low temperature and the kinetic studies for the transfer hydrogenation of acetophenone were performed. Recently, chemoselective reduction of acid chlorides to aldehydes catalysed by the complex 2 was reported. To extend the catalytic reactivity of 2, reduction of iminoyl chlorides, which can be readily obtained from secondary amides, to the corresponding imines and aldehydes was investigated. Various substituted iminoyl chlorides were converted into the imines and aldehydes under mild conditions and several products were isolated with moderate yields.

High-Spin and Emissive Molecular Materials: Synthesis and Characterization of New Polynuclear Ni(II) Complexes from the Use of Aromatic Schiff Bases as Bridging Ligands

The employment of the bridging/chelating Schiff bases, N-salicylidene-4-methyl-o-aminophenol (samphH2) and N-naphthalidene-2-amino-5-chlorobenzoic acid (nacbH2), in nickel cluster chemistry has afforded eight polynuclear Ni(II) complexes with new structural motifs, interesting magnetic and optical properties, and unexpected organic ligand transformations. In the present thesis, Chapter 1 deals with all the fundamental aspects of polynuclear metal complexes, molecular magnetism and optics, while research results are reported in Chapters 2 and 3. In the first project (Chapter 2), I investigated the coordination chemistry of the organic chelating/bridging ligand, N-salicylidene-4-methyl-o-aminophenol (samphH2). The general NiII/tBuCO2-/samphH2 reaction system afforded two new tetranuclear NiII clusters, namely [Ni4(samph)4(EtOH)4] (1) and [Ni4(samph)4(DMF)2] (2), with different structural motifs. Complex 1 possessed a cubane core while in complex 2 the four NiII ions were located at the four vertices of a defective dicubane. The nature of the organic solvent was found to be of pivotal importance, leading to compounds with the same nuclearity, but different structural topologies and magnetic properties. The second project, the results of which are summarized in Chapter 3, included the systematic study of a new optically-active Schiff base ligand, N-naphthalidene-2-amino-5-chlorobenzoic acid (nacbH2), in NiII cluster chemistry. Various reactions between NiX2 (X- = inorganic anions) and nacbH2 were performed under basic conditions to yield six new polynuclear NiII complexes, namely (NHEt3)[Ni12(nacb)12(H2O)4](ClO4) (3), (NHEt3)2[Ni5(nacb)4(L)(LH)2(MeOH)] (4), [Ni5(OH)2(nacb)4(DMF)4] (5), [Ni5(OMe)Cl(nacb)4(MeOH)3(MeCN)] (6), (NHEt3)2[Ni6(OH)2(nacb)6(H2O)4] (7), and [Ni6(nacb)6(H2O)3(MeOH)6] (8). The nature of the solvent, the inorganic anion, X-, and the organic base were all found to be of critical importance, leading to products with different structural topologies and nuclearities (i.e., {Ni5}, {Ni6} and {Ni12}). Magnetic studies on all synthesized complexes revealed an overall ferromagnetic behavior for complexes 4 and 8, with the remaining complexes being dominated by antiferromagnetic exchange interactions. In order to assess the optical efficiency of the organic ligand when bound to the metal centers, photoluminescence studies were performed on all synthesized compounds. Complexes 4 and 5 show strong emission in the visible region of the electromagnetic spectrum. Finally, the ligand nacbH2 allowed for some unexpected organic transformations to occur; for instance, the pentanuclear compound 5 comprises both nacb2- groups and a new organic chelate, namely the anion of 5-chloro-2-[(3-hydroxy-4-oxo-1,4-dihydronaphthalen-1-yl)amino]benzoic acid. In the last section of this thesis, an attempt to compare the NiII cluster chemistry of the N-naphthalidene-2-amino-5-chlorobenzoic acid ligand with that of the structurally similar but less bulky, N-salicylidene-2-amino-5-chlorobenzoic acid (sacbH2), was made.

Studies toward the total synthesis of natural and unnatural aeruginosins

Nous avons démontré l’utilité du groupement protecteur tert-butylsulfonyle (N-Bus) pour la chimie des acides aminés et des peptides. Celui-ci est préparé en deux étapes, impliquant la réaction d’une amine avec le chlorure de tert-butylsulfinyle, suivie par l’oxydation par du m-CPBA, pour obtenir les tert-butylsulfonamides correspondants avec d’excellents rendements. Le groupement N-Bus peut être clivé par traitement avec 0.1 N TfOH/DCM/anisole à 0oC en 10h pour régénérer le sel d’ammonium. Une variété d’acides aminés N-Bus protégés ainsi que d’autres aminoacides peuvent alors être utilisés pour préparer divers dipeptides et tripeptides. A l’exception du groupe N-Fmoc, les conditions de déprotection du groupe N-Bus clivent également les groupements N-Boc, N-Cbz et O-Bn. Une déprotection sélective et orthogonale des groupes N-Boc, N-Cbz, N-Fmoc et O-Bn est également possible en présence du groupe protecteur N-Bus. Le nouvel acide aminé non-naturel (3R, 2R) 3–méthyl-D-leucine (β-Me-Leu) et son régioisomère 2-méthyle ont été synthétisés par ouverture d’une N-Ts aziridine en présence d’un excès de LiMe2Cu. Chacun des régioisomères du mélange (1:1,2) a été converti en la méthylleucine correspondante, puis couplé à l’acide D-phényllactique puis au motif 2-carboxyperhydroindole 4-amidinobenzamide en présence de DEPBT. Des élaborations ultérieures ont conduit à des analogues peptidiques non-naturels d’aeruginosines telles que la chlorodysinosine A. Les deux analogues ont ensuite été évalués pour leur activité inhibitrice de la thrombine et la trypsine. La présumée aeruginosine 3-sulfate 205B et son anomère β ont été synthétisés avec succès à partir de 5 sous-unités : la 3-chloroleucine, l’acide D-phényllactique, le D-xylose, le 2-carboxy-6-hydroxyoctahydroindole et l’agmatine. La comparaison des données RMN 1H et 13C reportées avec celles obtenues avec l’aeruginosine synthétique 205B révèle une différence majeure pour la position du groupe présumé 3'-sulfate sur l’unité D-xylopyranosyle. Nous avons alors synthétisés les dérivés méthyl-α-D-xylopyranosides avec un groupement sulfate à chacune des positions hydroxyles, afin de démontrer sans ambiguïté la présence du sulfate en position C-4' par comparaison des données spectroscopiques RMN 1H et 13C. La structure de l’aeruginosine 205B a alors été révisée. Une des étapes-clés de cette synthèse consiste en la formation du glycoside avec le groupe hydroxyle en C-6 orienté en axial sur la sous-unité Choi. Le 2-thiopyridylcarbonate s’est avéré une méthode efficace pour l’activation anomérique. Le traitement par AgOTf et la tétraméthylurée en solution dans un mélange éther-DCM permet d’obtenir l’anomère α désiré, qui peut alors être aisément séparé de l’anomère β par chromatographie

Ring-opening of cycloalkane epoxides and aziridines with aromatic amines : toward the total synthesis of pactamycin

Résumé Cette thèse consiste en trois thèmes résumés dans les paragraphes ci-dessous. L’influence de différents groupements protecteurs du groupe hydroxyle lors des réactions d’ouverture des cis- et trans- 3-hydroxy-1,2-époxycycloalcanes a été étudiée. Il a été montré que Yb(OTf)3 constituait un catalyseur doux pour l’ouverture régiosélective de cycles afin d’obtenir les -anilino cycloalcanols correspondants avec de bons rendements. Le chauffage du milieu réactionnel dans le toluène comme solvant a permis d’augmenter la cinétique de la réaction, au dépend du rendement. La partie aniline a été régiosélectivement introduite en position vicinale du groupe hydroxyle ou éther afin d’obtenir un unique régioisomère. La même tendance a été observée avec les époxydes du 3-azidocyclohex-1-ène et du 3-carbamate correspondant. Le temps de réaction a été réduit lorsque Yb(OTf)3 a été dissous dans l’acétonitrile. Le triflate d’ytterbium (III) a également été utilisé comme catalyseur pour l’ouverture de cycle régiosélective d’aziridines non-activées sur des cyclohexanes portant des substituants azotures ou éthers de benzyle. L’ion azoture ou l’aniline forment les produits trans correspondants, donnant alors accès à des diamines vicinales avec de bons rendements. Un éther ω-alcoxy p-méthoxybenzylique racémique, inhibiteur de HDAC, a été ainsi préparé en huit étapes synthétiques (rendement total de 26%) à partir du 1-((tert-butyldiphénylsilyl)oxy)hept-6-èn-2-ol. Ceci représente un progrès par rapport à la précédente méthode (9 étapes, rendement total de 16%). La métathèse croisée se montre particulièrement efficace et pratique dans cette stratégie et l’alkylation par le trichloroacétimidate de p-méthoxybenzyle en présence de Sc(OTf)3 améliore le rendement global de la synthèse. Un aminoalcool présent dans la pactamycine et contenant le squelette carboné, les groupements fonctionnels et la stéréochimie requise a été synthétisé en 27 étapes à partir de la L-thréonine. La méthodologie décrite dans cette thèse permet la synthèse de cet intermédiaire clé à l’échelle multigramme.

POCN-type Pincer Complexes of NiII and NiIII : synthesis, reactivities, catalytic activities and physical properties

Cette thèse décrit la synthèse, la caractérisation, les réactivités, et les propriétés physiques de complexes divalents et trivalents de Ni formés à partir de nouveaux ligands «pincer» de type POCN. Les ligands POCN de type amine sont préparés d’une façon simple et efficace via l’amination réductrice de 3-hydroxybenzaldéhyde avec NaBH4 et plusieurs amines, suivie par la phosphination de l’amino alcool résultant pour installer la fonction phosphinite (OPR2); le ligand POCN de type imine 1,3-(i-Pr)2PC6H4C(H)=N(CH2Ph) est préparé de façon similaire en faisant usage de PhCH2NH2 en l’absence de NaBH4. La réaction de ces ligands «pincer» de type POCN avec NiBr2(CH3CN)x en présence d’une base résulte en un bon rendement de la cyclométalation du lien C-H situé en ortho aux fonctions amine et phosphinite. Il fut découvert que la base est essentielle pour la propreté et le haut rendement de la formation des complexes «pincer» désirés. Nous avons préparé des complexes «pincer» plan- carrés de type POCN, (POCNRR΄)NiBr, possédant des fonctions amines secondaires et tertiaires qui démontrent des réactivités différentes selon les substituants R et R΄. Par exemple, les complexes possédant des fonctions amines tertiaires ArCH2NR2 (NR2= NMe2, NEt2, and morpholinyl) démontrent des propriétés rédox intéressantes et pourraient être convertis en leurs analogues trivalents (POCNR2)NiBr2 lorsque réagis avec Br2 ou N-bromosuccinimide (NBS). Les complexes trivalents paramagnétiques à 17 électrons adoptent une géométrie de type plan-carré déformée, les atomes de Br occupant les positions axiale et équatoriale. Les analyses «DSC» et «TGA» des ces composés ont démontré qu’ils sont thermiquement stables jusqu’à ~170 °C; tandis que la spectroscopie d’absorption en solution a démontré qu’ils se décomposent thermiquement à beaucoup plus basse température pour regénérer les complexes divalents ne possédant qu’un seul Br; l’encombrement stérique des substitutants amines accélère cette route de décomposition de façon significative. Les analogues NMe2 et N(morpholinyl) de ces espèces de NiIII sont actifs pour catalyser la réaction d’addition de Kharasch, de CX4 à des oléfines telles que le styrène, tandis qu’il fut découvert que l’analogue le moins thermiquement stable (POCNEt2)Ni est complètement inerte pour catalyser cette réaction. Les complexes (POCNRH)NiBr possédant des fonctions amines secondaires permettent l’accès à des fonctions amines substituées de façon non symétrique via leur réaction avec des halogénures d’alkyle. Un autre avantage important de ces complexes réside dans la possibilité de déprotonation pour préparer des complexes POCN de type amide. De telles tentatives pour déprotoner les fonctions NRH nous ont permis de préparer des espèces dimériques possédant des ligands amides pontants. La nature dimérique des ces complexes [P,C,N,N-(2,6-(i-Pr)2PC6H3CH2NR)Ni]2 (R= PhCH2 et Ph) fut établie par des études de diffraction des rayons-X qui ont démontré différentes géométries pour les cœurs Ni2N2 selon le substituant N : l’analogue (PhCH2)N possède une orientation syn des substitutants benzyles et un arrangement ressemblant à celui du cyclobutane du Ni et des atomes d’azote, tandis que l’analogue PhN adopte un arrangement de type diamant quasi-planaire des atomes du Ni et des atomes d’azote et une orientation anti des substituants phényles. Les espèces dimériques ne se dissocient pas en présence d’alcools, mais elles promouvoient l’alcoolyse catalytique de l’acrylonitrile. De façon intéressante, les rendements de ces réactions sont plus élevés avec les alcools possédant des fonctions O-H plus acides, avec un nombre de «turnover» catalytique pouvant atteindre 2000 dans le cas de m-cresol. Nous croyons que ces réactions d’alcoolyse procèdent par activation hétérolytique de l’alcool par l’espèce dimérique via des liaisons hydrogènes avec une ou deux des fonctions amides du dimère. Les espèces dimériques de Ni (II) s’oxydent facilement électrochimiquement et par reaction avec NBS ou Br2. De façon surprenante, l’oxydation chimique mène à l’isolation de nouveaux produits monomériques dans lesquels le centre métallique et le ligand sont oxydés. Le mécanisme d’oxydation fut aussi investigué par RMN, «UV-vis-NIR», «DFT» et spectroélectrochimie.

Semisynthetic aminoglycoside antibiotics : toward biomimetic synthesis, evasion of bacterial resistance and reduced toxicity

Les antibiotiques aminoglycosidiques sont des agents bactéricides de grande valeur et d’efficacité à large spectre contre les pathogènes Gram-positifs et Gram-négatifs, dont plusieurs membres naturels et semisynthétiques sont importants dans l’histoire clinique depuis 1950. Des travaux crystallographiques sur le ribosome, récompensés par le prix Nobel, ont démontré comment leurs diverses structures polyaminées sont adaptées pour cibler une hélice d’ARN dans le centre de codage de la sous-unité 30S du ribosome bactérien. Leur interférence avec l’affinité et la cinétique des étapes de sélection et vérification des tARN induit la synthèse de protéines à basse fidélité, et l’inhibition de la translocation, établissant un cercle vicieux d’accumulation d’antibiotique et de stress sur la membrane. En réponse à ces pressions, les pathogènes bactériens ont évolué et disséminé une panoplie de mécanismes de résistance enzymatiques et d’expulsion : tels que les N acétyltransférases, les O phosphotransférases et les O nucleotidyltransférases qui ciblent les groupements hydroxyle et amino sur le coeur des aminoglycosides; des méthyl-transférases, qui ciblent le site de liaison ribosomale; et des pompes d’expulsion actives pour l’élimination sélective des aminoglycosides, qui sont utilisés par les souches Gram-négatives. Les pathogènes les plus problématiques, qui présentent aujourd’hui une forte résilience envers la majorité des classes d’antibiotiques sur le bord de la pan-résistance ont été nommés des bactéries ESKAPE, une mnémonique pour Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa et Enterobacteriaceae. La distribution globale des souches avec des mécanismes de résistance envers les standards cliniques aminoglycosides, tels que la tobramycine, l’amikacine et la gentamicine, est comprise entre 20 et 60% des isolées cliniques. Ainsi, les aminoglycosides du type 4,6-disubstitués-2-deoxystreptamine sont inadéquats comme thérapies anti-infectieuses à large spectre. Cependant, la famille des aminoglycosides 4,5-disubstitués, incluant la butirosine, la neomycine et la paromomycine, dont la structure plus complexe, pourrait constituter une alternative. Des collègues dans le groupe Hanessian et collaborateurs d’Achaogen Inc. ont démontré que certains analogues de la paraomomycine et neomycine, modifiés par désoxygénation sur les positions 3’ et 4’, et par substitution avec la chaîne N1-α-hydroxy-γ-aminobutyramide (HABA) provenant de la butirosine, pourrait produire des antibiotiques très prometteurs. Le Chapitre 4 de cette dissertation présente la conception et le développement d’une stratégie semi-synthétique pour produire des nouveaux aminoglycosides améliorés du type 4,5 disubstitués, inspiré par des modifications biosynthétiques de la sisomicine, qui frustrent les mécanismes de résistance bactérienne distribuées globalement. Cette voie de synthèse dépend d’une réaction d’hydrogénolyse de type Tsuji catalysée par palladium, d’abord développée sur des modèles monosaccharides puis subséquemment appliquée pour générer un ensemble d’aminoglycosides hybrides entre la neomycine et la sisomicine. Les études structure-activité des divers analogues de cette nouvelle classe ont été évaluées sur une gamme de 26 souches bactériennes exprimant des mécanismes de résistance enzymatique et d’expulsion qui englobe l’ensemble des pathogènes ESKAPE. Deux des antibiotiques hybrides ont une couverture antibacterienne excellente, et cette étude a mis en évidence des candidats prometteurs pour le développement préclinique. La thérapie avec les antibiotiques aminoglycosidiques est toujours associée à une probabilité de complications néphrotoxiques. Le potentiel de toxicité de chaque aminoglycoside peut être largement corrélé avec le nombre de groupements amino et de désoxygénations. Une hypothèse de longue date dans le domaine indique que les interactions principales sont effectuées par des sels des groupements ammonium, donc l’ajustement des paramètres de pKa pourrait provoquer une dissociation plus rapide avec leurs cibles, une clairance plus efficace et globalement des analogues moins néphrotoxiques. Le Chapitre 5 de cette dissertation présente la conception et la synthèse asymétrique de chaînes N1 HABA β substitutées par mono- et bis-fluoration. Des chaînes qui possèdent des γ-N pKa dans l’intervalle entre 10 et 7.5 ont été appliquées sur une neomycine tétra-désoxygénée pour produire des antibiotiques avancés. Malgré la réduction considérable du γ N pKa, le large spectre bactéricide n’a pas été significativement affecté pour les analogues fluorés isosteriques. De plus, des études structure-toxicité évaluées avec une analyse d’apoptose propriétaire d’Achaogen ont démontré que la nouvelle chaîne β,β difluoro-N1-HABA est moins nocive sur un modèle de cellules de rein humain HK2 et elle est prometteuse pour le développement d’antibiotiques du type neomycine avec des propriétés thérapeutiques améliorées. Le chapitre final de cette dissertation présente la proposition et validation d’une synthèse biomimétique par assemblage spontané du aminoglycoside 66-40C, un dimère C2 symétrique bis-imine macrocyclique à 16 membres. La structure proposée du macrocycle a été affinée par spectroscopie nucléaire à un système trans,trans-bis-azadiène anti-parallèle. Des calculs indiquent que l’effet anomérique de la liaison α glycosidique entre les anneaux A et B fournit la pré-organisation pour le monomère 6’ aldéhydo sisomicine et favorise le produit macrocyclique observé. L’assemblage spontané dans l’eau a été étudié par la dimérisation de trois divers analogues et par des expériences d’entre croisement qui ont démontré la généralité et la stabilité du motif macrocyclique de l'aminoglycoside 66-40C.

Synthesis of ring A of (+)-Ambruticin S and bicyclic nucleosides for antisense drug technology

La synthèse énantiosélective de la (+)-ambruticine S, un produit naturel antifongique a été effectuée au sein de notre groupe. Trois approches ont été développées pour la synthèse du fragment lactone (cycle A). Ces trois voies d’accès au cycle A ont pour intermédiaire commun le methyl α-D-glycopyranoside déjà porteur du diol requis et disponible commercialement à bon prix. Une désoxygénation de l’hydroxyle en C-4 et l’homologation d’un carbone de la chaine latérale en C-6 ont permis l’obtention du cycle lactonique A. Le deuxième projet est une collaboration entre le groupe Hanessian et ISIS Pharmaceuticals afin de développer de nouveaux oligonucléosides antisens. Les nucléosides antisens [4.3.0]-bicycliques cis et trans ont été synthétisés avec succès à partir d’un monosaccharide naturel commun, L-arabinose, porteur des stéréocentres requis. Un réaction clé d’allylation de Sakurai a permis d’obtenir les diastéréoisomères cis et trans dans des conditions de contrôle de type Felkin-Ahn et de contrôle par chélation respectivement. Les composés bicycliques finaux cibles ont été obtenus par une réaction d’aldol intramoléculaire catalyzéé par la proline, par métathèse de fermeture de cycle et par l’application de la méthode de Vorbrüggen pour la synthèse de nucléosides.