Spiteful Strategies. The ontogeny and the practice of spite in human interaction: an experimental game theory approach and empirical applications

As estratégias de malevolência implicam que um indivíduo pague um custo para infligir um custo superior a um oponente. Como um dos comportamentos fundamentais da sociobiologia, a malevolência tem recebido menos atenção que os seus pares o egoísmo e a cooperação. Contudo, foi estabelecido que a malevolência é uma estratégia viável em populações pequenas quando usada contra indivíduos negativamente geneticamente relacionados pois este comportamento pode i) ser eliminado naturalmente, ou ii) manter-se em equilíbrio com estratégias cooperativas devido à disponibilidade da parte de indivíduos malevolentes de pagar um custo para punir. Esta tese propõe compreender se a propensão para a malevolência nos humanos é inerente ou se esta se desenvolve com a idade. Para esse efeito, considerei duas experiências de teoria de jogos em crianças em ambiente escolar com idades entre os 6 e os 22 anos. A primeira, um jogo 2x2 foi testada com duas variantes: 1) um prémio foi atribuído a ambos os jogadores, proporcionalmente aos pontos acumulados; 2), um prémio foi atribuído ao jogador com mais pontos. O jogo foi desenhado com o intuito de causar o seguinte dilema a cada jogador: i) maximizar o seu ganho e arriscar ter menos pontos que o adversário; ou ii) decidir não maximizar o seu ganho, garantindo que este não era inferior ao do seu adversário. A segunda experiência consistia num jogo do ditador com duas opções: uma escolha egoísta/altruísta (A), onde o ditador recebia mais ganho, mas o seu recipiente recebia mais que ele e uma escolha malevolente (B) que oferecia menos ganhos ao ditador que a A mas mais ganhos que o recipiente. O dilema era que se as crianças se comportassem de maneira egoísta, obtinham mais ganho para si, ao mesmo tempo que aumentavam o ganho do seu colega. Se fossem malevolentes, então prefeririam ter mais ganho que o seu colega ao mesmo tempo que tinham menos para eles próprios. As experiências foram efetuadas em escolas de duas áreas distintas de Portugal (continente e Açores) para perceber se as preferências malevolentes aumentavam ou diminuíam com a idade. Os resultados na primeira experiência sugerem que (1) os alunos compreenderam a primeira variante como um jogo de coordenação e comportaram-se como maximizadores, copiando as jogadas anteriores dos seus adversários; (2) que os alunos repetentes se comportaram preferencialmente como malevolentes, mais frequentemente que como maximizadores, com especial ênfase para os alunos de 14 anos; (3) maioria dos alunos comportou-se reciprocamente desde os 12 até aos 16 anos de idade, após os quais começaram a desenvolver uma maior tolerância às escolhas dos seus parceiros. Os resultados da segunda experiência sugerem que (1) as estratégias egoístas eram prevalentes até aos 6 anos de idade, (2) as tendências altruístas emergiram até aos 8 anos de idade e (3) as estratégias de malevolência começaram a emergir a partir dos 8 anos de idade. Estes resultados complementam a literatura relativamente escassa sobre malevolência e sugerem que este comportamento está intimamente ligado a preferências de consideração sobre os outros, o paroquialismo e os estágios de desenvolvimento das crianças.************************************************************Spite is defined as an act that causes loss of payoff to an opponent at a cost to the actor. As one of the four fundamental behaviours in sociobiology, it has received far less attention than its counterparts selfishness and cooperation. It has however been established as a viable strategy in small populations when used against negatively related individuals. Because of this, spite can either i) disappear or ii) remain at equilibrium with cooperative strategies due to the willingness of spiteful individuals to pay a cost in order to punish. This thesis sets out to understand whether propensity for spiteful behaviour is inherent or if it develops with age. For that effect, two game-theoretical experiments were performed with schoolboys and schoolgirls aged 6 to 22. The first, a 2 x 2 game, was tested in two variants: 1) a prize was awarded to both players, proportional to accumulated points; 2), a prize was given to the player with most points. Each player faced the following dilemma: i) to maximise pay-off risking a lower pay-off than the opponent; or ii) not to maximise pay-off in order to cut down the opponent below their own. The second game was a dictator experiment with two choices, (A) a selfish/altruistic choice affording more payoff to the donor than B, but more to the recipient than to the donor, and (B) a spiteful choice that afforded less payoff to the donor than A, but even lower payoff to the recipient. The dilemma here was that if subjects behaved selfishly, they obtained more payoff for themselves, while at the same time increasing their opponent payoff. If they were spiteful, they would rather have more payoff than their colleague, at the cost of less for themselves. Experiments were run in schools in two different areas in Portugal (mainland and Azores) to understand whether spiteful preferences varied with age. Results in the first experiment suggested that (1) students understood the first variant as a coordination game and engaged in maximising behaviour by copying their opponent’s plays; (2) repeating students preferentially engaged in spiteful behaviour more often than maximising behaviour, with special emphasis on 14 year-olds; (3) most students engaged in reciprocal behaviour from ages 12 to 16, as they began developing higher tolerance for their opponent choices. Results for the second experiment suggested that (1) selfish strategies were prevalent until the age of 6, (2) altruistic tendencies emerged since then, and (3) spiteful strategies began being chosen more often by 8 year-olds. These results add to the relatively scarce body of literature on spite and suggest that this type of behaviour is closely tied with other-regarding preferences, parochialism and the children’s stages of development.

Texto Literário e Gramática: Uma Relação Indissociável no Ensino-Aprendizagem do Português Língua Materna e do Espanhol Língua

Este trabalho tem como objetivo central dar conta das atividades realizadas no âmbito da prática de ensino supervisionada em Português Língua Materna e Espanhol Língua Estrangeira. A prática pedagógica alicerçou-se na indissociabilidade entre a literatura e a gramática. Defende-se que o texto literário deve ser entendido como uma várias manifestações da língua, criada num contexto comunicativo particular em que são empregues determinadas estruturas linguísticas, mediante os objetivos comunicativos de quem o produz. Esta orientação pragmática e funcional do ensino-aprendizagem das línguas faz do aluno um agente atuante no processo de comunicação e, por isso, é da maior importância que apreenda e consolide os mecanismos linguísticos que façam dele um falante eficaz e socialmente integrado

O Ciclo Vicioso do Satisfatório na Gestão de Terminologia em Contexto Empresarial: problemas e oportunidades

É objetivo geral deste trabalho perceber o modo como as empresas gerem as terminologias e as línguas de especialidade em contextos de comunicação multilingues, especialmente quando mediada por tradução. Com base num suporte teórico da Terminologia aplicada à tradução e, sempre que necessário, dado o teor interdisciplinar do tema, em pressupostos da Gestão e da Tradução especializada, desenvolvemos a pesquisa no âmbito de um quadro metodológico descritivo, sustentado em vários métodos qualitativos e quantitativos de recolha primária e secundária de dados. Temos, por pano de fundo, um cenário aparentemente paradoxal. Por um lado, para os clientes (empresas e consumidores), a língua é vista como um ativo e um recurso funcional e de apoio: serve como meio para atingir um objetivo, não é o objetivo em si. Do outro lado, da indústria da língua, a língua é matéria-prima e o bem final, ou seja, é o objetivo, o seu produto final, pelo que a preocupação com a qualidade linguística é muito maior. A investigação foi desenvolvida em dois ciclos de pesquisa. No primeiro, o trabalho centra-se na língua portuguesa, como língua de chegada, no mercado global da tradução especializada da CPLP, do qual apresentamos um contorno possível. No segundo ciclo, descrevemos a forma como as línguas são geridas nas empresas internacionalizadas, com destaque para a prática de tradução empresarial ad hoc – e discutimos o status quo da gestão terminológica na generalidade das empresas. Mais do que apontar falhas, apesar de termos identificado a terminologia como um dos fatores críticos do processo, tentamos perceber a causa do ciclo do satisfatório mantido nas empresas, que os melhores argumentos e estudos dos agentes da indústria da língua, nomeadamente da terminologia, não têm conseguido mudar. Numa abordagem, sempre que possível, abrangente e integradora à questão, tentamos desmistificar a clivagem entre fornecedores e clientes e a ideia tout court de más-práticas das empresas, vendo-as à luz das políticas linguísticas da Comunidade Europeia, mas também das caraterísticas da sociedade global do conhecimento. Aí identificamos algumas oportunidades, que exigem não só o investimento da cultura empresarial, mas também uma atitude mais pró-ativa dos agentes da Terminologia, de forma a agilizar o processo de mudança baseado na educação para a qualidade. Deste modo, pensamos ser mais fácil criar uma “cultura favorável” à gestão de terminologia, e à qualidade da língua de especialidade em geral, baseada na confiança e na competência, com atitudes e comportamentos cooperantes ao nível de todas as partes interessadas.

entrante aa noite

Este trabalho pretende, a partir da análise de textos literários e não literários do português antigo, incluídos no Corpus Informatizado do Português Medieval (CLUNL/FCSH-UNL), descrever e interpretar a distribuição sintática e as propriedades do particípio presente no português antigo, verificando semelhanças e diferenças com outras formas não finitas, principalmente o gerúndio. Procurou-se averiguar o que caracteriza as formas de particípio presente do português antigo e do português europeu contemporâneo e o que as distingue de outras formas não finitas do verbo, no que diz respeito aos contextos em que ocorrem, mas também quanto ao seu funcionamento. Assim, analisando mais detalhadamente as orações em que estes particípios ocorrem com função verbal, investigaram-se algumas das suas propriedades internas (legitimação de sujeitos plenos, identificação e legitimação de sujeitos nulos, ordem de palavras), de modo a poder explicar o seu funcionamento e estrutura. No português antigo, as formas de particípio presente tinham características distintas das do português contemporâneo. No português de hoje, as formas terminadas em -nte, subsistem apenas como nomes (estudante, presidente, pedinte) e adjetivos (minguante, cadente, seguinte). O uso verbal destas formas desapareceu, tendo sido substituído por outras formas não finitas, nomeadamente o gerúndio e o infinitivo. Quando ainda mantinha o seu funcionamento verbal, o particípio presente ocorria nos mesmos contextos sintáticos em que encontramos outras formas não finitas, principalmente o gerúndio. Estas duas formas pareciam funcionar como variantes livres, tendo depois o gerúndio substituído a forma participial na maioria dos contextos. A análise dos dados e a comparação efetuada com as formas de gerúndio que ocorrem no mesmo contexto (adjunção adverbial) permitiram concluir que as estruturas com particípio do português se mostram mais defetivas (ocorrem sem conector, não há casos de negação própria e não há particípios presentes compostos) do que as gerundivas. No entanto, essa defetividade não parece dever-se à própria forma de particípio, pois foi possível encontrar particípios presentes como predicados principais.

Topónimos dos Municípios e Comunas do Cuando Cubango. Proposta de Harmonização de Grafia

Fazendo jus à Declaração Universal dos Direitos Linguísticos, na sua secção III, artigos 31º, 32º, 33º e 34º referentes à “Onomástica”, “todas as comunidades linguísticas têm direito a preservar e usar em todos os domínios e ocasiões, o seu sistema onomástico, a fazer uso dos topónimos na língua própria do território, tanto no que respeita às utilizações orais e escritas, como nos domínios privados, públicos e oficiais, direito a fixar, preservar e rever a toponímia autóctone sem poder ser suprimida, alterada ou adaptada arbitrariamente, nem substituída em caso de mudança de conjuntura política ou outra, direito a designarem-se a si próprias na sua língua, consequentemente, qualquer tradução para outras línguas deve evitar denominações confusas ou pejorativas […]”. Este trabalho, tem por objecto os desfasamentos existentes na toponímia angolana, em geral, e na toponímia do “Cuando Cubango”, em particular, vem propor uma harmonização de grafia dos topónimos dos Municípios e Comunas da província supra citada, considerando a valorização da identidade cultural

Medidas Fonológicas em Crianças com Perturbação dos Sons da Fala. Estudo comparativo entre o português europeu e o português brasileiro.

O objetivo deste estudo é comparar as características de dois grupos de crianças com diagnóstico de Perturbação dos Sons da Fala (PSF), falantes de português europeu (PE) e falantes de português brasileiro (PB), considerando um conjunto de medidas fonológicas que incluem Percentagem de Consoantes Corretas (PCC), Percentagem de Consoantes Corretas Revista (PCC-R), Process Density Index (PDI), Índices Absolutos (IA) e Índices Relativos (IR) de Substituição, Omissão e Distorção, tipos de Processos Fonológicos e Percentagem de Acerto por Fonema (PAF). Método: Neste estudo participaram dezoito crianças com diagnóstico de Perturbação dos Sons da Fala (PSF), com idades compreendidas entre os cinco anos e dois meses e os sete anos e 11 meses, sendo doze do sexo masculino e seis do sexo feminino, divididas em dois grupos - falantes de português europeu (GPE) e falantes de português brasileiro (GPB) - emparelhadas por idade, sexo e valor de PCC. A partir da análise das transcrições fonéticas constantes nas folhas de registo de cada subteste de nomeação de cada sujeito - Teste Fonético-Fonológico - Avaliação de Linguagem Pré-Escolar (TFF - ALPE) (Mendes et al., 2009) para o português europeu, e provas de fonologia do Teste de Linguagem Infantil ABFW (Andrade et al., 2004) para o português brasileiro,- foram calculadas e comparadas as medidas fonológicas referidas, recorrendo a testes estatísticos (paramétricos e não paramétricos). Resultados: O emparelhamento do GPE com o GPB foi bem sucedido. Não existiram diferenças estatísticamente significativas nas medidas fonológicas em estudo entre o GPE e o GPB. No Estudo 1, não existiram diferenças nos tipos de erros à exceção do erro de omissão. No Estudo 2, no GPE verificamos um menor número de erros de distorção e um maior número de erros de omissão. Existem algumas particularidades devido à variante da língua, nomeadamente no processo fonológico de PAL e de DESV. Conclusão: Esta investigação permitiu realizar a comparação do GPE e do GPB com a utilização de dois instrumentos recolha de dados diferentes. Os resultados foram de encontro ao que é descrito por outros estudos nesta área de investigação. As poucas diferenças que se observaram podem ser explicadas pelas diferenças existentes entre os sistemas fonético-fonológicos das duas variedades linguísticas. É extremamente importante a metodologia de recolha de dados para a avaliação das PSF. A mais valia desta pesquisa é o contributo de indicadores clínicos para diagnóstico, prognóstico e intervenção terapêutica nas PSF.

Estereótipos do aluno cigano no sistema escolar e a sua influência na aprendizagem do português

O presente estudo insere-se no campo de pesquisa relativo à integração e inclusão escolar da etnia cigana no sistema de ensino português num contexto de política legislativa e educação inclusiva e intercultural. Pretendemos identificar o conhecimento dos docentes sobre educação inclusiva e intercultural, quais as práticas pedagógicas interculturais desenvolvidas com alunos de etnia cigana e compreender se as dificuldades linguísticas destes alunos são avaliadas num contexto de educação inclusiva e intercultural. Tivemos, similarmente, como intuito auscultar a existência de estereótipos dos docentes, relativos aos alunos de etnia e cultura ciganas, e sua influência na inclusão escolar e no processo de aprendizagem da linguagem portuguesa.

Variação terminológica formal no diploma regulador do subsistema e no estatuto orgânico do Ministério do Ensino Superior - Angola

O presente trabalho aborda o tema das variações terminológicas formais presentes no diploma regulador do subsistema do ensino superior e no estatuto orgânico do Ministério do Ensino Superior (MES). Partímos do princípio de que as variações terminológicas formais são fenómenos que resultam da actividade discursiva, pelo que devem ser vistos de forma natural. Os fundamentos teóricos que suportaram o presente trabalho foram: a Teoria Geral da Terminologia (TGT), a Teoria Comunicativa da Terminologia (TCT) e a Socioterminologia que se dedica à análise das unidades terminológicas do ponto de vista funcional. Uma determinada unidade terminológica é funcional porque pode assumir determinadas formas mediante o contexto discursivo, sem que o conceito se altere. Nesta medida, a posse de um corpus é imprescindível. O corpus de análise com o qual trabalhámos diz respeito à legislação do subsistema do ensino superior, onde pudemos identificar 25.489 formas, através do programa CONCAPP. Posteriormente, fizemos o levantamento das formas de alta e baixa frequência, que nos permitiu fazer o levantamento das concordâncias. A partir desse momento, identificámos os casos de variação formal morfossintáctica e lexical. Na análise dos dados, procedémos à caracterização dos tipos de variação e apresentámos a tipologia das estruturas das variantes concorrentes. Por fim, terminámos o trabalho com a proposta de elaboração de uma base de dados para o grupo técnico para eleboração dos projectos de lei do subsistema do ensino superior, em jeito de recomendação.

Estrutura Conceptual do Relato Financeiro : Da Definição de um Domínio à Sua Análise para uma Sociedade em Rede

Considerando a língua como um produto da sociedade, mas também como um meio fundamental para o estabelecimento de relações entre os homens, procuramos perceber o seu lugar na sociedade globalizada, com o objectivo de desenvolver uma metodologia de análise terminológica que contribua para uma maior qualidade da comunicação especializada na sociedade em rede. Este trabalho está organizado em duas partes, sendo a primeira dedicada à reflexão sobre o papel da língua na sociedade em rede, focando questões essenciais em torno da tensão existente entre o multilinguismo e a hegemonia do inglês enquanto lingua franca, sobretudo no espaço europeu. Interessa-nos, por um lado, reflectir sobre a definição de políticas linguísticas, concretamente na Europa multilingue dos 28, e, por outro, salientar o papel preponderante que a língua tem na transmissão do conhecimento. A segunda parte deste trabalho concretiza a investigação efectuada na primeira com base na análise do relato financeiro, um domínio do saber que não só é inerentemente multilingue ¾ porque a sua aplicação é transnacional ¾ mas também reflecte a tensão identificada na primeira parte, na medida em que o inglês assume, no mundo dos negócios em geral e nos mercados financeiros em particular, o papel hegemónico de lingua franca. A abordagem terminológica que defendemos é semasiológica para fins onomasiológicos, pelo que partimos da análise do texto de especialidade, organizado em corpora de especialidade. Discutimos subsequentemente os resultados da nossa análise com os especialistas que os irão validar e cuja colaboração em diversos vi momentos do processo de análise terminológica e conceptual é fundamental para garantir a qualidade dos recursos terminológicos produzidos. Nesta óptica, exploramos um corpus de textos legislativos no âmbito do Sistema de Normalização Contabilística (SNC), de modo a delinearmos uma metodologia de trabalho que, no futuro, conduzirá à construção de uma base de dados terminológica do relato financeiro. Concomitantemente, efectuamos também um estudo sobre a Estrutura Conceptual do SNC, para o qual elaboramos uma comparação ao nível da tradução especializada no relato financeiro, com base num corpus paralelo composto pela legislação contabilística internacional endossada pela União Europeia. Utilizamos o corpus paralelo constituído por textos redigidos originalmente em inglês e traduzidos para português, em articulação com o corpus de especialidade criado com a legislação relativa ao normativo contabilístico português, para testar uma metodologia de extracção de equivalentes. Defendemos, por fim, que a harmonização no relato financeiro para além de se reger por políticas contabilísticas comuns, deve ter subjacentes questões terminológicas. É necessário, portanto, harmonizar a terminologia do relato financeiro, possibilitando aos especialistas uma comunicação em português isenta da interferência do inglês herdado das normas internacionais, através dos dois processos que identificamos: a tradução e a adaptação das Normas Internacionais de Contabilidade.

Clinical decisions in breast cancer, a heterogenous disease

RESUMO: Introdução: Tratamento do carcinoma da mama Este trabalho inicia-se com a história do tratamento do carcinoma da mama, desde os primeiros documentos que descrevem doentes com carcinoma da mama até 1950. Desde 1950 até 2000 o diagnóstico, risco e as modalidades terapêuticas usadas no tratamento das doentes são mais detalhadas com ênfase nas terapêuticas locais, regionais e sistémicas. Parte 1:Quem tratar com terapêutica sistémica adjuvante Capítulo 1: A classificação TNM não está morta no carcinoma da mama Tem sido dito que a classificação TNM não é adequada para usar como ferramenta de prognóstico e decisão terapêutica no carcinoma da mama, especialmente em doentes com carcinoma detectado através de rastreio, que tem geralmente menores dimensões. A razão desta classificação não ser adequada prendese com o facto de não estarem incluidos parâmetros biológicos na classificação TNM atual. Pusemos a hipótese de que numa população com alta percentagem de carcinoma da mama não detectado em exames de rastreio, com uma mediana de idade baixa e com alta percentagem de estadios II e III, o estadiamento clássico, pela classificação TNM, é mais descriminatório que as características biológicas na determinação do prognóstico. Para isto analisámos uma população de doentes com carcinoma da mama tratados consecutivamente na mesma instituição, durante 10 anos. Caracterizámos os fatores de prognóstico do estadiamento clássico incluídos na classificação TNM e as variantes biológicas, presentemente não incluídas na classificação TNM. Quantificámos a capacidade de cada um dos factores de prognóstico para para prever a sobrevivência. A população é de 1699 doentes com carcinoma da mama que foram tratádos com terapêutica sistémica adjuvante. Individualmente, cada um dos fatores de prognostico, clássicos ou biológicos, diferem significativamente entre doentes que sobrevivem e que não sobrevivem. Explicitamente, como previsto, doentes com tumores maiores, envolvimento dos gânglios axilares, estadios TNM mais avançados, que não expressam recetor de esrogéneo, com amplificação do gene Her2, triplos negativos ou de menor diferenciação têm menor sobrevida. Na análise multivariada, só os fatores de prognostico da classificação TNM, o grau histológico e a amplificação do gene Her2, esta última com menos significância estatistica são preditores independentes de sobrevivência. Capítulo 2: Em busca de novos factores de prognostico: Poder preditivo e mecanismo das alterações de centrossomas em carcinoma da mama Compilámos inúmeros grupos de experiências de genómica feitas em tumores primários de doentes com carcinoma da mama para as quais existe informação prognóstica. Estas experiências são feitas com o objectivo de descobrir novos factores de prognóstico. Reanalisámos os dados, repetindo a mesma pergunta: Quais são os genes com expressão diferencial estatisticamente significativa entre doentes que recaíram e doentes que não recaíram. Identificámos 65 genes nestas condições e o MKI67, o gene que codifica a proteina Ki67, estava nesse grupo. Identificámos vários genes que se sabe estarem envolvidos no processo de agregação de centrossomas. O gene que considerámos mais promissor foi a kinesina KiFC1, que já tinha sido identificada como regulador da agregação de centrossomas. Anomalias cetrossomais numéricas e estruturais têm sido observadas em neoplasias. Há dados correlacionando anolmalias centrossomais estruturais e e numéricas com o grau de malignidade e os eventos precoces da carcinogénese. Mas estas anomalias centrossomais têm um peso para a célula que deve adapatar-se ou entrará em apoptose. Os nossos resultados sugerem que existe um mecanismo adaptativo, a agregação de centrossomas, com impacto prognóstico negativo. O nosso objetivo foi quantificar o valor prognóstico das anomalias centrossomais no carcinoma da mama. Para isto usámos material de doentes dos quais sabemos a história natural. Avaliámos os genes de agregação de centrossomas, KIFC1 e TACC3, nas amostras tumorais arquivadas em parafina: primeiro com PCR (polymerase chain reaction) quantitativa e depois com imunohistoquímica (IHQ). Apenas a proteína KIFC1 foi discriminatória em IHQ, não se tendo conseguido otimizar o anticorpo da TACC3. Os níveis proteicos de KIFC1 correlacionam-se com mau prognóstico. Nas doentes que recaíram observámos, no tumor primário, maior abundância desta proteína com localização nuclear. Em seguida, demonstrámos que a agregação de centrossomas é um fenómeno que ocorre in vivo. Identificámos centrossomas agregados em amostras de tumores primários de doentes que recaíram. Tecnicamente usámos microscopia de fluorescência e IHQ contra proteínas centrossomais que avaliámos nos tumores primários arquivados em blocos de parafina. Observámos agregação de centrossomas num pequeno número de doentes que recaíram, não validámos, ainda, este fenótipo celular em larga escala. Parte 2: Como tratar com terapêutica sistémica os vários subtipos de carcinoma da mama Capítulo 3: Quantas doenças estão englobadas na definição carcinoma da mama triplo negativo? (revisão) O carcinoma da mama triplo negativo é um tumor que não expressa três proteínas: recetor de estrogénio, recetor de progesterona e o recetor do fator de crescimento epidermico tipo 2 (Her2). As doentes com estes tumores não são ainda tratadas com terapêutica dirigida, possivelmente porque esta definição negativa não tem ajudado. Sabemos apenas as alterações genéticas que estes tumores não têm, não as que eles têm. Talvez por esta razão, estes tumores são o subtipo mais agressivo de carcinoma da mama. No entanto, na prática clínica observamos que estas doentes não têm sempre mau prognóstico, além de que dados de histopatologia e epidemiologia sugerem que esta definição negativa não está a capturar um único subtipo de carcinoma da mama, mas vários. Avaliámos criticamente esta evidência, clínica, histopatológica, epidemiológica e molecular. Há evidência de heterogeneidade, mas não é claro quantos subtipos estão englobados nesta definição de carcinoma da mama triplo negativo. A resposta a esta pergunta, e a identificação do fundamento molecular desta heterogeneidade vai ajudar a melhor definir o prognóstico e eventualmente a definir novos alvos terapêuticos nesta população difícil. Capítulo 4: Terapêuica sistémica em carcinoma da mama triplo negativo (revisão) A quimioterapia é a única terapêutica sistémica disponível para as doentes com carcinoma da mama triplo negativo, ao contrário dos outros dois subtipo de carcinoma da mama que têm com a terapêutica antiestrogénica e anti Her2, importantes benefícios. Apesar de terem surgido várias opções terapêuticas para estes doentes nennhuma terapêutica dirigida foi validada pelos ensaios clínicos conduzidos, possivelmente porque a biologia deste carcinoma ainda não foi elucidada. Muitos ensaios demonstram que os tumores triplos negativos beneficiam com quimioterapia e que as mais altas taxas de resposta patológica completa à terapêutica neoadjuvante são observadas precisamente nestes tumors. A resposta patológica completa correlaciona-se com a sobrevivência. Estamos a estudar regimes adjuvantes específicos para doentes com estes tumors, mas, neste momento, regimes de terceira geração com taxanos e antraciclinas são os mais promissores. O papel de subgrupos de fármacos específicos, como os sais de platina, mantémse mal definido. Quanto às antraciclinas e taxanos, estes grupos não mostraram beneficio específico em carcinoma da mama triplo negativo quando comparado com os outros subtipos. Os próprios carcinomas da mama triplos negativos são heterogéneos e carcinomas da mama basais triplos negativos com elevada taxa de proliferação e carcinomas da mama triplos negativos surgidos em doentes com mutação germinal BRCA1 poderão ser mais sensíveis a sais de platino e menos sensíveis a taxanos. Como a definição molecular ainda não foi explicada a busca de terapêutica dirigida vai continuar. Capítulo 5: Ensaio randomizado de fase II do anticorpo monoclonal contra o recetor do fator de crescimento epidérmico tipo 1 combinado com cisplatino versus cisplatino em monoterapia em doentes com carcinoma da mama triplo negativo metastizado O recetor do fator de crescimento epidérmico tipo 1 está sobre expresso nos tumores das doentes com carcinoma da mama triplo negativo metastizado, um subtipo agressivo de carcinoma da mama. Este ensaio investigou a combinação de cetuximab e cisplatino versus cisplatino isolado em doentes deste tipo. Doentes em primeira ou segunda linha de terapêutica para doença metastizada foram randomizadas, num sistema de 2 para 1, para receber até 6 ciclos da combinação de cisplatino e cetuximab ou cisplatino isolado. Às doentes randomizadas para o braço de monoterapia podiamos, após progressão, acrescentar cetuximab ou tratá-las com cetuximab isolado. O objetivo primário foi a taxa de resposta global. Os objetivos secundários foram a sobrevivência livre de doença, a sobrevivência global e o perfil de segurança dos fármacos. A população em análise foram 115 doentes tratadas com a combinação e 58 doentes tratadas com cisplatino em monoterapia, 31 destas em quem se documentou progressão passaram a ser tratadas com um regime que incluía cetuximab, isolado ou em combinação. A taxa de resposta global foi de 20% no braço da combinaçao e de 10% no braço da monoterapia (odds ratio, 2.13). A sobrevivência livre de doença foi de 3.7 meses no braço da combinação e de 1.5 meses no braço em monoterapia (hazard ratio, 0.67). A sobrevivência global foi de 12.9 meses no braço da combinação versus 9.4 meses no braço de cisplatino. Conclui-se que, apesar de não ter sido alcançado o objectivo primário, acrescentar cetuximab, duplica a resposta e prolonga tanto a sobrevivência livre de doença como a sobrevivência global. Capítulo 6: Bloquear a angiogénese para tratar o carcinoma da mama (revisão) A angiogénese é uma característica que define a neoplasia, porque tumores com mais de 1mm precisam de formar novos vasos para poderem crescer. Desde que se descobriram as moléculas que orquestram esta transformação, que se têm procurado desenvolver e testar fármacos que interfiram com este processo. No carcinoma da mama o bevacizumab foi o primeiro fármaco aprovado pela FDA em primeira linha para tratar doença metastática. Depois foram estudados um grupo de inibidores de tirosina cinase associados aos recetores transmembranares envolvidos na angiogénese como o VEGFR, PDGFR, KIT, RET, BRAF e Flt3: sunitinib, sorafenib, pazopanib e axitinib Neste capítulo, analisaram-se e resumiram-se os dados dos ensaios clínicos das drogas anti-angiogénicas no tratamaneto do carcinoma da mama. Os ensaios de fase III do bevacizumab em carcinoma da mama mostraram uma redução na progressão de doença de 22 a 52% e aumento da sobrevivência livre de doença de 1.2 a 5.5 meses mas nunca foi demonstrado prolongamento de sobrevivência. Os ensaios de fase III em carcinoma da mama adjuvante com bevacizumab são dois e foram ambos negativos. O ensaio de fase III com o inibidor da tirosina cinase, sunitinib foi negativo, enquanto que os ensaios de fase II com os inibidores da tirosina cinase sorafenib e pazopanib melhoraram alguns indicadores de resposta e sobrevivência. A endostatina foi testada no contexto neoadjuvante com antraciclinas e melhorou a taxa de resposta, mas, mais ensaios são necessários para estabelecer este fármaco. A maioria dos ensaios clínicos dos agentes antiangiogénicos em carcinoma da mama reportaram aumento da taxa de resposta e de sobrevivência livre de doença mas nunca aumento da sobrevivência global quando comparado com quimioterapia isolada o que levou ao cepticismo a que assistimos atualmente em relação ao bloqueio da angiogénese. Ensaios clínicos selecionados em doentes específicas com objetivos translacionais relacionados com material biológico colhido, preferefencialmente em diferentes intervalos da terapêutica, serão cruciais para o bloqueio da angiogénese sobreviver como estratégia terapêutica em carcinoma da mama. Capítulo 7: A resposta à hipoxia medeia a resistência primária ao sunitinib em carcinoma da mama localmente avançado O sunitinib é um fármaco antiangiogénico que nunca foi avaliado isolado em doentes com carcinoma da mama não tratadas. O nosso objetivo foi caracaterizar a atividade do sunitinib isolado e em combinação com o docetaxel em carcinoma da mama não tratado, localmente avançado ou operável, mas de dimensão superior a 2 cm, para compreender os mecanismos de resposta. Doze doentes foram tratadas com duas semanas iniciais de sunitinib seguido de quatro ciclos de combinação de sunitinib e docetaxel. A resposta, a reistência e a toxicidade foram avaliadas de acordo com parametros clínicos, ressonância magnética nuclear, tomografia de emissão de positrões, histopatologia e perfis de expressão genómica. Detetámos resistência primária ao sunitinib na janela inicial de duas semanas, evidenciada em quatro doentes que não responderam. À data da cirurgia, cinco doentes tinham tumor viável na mama e axila, quatro tinahm tumor viável na mama e três foram retiradas do ensaio. Não houve respostas patológicas completas. A comparação dos perfis de expressão genómica entre os respondedores e os não respondedores, aos quinze dias iniciais, permitiu-nos identificar sobre expressão de VEGF e outras vias angiogénicas nos não respondedores. Especificamente, em tumores resistentes ao sunitinib isolado detectámos uma resposta transcricional à hipoxia caracterizada por sobre expressão de vários dos genes alvo do HIF1α. Neste ensaio de sunitinib isolado em doentes não tratadas com carcinoma da mama localmente avançado, encontrámos evidência molecular de resistência primária ao sunitinib possivelmente mediada por sobre expressão de genes que respondem à hipoxia. Parte 3: Quando parar a terapêutica sistémica às doentes com carcinoma da mama Capítulo 8: Agressividade terapêutica ns últimos três meses de vida num estudo retrospetivo dum centro único Incluímos todos os adultos que morreram com tumores sólidos na instituição em 2003 e foram tratados com quimioterapia para tratar neoplaias metastizadas. Colhemos dados detalhados relacionados com quimioterapia e toxicidade nos últimos três meses de vida a partir do processo clínico. Trezentas e dezanove doentes foram incluídos, a mediana de idade foi 61 anos. A mediana de sobrevivência de doença metastática foi de 11 meses. 66% (211) dos doentes foram tratados com QT nos últimos 3 meses de vida, 37% foram tratados com QT no úlimo mês de vida e 21% nas últimas duas semanas. Nos doentes que foram tratados com QT nos últimos três meses de vida, 50% começaram um novo regime terapêutico neste período e 14% começaram um novo regime no último mês. Identificámos como determinantes de tratamento com QT no fim de vida a idade jovem, o carcinoma da mama, do ovário e do pâncreas. Concluímos que administrámos QT no fim de vida frequentemente e iniciámos novos regimes terapêuticos no último mês de vida em 14% dos casos. Precisamos de aprofundar este trabalho para compreender se esta atitude agressiva resulta em melhor paliação de sintomas e qualidade de vida no fim de vida dos doentes com neoplasias disseminadas. Capítulo 9: O tratamento do carcinoma da mama no fim de vida está a mudar? Quisémos caracterizar a modificação da tendência no uso de QT e de estratégias paliativas no fim de vida das doentes com carcinoma da mama em diferentes instituições e em intervalos de tempo diferentes. Para isto selecionámos doentes que morreram de carcinoma da mama durante 6 anos, entre 2007 e 2012, num hospital geral e comparámos com as doentes que morreram de carcinoma da mama em 2003 num centro oncológico. Avaliámos um total de 232 doentes. O grupo mais recente tem 114 doentes e o grupo anterior tem 118 doentes. Usámos estatística descritiva para caracterizar QT no fim de vida e o uso de estratégias paliativas. Ambas as coortes são comparáveis em termos das características do carcinoma da mama. Observámos aumento do uso de estatégias paliativas: consulta da dor, consulta de cuidados paliativos e radioterapia paliativa no cuidado das doentes com carcinoma da mama metastizado. Evidenciámos aumento do número de mortes em serviços de cuidados paliativos. No entanto, a QT paliativa continua a ser prolongada até aos últimos meses de vida, embora tenhamos mostrado uma diminuição desta prática. Outros indicadores de agressividade como a admissão hospitalar também mostraram diminuição. Confirmámos a nossa hipótese de que há maior integração da medicina paliativa multidisciplinar e menos agressividade na terapêutica sistémica das doentes com carcinoma da mama nos últimos meses de vida. Chapter 10: Porque é que os nossos doentes são tratados com quimioterapia até ao fim da vida? (editorial) Este capítulo começa por dar o exmeplo duma jovem de 22 anos que viveu três meses após começar QT paliatva. Este caso epitomiza a futilidade terapêutica e é usado como ponto de partida para explorar as razões pelas quais administramos QT no fim de vida aos doentes quando é inútil, tóxica, logisticamente complexa e cara. Será que estamos a prescrever QT até tarde demais? Os oncologistas fazem previsões excessivamente otimistas e têm uma atitude pró terapêutica excessiva e são criticados por outros intervenientes nas instituições de saúde por isto. Crescentemente doentes, familiares, associações de doentes, definidores de políticas de saúde, jornalistas e a sociedade em geral afloram este tema mas tornam-se inconsistentes quando se trata dum doente próximo em que se modifica o discurso para que se façam terapêuticas sitémicas agressivas. Há uma crescente cultura de preservação da qualidade de vida, paliação, abordagem sintomática, referenciação a unidades de cuidados paliativos e outros temas do fim de vida dos doentes oncológicos terminais. Infelizmente, este tema tem ganhado momentum não porque os oncologistas estejam a refletir criticamente sobre a sua prática, mas porque os custos dos cuidados de saúde são crescentes e incomportáveis. Seja qual fôr o motivo, as razões que levam os oncologistas a administrar QT no fim de vida devem ser criticamente elucidadas. Mas há poucos dados para nos guiar nesta fase delicada da vida dos doentes e os que existem são por vezes irreconciliáveis, é uma revisão destes dados que foi feita neste capítulo. Conclusão: A abordagem do carcinoma da mama no futuro? Na conclusão, tenta-se olhar para o futuro e prever como será a tomada a cargo dum doente com carcioma da mama amanhã. Faz-se uma avaliação das várias àreas desde prevenção, rastreio, suscetibilidade genética e comportamental e terapêutica. Na terapêutica separa-se a terapêutica locoregional, sistémica adjuvante e da doença metastizada. Nos três últimos parágrafos a história duma mulher com um carcinoma localmente avançado que sobre expressa o recetor Her2, serve como ilustração de como devemos estar preparados para incorporar evolução, heterogeneidade e dinamismo no cuidado de doentes com carcinoma da mama. -------------------------------------------------------------------------------------------------- ABSTRACT: Introduction: Breast cancer care in the past This work starts with an overview of the treatment of breast cancer (BC). From the first reports of patients ill with BC until 1950. From 1950 until 2000, there is a more detailed account on how BC patients were treated with emphasis on the different modalities, local, regional and systemic treatments and their evolution. Part 1: Who to treat with adjuvant systemic therapy? Chapter 1: TNM is not dead in breast cancer It has been said that the current TNM staging system might not be suitable for predicting breast cancer (BC) outcomes and for making therapeutic decisions, especially for patients with screen detected BC which is smaller. The reason for this is also due to the non inclusion of tumor biology parameters in the current TNM system. We hypothesize that in a population where there is still a large abundance of non screen detected BC, with a low median age of incidence and abundance of high TNM staged lesions, biology is still second to classical staging in predicting prognosis. We analyzed a population of consecutive BC patients from a single institution during ten years. We characterized current established prognostic factors, classical staging variables included in the current TNM staging system and biological variables, currently not included in the TNM system. We quantified the capacity of individual prognostic factors to predict survival. We analyzed a population of 1699 consecutive BC patients. We found that individually both the TNM system prognostic factors and the biological prognostic factors are differing among BC survivors and dead patients in a statistically significant distribution. Explicitly, patients with larger tumors, positive nodes, higher stage lesions, ER negative, HER2 positive, TN or lower differentiation tumors show decreased survival. In the multivariate analysis we can conclude that in a population such as ours classical TNM staging variables, irrespective of tumor biological features, are still the most powerful outcome predictors. Chapter 2: Defining breast cancer prognosis: The predictive power and mechanism of centrosome alterations in breast cancer We performed a systematic analysis of the literature and compiled an extensive data set of gene expression data originated in primary tumours of BC patients with prognostic information. We analysed this data seeking for genes consistently up or down regulated in poor prognosis BC, i.e. that relapsed after initial treatment. In the course this bioinformatics analysis our lab identified 65 genes statistically significant across multiple datasets that can discriminate between relapsed and non-relapsed BC patients. Among the identified genes, we have detected genes such as MKI67, a marker of mitotic activity which is routinely used in the clinic. Unexpectedly, we also discovered several genes found to be involved in centrosome clustering, The most prominent of these is the kinesin KIFC1, also called HSET, and previously identified as regulator of centrosome clustering. Centrosome abnormalities (numerical, structural) have been observed in cancer. Indeed, compelling data has shown that cells from many cancers have multiple and abnormal centrosomes, that are either correlated with tumour malignancy or considered an early tumorigenesis event. However, extra centrosomes come at a cost and cells must be able to handle such abnormalities or otherwise die. Thus our results suggested a new mechanism of breast cancer progression with negative prognostic value. We aimed at quantifying the predictive power of centrosome clustering in BC clinical setting and at detecting this process in BC patient material. We validated the centrosome clustering genes KIFC1 and TACC3 in formalin fixed paraffin embedded (FFPE) BC patient material, using quantitative real-time PCR (RT-qPCR) technology. Our results indicate that the tested KIFC1 has a clear IHC signal (1) and that the protein expression patterns and levels correlate with prognosis, with relapsing patients having increased expression and nuclear localisation of this kinesin (2). Next we were able to show that centrosome clustering does occur in vivo. We identified centrosome amplification and clustering in breast cancer samples, and we established a fluorescence microscopy-based IHC approach by staining FFPE samples with centrosomal markers. Using this approach we have observed centrosome amplification and clustering in a small set of poor prognosis samples. By expanding the number of samples in which we have characterised the number of centrosomes, we were able to confirm our preliminary observation that centrosomes are clustered in relapsed BC. Part 2: How to treat breast cancer subtypes? Chapter 3: How many diseases is triple negative breast cancer? (review) Triple negative breast cancer is a subtype of breast cancer that does not express the estrogen receptor, the progesterone receptor and the epidermal growth factor receptor type 2 (Her2). These tumors are not yet treated with targeted therapies probably because no positive markers have been described to reliably classify them - they are described for what they are not. Perhaps for this reason, they are among the most aggressive of breast carcinomas, albeit with very heterogenous clinical behavior. The clinical observation that these patients do not carry a uniformly dismal prognosis, coupled with data coming from pathology and epidemiology, suggests that this negative definition is not capturing a single clinical entity, but several. We critically evaluate this evidence in this paper, reviewing clinical and epidemiological data, as well as molecular data. There is evidence for heterogeneity, but it is not clear how many diseases are grouped into triple negative breast cancer. Answering this question, and identifying the molecular basis of heterogeneity will help define prognosis and, eventually, the identification of new targeted therapies. Chapter 4: Systemic treatment for triple negative breast cancer (review) Chemotherapy remains the backbone of treatment for triple negative breast cancer (TNBC). Despite the appearance of new targeted and biologic agents there has been no targeted therapy validated for TNBC, possibly because the biology of TNBC has not been conclusively elucidated. Many studies have shown that TNBC derive significant benefit of chemotherapy in the neoadjuvant, adjuvant and metastatic treatment, possibly more benefit than other BC subtypes. Neoadjuvant chemotherapy studies have repeatedly shown higher response rates in TNBC than non-TNBC. Pathologic complete response has been shown to predict improved long term outcomes in BC. Although specific adjuvant regimens for TNBC are under study, third generation chemotherapy regimens utilizing dose dense or metronomic polychemotherapy are among the most effective tools presently available. The role of specific chemotherapy agents, namely platinum salts, in the treatment of TNBC remains undefined. Taxanes and anthracyclines are active in TNBC and remain important agents, but have not shown specific benefit over non-TNBC. TNBC is itself a heterogeneous group in which subgroups like basal like BC defined by higher proliferation and including those TNBC arising in BRCA1 mutation carriers may be more sensitive to platinum agents and relatively less sensitive to taxanes. The molecular characterization of TNBC is lacking and therefore the search for targeted therapy is still ongoing. Chapter 5: Randomized phase II study of the anti-epidermal growth factor receptor monoclonal antibody cetuximab with cisplatin versus cisplatin alone in patients with metastatic triple-negative breast cancer Epidermal growth factor receptor is overexpressed in metastatic triple-negative breast cancers, an aggressive subtype of breast cancer. Our randomized phase II study investigated cisplatin with or without cetuximab in this setting. Patients who had received no more than one previous chemotherapy regimen were randomly assigned on a 2:1 schedule to receive no more than six cycles of cisplatin plus cetuximab or cisplatin alone. Patients receiving cisplatin alone could switch to cisplatin plus cetuximab or cetuximab alone on disease progression. The primary end point was overall response rate (ORR). Secondary end points studied included progressionfree survival (PFS), overall survival (OS), and safety profiles. The full analysis set comprised 115 patients receiving cisplatin plus cetuximab and 58 receiving cisplatin alone; 31 patients whose disease progressed on cisplatin alone switched to cetuximab-containing therapy. The ORR was 20% with cisplatin plus cetuximab and 10% with cisplatin alone (odds ratio, 2.13). Cisplatin plus cetuximab resulted in longer PFS compared with cisplatin alone (median, 3.7 v 1.5 months; hazard ratio, 0.67. Corresponding median OS was 12.9 versus 9.4 months. While the primary study end point was not met, adding cetuximab to cisplatin doubled the ORR and appeared to prolong PFS and OS, warranting further investigation in mTNBC. Chapter 6: Blocking angiogenesis to treat breast cancer (review) Angiogenesis is a hallmark of cancer because tumors larger than 1mm need new vessels to sustain their growth. Since the discovery of the molecular players of this process and some inhibitors, that angiogenesis became a promising therapeutic target. Bevacizumab was the first molecular-targeted antiangiogenic therapy approved by the FDA and is used as first-line therapy in metastatic breast cancer. A second class of approved inhibitors (sunitinib, sorafenib, pazopanib and axitinib) include oral small-molecule tyrosine kinase inhibitors that target vascular endothelial growth factor receptors, platelet-derived growth factor receptors, and other kinases including KIT, Ret, BRAF and Flt-3, but none of these have gained approval to treat breast cancer. This review analyzes and summarizes data from clinical trials of anti-angiogenic agents in the treatment of BC. Phase III trials of bevacizumab in advanced BC have demonstrated a reduction in disease progression (22–52%), increased response rates and improvements in progression-free survival of 1.2 to 5.5 months, but no improvements in OS. Bevacizumab phase III trials in early BC have both been negative. Bevacizumab combined with chemotherapy is associated with more adverse events. Phase III trials of the tyrosine kinase inhibitor sunitinib were negative, while randomized phase II trials of sorafenib and pazopanib have improved some outcomes. Endostatin has been tested in neoadjuvant clinical trials in combination with anthracyclinebased chemotherapy in treatment-naive patients and has increased the clinical response rate, but more trials are needed to establish this drug. Most trials of anti-angiogenic agents in BC have reported improved RR and PFS but no increase in OS compared to chemotherapy alone, leading to skepticism towards blocking angiogenesis. Selected trials in selected BC populations with translational endpoints related to harvested tumor tissue and other biological material samples, preferentially at several timepoints, will be crucial if antiangiogenesis is to survive as a strategy to treat BC. Chapter 7: Does hypoxic response mediate primary resistance to sunitinib in untreated locally advanced breast cancer? The antiangiogenic drug sunitinib has never been evaluated as single agent in untreated BC patients. We aimed to characterize the activity of sunitinib, alone and with docetaxel, in untreated locally advanced or operable BC, and, to uncover the mechanisms of response. Twelve patients were treated with an upfront window of sunitinib followed by four cycles of sunitinib plus docetaxel. Response, resistance and toxicity were evaluated according to standard clinical parameters, magnetic resonance imaging, positron emission tomography, pathology characterization and gene expression profiling. We detected primary resistance to sunitinib upfront window in untreated BC, as evidenced by four non-responding patients. At surgery, five patients had viable disease in the breast and axilla, four had viable tumor cells in the breast alone and three were taken off study due to unacceptable toxicity and thus not evaluated. Early functional imaging was useful in predicting response. There were no pathologic complete responses (pCR). Comparison of gene expression profiling tumor data between early responders and non-responders allowed us to identify upregulation of VEGF and angiogenic pathways in non responders. Specifically, in tumors resistant to the single-agent sunitinib we detected a transcriptional response to hypoxia characterized by over-expression of several HIF1α target genes. In this report of single-agent sunitinib treatment of untreated localized BC patients, we found molecular evidence of primary resistance to sunitinib likely mediated by up-regulation of hypoxia responsive genes. Part 3: When to stop systemic treatment of breast cancer patients? Chapter 8: The aggressiveness of cancer care in the last three months of life: a retrospective single centre analysis. All adult patients with solid tumors who died in our hospital in 2003 and received chemotherapy for advanced cancer, were included. Detailed data concerning chemotherapy and toxicity, in the last three months of life, were collected from patientsʼ clinical charts. A total of 319 patients were included. Median age was 61 years. Median time from diagnosis of metastatic disease to death was 11 months. The proportion of patients who received chemotherapy in the last three months of life was 66% (n=211), in the last month 37% and in the last two weeks 21%. Among patients who received chemotherapy in the last three months of life, 50% started a new chemotherapy regimen in this period and 14% in the last month. There was an increased probability of receiving chemotherapy in the last three months of life in younger patients and in patients with breast, ovarian and pancreatic carcinomas. There was a large proportion of patients who received chemotherapy in the last three months of life, including initiation of a new regimen within the last 30 days. Thus, further study is needed to evaluate if such aggressive attitude results in better palliation of symptoms at the end of life. Chapter 9: Is breast cancer treatment in the end of life changing? We aimed to characterize the shifting trends in use of anti-cancer chemotherapy and palliative care approaches in the end of life of BC patients in different institutions and times. For this, we selected women that died of BC during six years, from 2007 to 2012, and were treated in a central acute care general hospital and compared it with the BC patients that died in 2003 and were treated in a large cancer center. We analyzed a total of 232 patients: the more recent group has 114 women and the older cohort has 118. We used descriptive statistics to characterize CT in the EoL and use of palliative care resources. Both populations were similar in terms of BC characteristics. We observed more palliative care resources, pain clinic, palliative care teams and palliative radiotherapy, involved in the care of MBC patients and a shift towards more deaths at hospices. Systemic anti cancer treatments continue to be prolonged until very late in patients’ lives, notwithstanding, we could show a decrease in the use of such treatments. Other indicators of aggressiveness, namely hospital admissions, also show a decrease. We confirmed our hypothesis that there is more integration of multidisciplinary palliative care and less aggressiveness in the treatment of metastatic cancer patients, specifically, use of palliative anti-cancer treatment and hospital admissions. Nonetheless, we use systemic therapy until too late with underutilization of palliative medicine. Chapter 10: Why do our patients get chemotherapy until the end of life? (editorial) The editorial starts with a clinical case of a 21 year old patient that lives three months after starting palliative chemotherapy for the first time, a case that illustrates therapeutic futility at the end of life. Why are we not ceasing chemotherapy when it is useless, toxic, logistically complex and expensive? Are we prescribing chemotherapy until too late in solid tumor patientsʼ lives? Medical oncologists have overly optimistic predictions and, excessive, treatment-prone attitude and they are criticized by other health care providers for this. Increasingly, patients, their families, advocacy groups, policy makers, journalists and society at large dwell on this topic, which is a perplexing conundrum, because sometimes they are the ones demanding not to stop aggressive systemic anticancer treatments, when it comes to their loved ones. There is a growing culture of awareness toward preserving quality of life, palliative care, symptom-directed care, hospice referral and end of life issues regarding terminal cancer patients. Sadly, this issue is gaining momentum, not because oncologists are questioning their practice but because health care costs are soaring. Whatever the motive, the reasons for administering chemotherapy at the end of life should be known. There are few and conflicting scientific data to guide treatments in this delicate setting and we review this evidence in this paper. Conclusion: What is the future of breast cancer care? This work ends with a view into the future of BC care. Looking into the different areas from prevention, screening, hereditary BC, local, regional and systemic treatments of adjuvant and metastatic patients. The last three paragraphs are a final comment where the story of a patient with Her2 positive locally advanced breast cancer is used as paradigm of evolution, heterogeneity and dynamism in the management of BC.

mRNA metabolism: nonsense mediated mRNA decay as a tool for gene therapy and the role of human DIS3L2 in transcript degradation

Tese de mestrado em Biologia Humana e Ambiente, apresentada à Universidade de Lisboa, através da Faculdade de Ciências, 2015

Pièges dans l'interprétation de la pathologie infiltrative et de l'exposition à l'amiante.

Messages à retenir: L'identification des anomalies pleurales et parenchymateuses liées à une exposition à l'amiante est essentielle pour la reconnaissance de maladie professionnelle, avec de lourdes conséquences économiques. Le scanner thoracique est l'outil le plus fiable de ce dépistage. La détection d'anomalies dans les régions basales et sous-pleurales doit conduire à la réalisation de coupes complémentaires en procubitus sur ces régions. Le diagnostic TDM des anomalies pleurales et parenchymateuses liées à l'amiante repose sur des critères diagnostiques et un vocabulaire précis. De nombreuses images pièges peuvent mimer des plaques ou une asbestose. Une bonne connaissance de l'anatomie de l'interface pleuro-parenchymateuse et des principaux diagnostics différentiels permet souvent de redresser le diagnostic. Résumé: Le scanner multicoupe est l'outil de référence pour le dépistage des pathologies pleurales et parenchymateuses liées à l'exposition à l'amiante. Le diagnostic de plaques pleurales repose sur une surélévation quadrangulaire et nette de l'interface pleuro-parenchymateuse, dans une ou des localisation(s) évocatrice(s). Les pièges responsables de fausses images de plaques sont nombreux : structures anatomiques et variantes de la normale, opacités postéro-basales liées à des troubles ventilatoires, sarcoïdose... Les plaques doivent être différenciées des autres anomalies pleurales bénignes pouvant être rencontrées dans ce contexte, mais non spécifiques d'une exposition à l'amiante : épaississements pleuraux diffus, fibrose de la plèvre viscérale, images en pieds de corneille. La reconnaissance d'une asbestose nécessite de s'affranchir de troubles ventilatoires liés à la déclivité ou à des contraintes mécaniques focales, chroniques, telles que des ostéophytes para-vertébraux. Les coupes en procubitus permettent d'affirmer l'existence d'une pathologie interstitielle débutante dans les régions sous-pleurales et basales. Des anomalies interstitielles isolées ne peuvent être attribuées à une asbestose, de même que des anomalies interstitielles non spécifiques, associées ou non à une pathologie diffuse fibrosante.

Legendarius per circulum anni, pars.

Légendier disposé dans l'ordre du calendrier liturgique du 20 juillet au 25 novembre et contenant les saints suivants: ss. Margarita, Maria Magdelene, Jacobus major ap., Stephanus, Laurentius, Hippolytus, assumptio b. Mariae, Bartholomaeus, Augustinus, Johannes Baptista, Aegidius, nativitas b. Mariae, Gorgonius, Protus et Hyacinthus, exaltatio s. Crucis, Euphemia, Matthaeus, Mauritius, Cosmas et Damianus, Michael archangelus, Hieronymus, Leodegarius, Dionysius, Lucas, Simon et Judas, Martinus, Caecilia, Clemens, Catharina. F. 1-130. Legendarius. F. 1-3v. "... passio sancte Margarete virginis"; cf. B.H.L. n° 5306. F. 3v-6v. "... vita sancte Marie Magdalene" [ODO Cluniacensis abbas, sermo 2, excerptum] (P.L. 133, 714B-719C); cf. B.H.L. n° 5440. F. 6v-8v. "... passio sancti Jacobi [majoris] apostoli" incomplet des lignes finales par lacune matérielle, à partir de "decollandi erant dixit [Jacobus...]" [Virtutes apostolorum, de s. Jacobo majore] (Mombritius, 2a ed., II, 37-40 lig. 15); cf. B.H.L. n° 4057; C.A.N.T. n° 272. F. 9-12. "Inventio sancti Stephani prothomartyris" [LUCIANUS presbyter, interprete AVITO presbytero Bracarensi ]. "Domino venerabili Nimpsio [sic] episcopo... [Julianus exponctué et corrigé en] Lucianus... Revelationem que mihi ostensa est...-... aperire dignatus est..." recensio mixta suivie d'un court épilogue: "Bovem appellatum... declarata sunt"; cf. C.P.L. n° 575; B.H.L. Suppl. n° 7851n (E. Vanderlinden, Rev. des études byzantines, IV, 1946, 190-216, version A'; ne fait pas partie des mss. recensés pour l'édition). F. 12-16. "... passio sancti [Sixti et sancti] Laurentii". "In illo tempore Decius Caesar et Valerianus prefectus jusserunt...-... participati sunt omnes"; cf. B.H.L. Suppl. n° 7801 avec var. incipit et n° 4754. F. 16-18. "... passio sancti Ypoliti et sociorum ejus". "Egressus itaque Ypolitus post tercium diem...-... vivere male et regnare cum Christo "; cf. B.H.L. n° 3961 avec var. incipit et explicit. F. 18-31. "... [sermo] beati Ieronimi in assumptione sancte Virginis" [PASCHASIUS RADBERTUS, De Adsumptione b. Mariae] (C.C.C.M., LVI C 109-162; édité aussi parmi les apocryphes de saint Jérôme, P.L., XXX, 126-147); cf. C.P.L. n° 633, ep. 9 (18-29). F. 29-31. Addition contemporaine : "In vigilia assumptionis beate Marie legatur: Secundum Lucam (Lc 11, 27). [M]agne devocionis et fidei...-... ubera que suxisti" [BEDA, In Lc, l. IV, excerptum] divisé en trois paragraphes, correspondant sans doute à trois leçons (P.L., XCII, 479 C-480 B; C.C.S.L., CXX, 236-237 lig. 213-244) (29). — "Sermo iste legatur in nativitate beate Marie virginis"; cf. infra f. 56v. "[A]pprobate consuetudinis est apud christianos...-... pacta cessare" [FULBERTUS CARNOTENSIS, sermo 4] incomplet de la fin qui a été laissée en blanc (P.L. CXLI, 320-324 A; J.M. Canal, dans Rech. théol. anc. méd., XXX (1963), 56-61 lig. 168); ne fait pas partie des mss. répertoriés par J.M. Canal, ibid., XXIX (1962), 36-37; division marginale en neuf, puis en trois fois trois leçons; en marge du titre, une note difficilement lisible identifie l'auteur: "sermo Fulberti ep. Carnotensis" (29v-31). F. 32-35. "... vita [sic pro passio] sancti Bartholomei apostoli" [Virtutes apostolorum, de s. Bartholomaeo]; cf. B.H.L. Suppl. n° 1002a; C.A.N.T. n° 259. F. 35-49v. "[Vita s.] Augustini episcopi", sans prologue [POSSIDIUS]. "Ex provincia affricana civitate...-... perfruar"; cf. B.H.L. n° 785; C.P.L. n° 358 (35-49a lig. 7); suivi de la liste des livres de s. Augustin dans l'ordre des Retractations : "Libros vero quod edidit hic breviter enumerare vel annotare non omissi. Et hoc indicium librorum omnium sancti Augustini. Contra paganos achademicos [sic] libri III. De beata vita liber I. De ordine sacro libri II. De soliloquiis...-... et gratia liber. Requievit autem... V. kal. septembris..." (C.C.S.L., LVII (1984), 1-4, var.); texte proche du ms. lat. 5276, ff. 136v-137, répertorié par A. Wilmart, Miscellanea Agostiniana, Roma, 1931, 157 (Testi e studi, 2) (49a lig. 7-49v). F. 49v-52v. "Inventio capitis sancti Johannis Baptiste"; cf. B.H.L. n° 4296 (49v-51). — "De translatione ejusdem [Angeriacum]"; cf. B.H.L. n° 4297 (51-52v). F. 52v-56v. "... vita sancti Egidii"; cf. B.H.L. n° 93. F. 56v-59v. "De nativitate sancte Marie". "Petis a me petitiunculam opere...-... prefationem habuisse"; cf. B.H.L. Suppl. n° 5345 (56v a-b lig. 27) ; suivi de: "Petitis a me...-... scribi potuerunt. Igitur beata et gloriosissima semper virgo Maria..-... docuerunt Dominum..." (éd. parmi les apocryphes de s. Jérôme, P.L., XXX, 2a ed., 307-317); cf. B.H.L. n° 5344-5343; C.P.L., n° 633, ep. 50 (56v b lig. 27-59v). L'attribution à Paschase Radbert des deux lettres regroupées en une seule faite par C. Lambot, dans Rev. bénéd., XLVI (1934), 271-282, est réfutée par R. Beyers, dans Rev. Théol. et Philos., CXXII (1990), 171-188. Voir sa nouv. éd. dans CC Apocrypha, 10. F. 59v-61v. "Passio sancti Gorgonii [et Dorothei]; cf. B.H.L. n° 3617. F. 61v-62. "[Passio ss.] Prothi et Jacincti"; cf. B.H.L. n° 6977. F. 62-63v. "De exaltatione sancte Crucis". "Tempore illo postquam Constantino Augusto contra Maxentium..."; cf. B.H.L. n° 4178, avec var. incipit. F. 64-68v. "[Passio s.] Eufemie virginis". "Quinto persecutionis anno Diocletiani...-... Completum est autem martyrium... Prisco proconsule Europe..."; cf. B.H.L. n° 2709, avec var. explicit. F. 68v-72v. "[Passio] sancti Mathei apostoli" [Virtutes apostolorum, de s. Jacobo majore]; cf. C.A.N.T. n° 270; B.H.L. n° 5690, avec var. explicit de l'épilogue: "Zaroes autem...-... passio eorum ostendit". F. 72v-76. "[Passio s.] [Marcii corrigé en] Mauricii con [sic] sociis suis" [s. EUCHERIUS LUGDUNENSIS] sans le prologue; cf. B.H.L. n° 5738; C.P.L. n° 490. F. 76-79v. "[Passio ss.] Cosme et Damiani"; cf. B.H.L. Suppl. n° 1975. F. 79v-80. "[In festivitate s.] Michaelis archangeli". "Angelorum quippe et hominum naturam...-... medicina Dei." [GREGORIUS MAGNUS, Hom. in Ev., 34, excerptum]; C.P.L. n° 1711 (P.L., LXXVI, 1249 C-1251 A, §§ 6, fin-9 début) divisé en 8 paragraphes; une interpolation a été ajoutée dans la marge inférieure du f. 79v par une main contemporaine qui a également numéroté les paragraphes en IX leçons, le texte ajouté formant la lectio IIa : "[N]ovem esse angelorum ordines ad Dei judicia...-... principantur."; il s'agit d'un court extrait du sermon Legimus in ecclesiasticis historiis édité par J. E. Cross, dans Traditio, 33 (1977), 108-109 lig. 41-47 (Beda, Homilia subditia 71, P.L., XCIV, 453 C); cf. C.P.P.M., I, 4046. F. 80-82v. "[Vita s.] Jeronimi presbiteri". "Hieronimus noster [corrigé en: presbiter] in oppido Stridonis...-... etatis sue anno in Domino requievit cui..." extraits de la Vie apocryphe de Gennadius (P.L., XXII, 175-184, passim, avec var.); cf. C.P.L. n° 623; B.H.L. n° 3869; Lambert, B.H.M., IIIA, 630 (80-81b lig. 26); suivi du miracle du lion extrait de la Vie du Ps. Sebastianus Casinensis: "Contigit autem hujusmodi miraculum in monasterio... Quadam namque die ingens leo... - asserendo narrantur" (P.L., XXII, 210 lig. 11-213 lig. 11); cf. C.P.L. n° 622; B.H.L. n° 3872 avec var. incipit; Lambert, B.H.M., IIIA, 630 (81b lig. 26-82v). F. 82v-88v. "[Vita s.] Leodegarii". "Igitur sanctus Leodegarius ex progenie...-... postmodum cecum. ... adnecteret opera ibidem" [URSINUS LOGOGIACENSIS] sans le prologue et incomplet de la fin (C.C.S.L., CXVII, 589-632 lig. 14, avec var.); cf. C.P.L. n° 1079a; B.H.L. n° 4851; suivi d'un court extrait omis à sa place plus haut dans le texte: "Deinde vero ire ceperunt... Dei opera ibidem" (ed. cit., 631 § 31 lig. 3-7). F. 88v-98. "[Passio] sancti Dyonisii martyris", texte incomplet par suite de la perte de 2 ff. entre les ff. 96 et 97, le texte s'arrête à "...fideliter adhe[-rebat]" et reprend à "[Domitia-]no per tres Cesares..." (P.L., CVI, 23-40 C et 48 A-50); cf. B.H.L. n° 2175. F. 98-100v. "[Laudatio s.] Luce evvangeliste". "Gloriosus igitur evvangelista Jhesu Christi Lucas natione Syrus...-... ubique confluunt qui ..." [PAULUS DIACONUS, hom. 59] incomplet du prologue (P.L., XCV, 1530-1535, avec var.); cf. B.H.L. n° 4974, d'après ce ms. F. 100v-106. "[Passio ss.] Symonis et Jude apostolorum" avec l'épilogue [ABDIAS, Virtutes Simonis et Judae Thaddaei]; cf. B.H.L. n° 7750-7751; C.A.N.T. n° 284. F. 106-107v. "[Laudatio] sancti Martini archiepiscopi" [ALCUINUS, De vita s. Martini, pars I]; cf. B.H.L. n° 5625. — GREGORIUS TURONENSIS, De virtutibus s. Martini; cf. B.H.L. n° 5618; seule l'adresse du prologue, introduite par une initiale filigranée, a été copiée au bas du f. 107v, col. b: "Domnis sanctis et in Christi amore dulcissimis fratribus... Gregorius peccator", le texte lui-même manque, soit en raison de la perte du cahier suivant, soit qu'il n'ait pas été copié. F. 108-115v. "[Passio s.] Cecilie virginis et martyris"; cf. B.H.L. Suppl. n° 1495a. F. 115v-118v. "[Passio s.] Clementis pape". [Prologus] "Postquam igitur beatus Petrus apostolus in Antiochia cathedram... -... passio secuta est"; cf. B.H.L. Suppl. n° 1849, d'après ce ms. (115v-116a, lig. 11); — "Tunc sanctus Clemens romane ecclesie episcopus disciplinam...-... Cersone Licie provincie"; C.P.L. n° 2177; B.H.L. n° 1848 (Mombritius, 2a ed., I, 341-344, var. à l'incipit et à l'explicit); suivi de: "Oremus fratres ut Dominus... participes. Per..." (116a, lig. 11-118v). F.118v-130. "[Passio] sancte Katerine virginis et martyris"; cf. B.H.L. n° 1663, sans le prologue. F. 130-130v. Additions. Table des saints contenus dans le volume, XIVe s. (130). — Prière latine en 10 strophes de deux vers, XVe s.: "Jhesu tue matris prece ab Orci me serva nece...-... ab inferi atris" (130v).

De vitio proprietatis religiosorum.

F. 1-8 De vitio proprietatis religiosorum. « Jhesus, Maria, Franciscus. Sequitur... vicio proprietatis religiosorum » (titre effacé, lisible en partie à la lumière ultra-violette). « Manifestum videtur esse quod persone religiose viri et femine ordinem approbatum professe pro proprietatis vicio alligate nullo modo possint salvari... — ... nec continue. Vide Johannem Andree in regulam Non est obligatorium in novella super librum sextum et sic est finis ». F. 9-279 [BARTHOLOMAEUS DE RINONICO PISANUS] Liber de conformitatibus. « Incipit liber de conformitatibus beati Francisci quamvis plurimum breviatus tres partiales libros complectens... » (éd. dans Analecta franciscana sive chronica, IV-V, Quaracchi, 1906-1912). L. I, Conformitatum I-XII secundae partes : « Prima conformitas. Franciscus declaratur, expositio sequitur. Declarata prima parte primi fructus conformitatis que fuit de Christo (que [sic] ego pro nunc scribere non intendo sed solum que spectant ad beatum Franciscum etc.) manifestat nunc consequenter secundam partem ipsius enodare... — ... lucem Christum perveniamus. Amen. Sic ergo prelibatis apparet declarata secunda pars istius 12mi [sic] conformitatis videlicet Franciscus reserator... tam in isto duodecimo quam in precedentibus et subsequentibus conformitatibus sit laus Deo. Amen » (éd. cit., IV, 33-60, 69-82, 95-100, 108-113, 116-124, 138-149, 156-164, 175-364, 369-457, 464-485, 493-564, 580-632) (9-177v) ; — L. II, Conformitates I-XII, incomplet : « Incipit secundus liber et sequitur secunda pars prime conformitatis secundi libri videlicet Franciscus divulgatur. Expositio. Magister summus et verax... — ... patet ad fratres » (177v-224v), avec variantes et lacunes : Conformitas I, pars 2, incomplète de la fin par lacune matérielle (ibid., V, 10-13) (177v-178v) ; II et III, manquent par lacune matérielle ; IV, pars 2 (ibid., 100-123) (179-189) ; pars 1, fragm. (ibid., 97-100) (189-190v) ; V, texte abrégé (ibid., 123-144) (190v-199v) ; VI, pars 2, texte abrégé (ibid., 159-182) (199v-206) ; VII, pars 2, texte abrégé (ibid., 189-198) (206-208v) ; VIII, pars 2, texte abrégé (ibid., 208-211) (208v-209v) ; IX, texte abrégé (ibid., 211-226) (209v-213) ; X, pars 2 (ibid., 232-233) (213-214) ; XI, texte abrégé (ibid., 233-259) (214-224) ; XII, pars 2, texte abrégé (ibid., 275-277) (224-224v) ; — L. III, Conformitates I-IX, incomplet de la fin : « Incipit liber tercius de conformitate vite beati Francisci ad vitam Jhesu Christi. Fructus primus et conformitas et 2us in ordine Jhesus cum suis comedens, Franciscus emulatur. Expositio prime partis... Virtus illa et sapientia divina qua omnia a Deo fiunt... — ... ad orandum. Lc. XI in quo fuit captus... » (ibid., 333-459) (225-279). Ce texte a été aussi publié sous le nom de BARTHOLOMAEUS ALBISIUS PISANUS ; cf. Sbaralea, Supplementum, I, 114-117. Au contreplat supérieur, cote : « 87 » de l'inventaire après décès de Claude Hardy ; cf. ms. Latin 9363, f. 139. Acheté par Baluze pour la bibliothèque de Colbert ; cf. ibid., f. 145v et add. du ms. Latin 3114A.

Missale ad usum ecclesiae Parisiensis.

Cf. notice du ms. par Leroquais, Sacramentaires, II, 180-183 n° 366. Les incipit des proses ont été relevés dans la table des incipit. F. 1-6v Calendrier de Paris : 3 janv., en rouge, «Genovefe virg. IX lc.» (1); 22 avr., «Inventio corporis s. Dyonisii sociorumque ejus. Oportune virg. semid.» (2v); 28 mai, en rouge, «Germani ep. Parisiensis semid. Carauni mart. memoria» (3); 25juin, en violet, «Translatio s. Eligii ep.» (3v); en violet, «In prima dominica hujus mensis [augusti] fit d. de cruce» [réception à Notre-Dame d'un fragment de la vraie Croix] (4v); 9 oct., en rouge, «Dyonisii sociorumque ejus duplex» (5v); 28 oct., «Germani ep. Translatio s. Genovefe virg. mart. memoria» (5v); 3 nov. «Marcelli ep. Parisiensis dupl.»; 13 nov., «Gendulphi ep. et conf. [Parisiensis] dupl.»; 26 nov., en violet, «Genovefe virg. de miraculo [ardentium] IX lc.» (6); 4 déc., «Susceptio capillorum b. Marie et capitis b. Dyonisii in ecclesia Parisiensi» (6v). Le calendrier ne contient pas la fête de s. Louis au 25 août (établie en 1298) ni au 17 mai la translation du chef de s. Louis à la Sainte-Chapelle (en 1306); — Ajout du XIVe s. au 30 avr., «Eutropii mart. et conf.» [culte établi à Paris en 1296] (2v); cf. Leroquais, Bréviaires, I, CXII-CXIII, Tableau chronologique des fêtes parisiennes. — Au début de chaque mois, vers sur les jours égyptiaques (éd. Hennig, Traditio, XI (1955), 84 III), sauf celui de janvier (1) qui correspond au premier vers de la série éd. par Riese (Anthol. lat., I2 (1906), 680a); — À la fin de février, vers sur l'année bissextile : «Byssextum sexte martis tenuere kalende...»; cf. ms. Latin 3162, f. 102 (1v); — À la fin de mars, vers sur la date de Pâques : «Post martis nonas ubi sit nova luna requiras...» (2); — Notations astrologiques et de comput, passim. F. 7-353v Temporal, avec parties chantées notées. Incomplet du début par la perte du premier f., il commence dans la prose du premier dimanche de l'Avent : «... [eterna indefici]ens mundi vita...» (7). À remarquer : «dominica IIIa [in Adventu] more ecclesie Parisiensis» (24v); — Cérémonie des Cendres avec rubriques liturgiques (62v-66v); — Dimanche des Rameaux, «congregatis processionibus conventualibus in ecclesia B. Marie, capiceriis portantibus capsam et tribus clericis in albis paratis tres textus, exitur de ecclesia nichil cantando et sic eundum est ad ecclesiam Sancte Genovefe de Monte...» (147); cf. Leroquais, 181; — Dans l'évangile des Rameaux, le Christ est désigné par la lettre L, le narrateur par la lettre C et les autres par la lettre S (153-158); dans les autres évangiles de la Passion (162-186 passim), ces lettres suscrites ont été effacées et remplacées à la mine de plomb de façon sporadique, le Christ étant alors désigné par une croix; — «Oremus pro papa nostro N...» (186v); «... pro christianissimo rege nostro N...» (187); — Parmi les litanies, «s.Stephane... s. Dyonisi...» (191v)..., « s. Lucane... s. Justine... s. Gendulphe... s. Germane...» (199)..., « s. Genovefa...» (201v). — «Incipit ordo misse. Sacerdos primo induat se rocheto dicens : Actiones nostras...» (203v-206); pour les rubriques liturgiques, cf. Leroquais, 181; — Préfaces notées : «Incipiunt prefationes...» (206-210); — Canon de la messe (210-213); pour les rubriques liturgiques, cf. Leroquais, 182; — «In die Re[sur]rectionis» (214); — «In die sancto [Pentecostes]» (262v); — [De sancta Trinitate] (280v); — «Dominica XXVa» (348v); — «In dedicatione ecclesie» (350-353v). La fête du Saint-Sacrement ne figure pas. F. 354-496v Sanctoral, avec parties chantées notées. À noter parmi les saints parisiens : 3 janv., «S. Genovefe virg.» (373v); 22 avr., «Inventio corporis s. Dyonisii, Rustici et Eleuterii» (398v); — 28 mai, «S. Germani ep. Parisiensis» (407v); — 10 juin, «S. Landerici Parisiensis ep.» (410); — 26 juill., «In translatione s. Marcelli» (432); — 11août, «De receptione s. corone...» (443v); —, 4 oct., «Auree virg. [abb. Parisiis]» (480); 9 oct., «In die [s. Dyonisii]», avec octave (481v); — 28oct., «In translatione s. Genovefe» (487); — 3nov., «S. Marcelli Parisiensis ep.», avec octave (489v); — 26 nov., «S. Genovefe de miraculo ardentium» (495); — «De s. Gendulpho. Prosa» (495). F. 497-541 Commun des saints, avec pièces chantées notées. F. 541-559 Messes votives, sans parties notées à l'exception de la messe des morts (551v-556). Aux ff. 546v-547, en marge de la messe «pro amico», deux additions d'une écriture cursive de la fin du XIVe s. précisent : «ducem nostrum et duxissem ejusque prolem». — Prières diverses (556-559). F. 559-563 Rituel de mariage. «Incipit ordo ad sponsam benedicendam. Cum venerint ante valvas ecclesie sponsus et sponsa, accinctus sacerdos alba et stola... auxilium et argentum super scutum positum benedicat dicens : Manda Deus... Tunc aspergatur aqua benedicta et thurificetur et sponsus et sponsa; quo facto sacerdos dicat : Bones genz nos avons faiz les bans III foiz de ces II genz et encore les faison nous, que se il i a nul ne nule qui sache enpeschement par quoi l'un ne puisse avoir l'autre par loi de mariage, si le die. Et re[spon]dent assistentes : Nous ni savons se bien non. Quo audito, accipiat sacerdos manum dexteram sponse et ponat in dextera manu sponsi et dicat... nominandos eos : Vos Marie et vos Jeham vous prometez, fianciez et jurez l'un à l'autre à garder la foi et la loiauté du mariage... Tunc sacerdos tradat anulum sponso et sponsus autem per manum sacerdotis primo in police sponse... dicens... : Marie de cest annel t'espous et de mon cors t'ennor et de douaire qui est devisiez entre mes amis et les tiens. In nomine... Secundo in indice dicens... Tercio in medio dicens : Et Spiritus sancti. Amen... Postea sacerdos extensa manu super illos dicat orationes... Tunc sacerdos centus [sic] sponsum per manum dexteram et sponsam et introducat eos in ecclesiam...» (559-559bis); — Messe de mariage, comportant deux préfaces notées : «Deinde celebratur missa...» (559bis-562v); pour les rubriques liturgiques, cf. Leroquais, 183. — «Missa celebrata, recedant sponsus et sponsa et, ipsis stantibus ante hostium domus illorum presentibus pane et vinum [sic], faciat sacerdos benedictionem super panem dicens : Benedic Domine creaturam... Tunc sponsus mordet in pane, postea sponsa. Item benedictio super vinum... Tunc sponsus bibat, postea sponsa. Quo facto introducit eos sacerdos per manum in domum... Item in sero benedictio thalami... Tunc turificet thalamum, postea sponsum et sponsam sedentes vel jacentes in lecto suo benedicat dicens : Benedic Domine adulescentulos...» (562v-563) (éd. avec variantes par E. Martène, De antiquis Ecclesiae ritibus, II, 374-376, d'après le ms. Latin 859A); même ordo dans le ms. NAL 2649, f. 333-336. F. 563-565v Exorcisme de l'eau et du sel (563-564v). — «Pro Terra sancta» (564v-565). — «Pro rege nostro» (565). — «Benedictio pere et baculi peregrinorum» (565-565v). — «Benedictio crucis... Benedictio novorum fructuum... Benedictio panis» (565v).