A Preclinical Model for ERα-Positive Breast Cancer Points to the Epithelial Microenvironment as Determinant of Luminal Phenotype and Hormone Response.

Seventy-five percent of breast cancers are estrogen receptor α positive (ER(+)). Research on these tumors is hampered by lack of adequate in vivo models; cell line xenografts require non-physiological hormone supplements, and patient-derived xenografts (PDXs) are hard to establish. We show that the traditional grafting of ER(+) tumor cells into mammary fat pads induces TGFβ/SLUG signaling and basal differentiation when they require low SLUG levels to grow in vivo. Grafting into the milk ducts suppresses SLUG; ER(+) tumor cells develop, like their clinical counterparts, in the presence of physiological hormone levels. Intraductal ER(+) PDXs are retransplantable, predictive, and appear genomically stable. The model provides opportunities for translational research and the study of physiologically relevant hormone action in breast carcinogenesis.

Qualité et DRG : mariage impossible ?

Les DRG, Diagnosis Related Groups, sont une classification permettant de regrouper les hospitalisations de soins aigus en fonction des affections traitées et des coûts engendrés. Ils ont été développes dans les années 70 à l'université de Yale aux Etats-Unis par le professeur Robert Fetter dans le but de standardiser les clientèles hospitalières dans un objectif de contrôle qualité. En Suisse, le financement en APDRG a commencé comme un projet pilote à Lausanne en 2002. Ce dernier a été repris du système déjà introduit aux Etat-Unis. Le 18 janvier 2008, la Suisse a décidé de passer à un financement en DRG au niveau national. La société anonyme SwissDRG a ainsi vu le jour en se basant sur Les G-DRG (=DRG allemand). Le coeur de ce mémoire consiste à déterminer si l'introduction des DRG ne causera pas une perte de qualité dans le système de soins. Afin de répondre à cette question, nous nous sommes basés sur l'expérience des autres pays notamment celle des Etats-Unis. L'étude réalisée par Kahn va être souvent prise en exemple. Les points forts qui en ressortent sont une augmentation de la sévérité des admissions, une baisse de la durée moyenne de séjour, une mortalité inchangée, ainsi que l'augmentation de l'état de santé instable à la sortie de l'hôpital. Ce qui ressort également dans l'ensemble des études documentées dans ce travail, c'est l'augmentation de l'efficience des hôpitaux et le risque qu'il y ait une sélection inverse des patients. [Auteur, p. 10]

Characterization of local and systemic immune-modulation in melanoma patients

Le mélanome cutané est un des cancers les plus agressifs et dont l'incidence augmente le plus en Suisse. Une fois métastatique, le pronostic de survie moyenne avec les thérapies actuelles est d'environ huit mois, avec moins de 5% de survie à cinq ans. Les récents progrès effectués dans la compréhension de la biologie de la cellule tumorale mais surtout dans l'importance du système immunitaire dans le contrôle de ce cancer ont permis le développement de nouveaux traitements novateurs et prometteurs. Ces thérapies, appelées immunothérapies, reposent sur la stimulation et l'augmentation de la réponse immunitaire à la tumeur. Alors que les derniers essais cliniques ont démontré l'efficacité de ces traitements chez les patients avec des stades avancés de la maladie, le contrôle de la maladie à long- terme est seulement atteint chez une minorité des patients. La suppression locale et systémique de la réponse immunitaire spécifique anti-tumorale apparaitrait comme une des raisons expliquant la persistance d'un mauvais pronostic clinique chez ces patients. Des études sur les souris ont montré que les vaisseaux lymphatiques joueraient un rôle primordial dans ce processus en induisant une tolérance immune, ce qui permettrait à la tumeur d'échapper au contrôle du système immunitaire et métastatiser plus facilement. Ces excitantes découvertes n'ont pas encore été établi et prouvé chez l'homme. Dans cette thèse, nous montrons pour la première fois que les vaisseaux lymphatiques sont directement impliqués dans la modulation de la réponse immunitaire au niveau local et systémique dans le mélanome chez l'homme. Ces récentes découvertes montrent le potentiel de combiner des thérapies visant le système lymphatique avec les immunothérapies actuellement utilisées afin d'améliorer le pronostic des patients atteint du mélanome. -- Cutaneous melanoma is one of the most invasive and metastatic human cancers and causes 75% of skin cancer mortality. Current therapies such as surgery and chemotherapy fail to control metastatic disease, and relapse occurs frequently due to microscopic residual lesions. It is, thus, essential to develop and optimize novel therapeutic strategies to improve curative responses in these patients. In recent decades, tumor immunologists have revealed the development of spontaneous adaptive immune responses in melanoma patients, leading to the accumulation of highly differentiated tumor-specific T cells at the tumor site. This remains one of the most powerful prognostic markers to date. Immunotherapies that augment the natural function of these tumor-specific T cells have since emerged as highly attractive therapeutic approaches to eliminate melanoma cells. While recent clinical trials have demonstrated great progress in the treatment of advanced stage melanoma, long-term disease control is still only achieved in a minority of patients. Local and systemic immune suppression by the tumor appears to be responsible, in part, for this poor clinical evolution. These facts underscore the need for a better analysis and characterization of immune- related pathways within the tumor microenvironment (TME), as well as at the systemic level. The overall goal of this thesis is, thus, to obtain greater insight into the complexity and heterogeneity of the TME in human melanoma, as well as to investigate immune modulation beyond the TME, which ultimately influences the immune system throughout the whole body. To achieve this, we established two main objectives: to precisely characterize local and systemic immune modulation (i) in untreated melanoma patients and (ii) in patients undergoing peptide vaccination or checkpoint blockade therapy with anti-cytotoxic T- lymphocyte-asisctaed protein-4 (CTLA-4) antibody. In the first and main part of this thesis, we analyzed lymphatic vessels in relation to anti-tumor immune responses in tissues from vaccinated patients using a combination of immunohistochemistry (IHC) techniques, whole slide scanning/analysis, and an automatic quantification system. Strikingly, we found that increased lymphatic vessel density was associated with high expression of immune suppressive molecules, low functionality of tumor-infiltrating CD8+ T cells and decreased cytokine production by tumor-antigen specific CD8+ T cells in the blood. These data revealed a previously unappreciated local and systemic role of lymphangiogenesis in modulating T cell responses in human cancer and support the use of therapies that target lymphatic vessels combined with existing and future T cell based therapies. In the second objective, we describe a metastatic melanoma patient who developed pulmonary sarcoid-like granulomatosis following repetitive vaccination with peptides and CpG. We demonstrated that the onset of this pulmonary autoimmune adverse event was related to the development of a strong and long-lasting tumor-specific CD8+ T cell response. This constitutes the first demonstration that a new generation tumor vaccine can induce the development of autoimmune adverse events. In the third objective, we assessed the use of Fourier Transform Infrared (FTIR) imaging to identify melanoma cells and lymphocyte subpopulations in lymph node (LN) metastasis tissues, thanks to a fruitful collaboration with researchers in Brussels. We demonstrated that the different cell types in metastatic LNs have different infrared spectral features allowing automated identification of these cells. This technic is therefore capable of distinguishing known and novel biological features in human tissues and has, therefore, significant potential as a tool for histopathological diagnosis and biomarker assessment. Finally, in the fourth objective, we investigated the role of colony- stimulating factor-1 (CSF-1) in modulating the anti-tumor response in ipilimumab-treated patients using IHC and in vitro co-cultures, revealing that melanoma cells produce CSF-1 via CTL-derived cytokines when attacked by cytotoxic T lymphocytes (CTLs), resulting in the recruitment of immunosuppressive monocytes. These findings support the combined use of CSF-1R blockade with T cell based immunotherapy for melanoma patients. Taken together, our results reveal the existence of novel mechanisms of immune modulation and thus promote the optimization of combination immunotherapies against melanoma. -- Le mélanome cutané est un des cancers humains les plus invasifs et métastatiques et est responsable de 75% de la mortalité liée aux cancers de la peau. Les thérapies comme la chirurgie et la chimiothérapie ont échoué à contrôler le mélanome métastatique, par ailleurs les rechutes sous ces traitements ont été montrées fréquentes. Il est donc essentiel de développer et d'optimiser de nouvelles stratégies thérapeutiques pour améliorer les réponses thérapeutiques de ces patients. Durant les dernières décennies, les immunologistes spécialisés dans les tumeurs ont démontré qu'un patient atteint du mélanome pouvait développer spontanément une réponse immune adaptative à sa tumeur et que l'accumulation de cellules T spécifiques tumorales au sein même de la tumeur était un des plus puissants facteurs pronostiques. Les immunothérapies qui ont pour but d'augmenter les fonctions naturelles de ces cellules T spécifiques tumorales ont donc émergé comme des approches thérapeutiques très attractives pour éliminer les cellules du mélanome. Alors que les derniers essais cliniques ont démontré un progrès important dans le traitement des formes avancées du mélanome, le contrôle de la maladie à long-terme est seulement atteint chez une minorité des patients. La suppression immune locale et systémique apparaitrait comme une des raisons expliquant la persistance d'un mauvais pronostic clinique chez ces patients. Ces considérations soulignent la nécessité de mieux analyser et caractériser les voies immunitaires non seulement au niveau local dans le microenvironement tumoral mais aussi au niveau systémique dans le sang des patients. Le but de cette thèse est d'obtenir une plus grande connaissance de la complexité et de l'hétérogénéité du microenvironement tumoral dans les mélanomes mais aussi d'investiguer la modulation immunitaire au delà du microenvironement tumoral au niveau systémique. Afin d'atteindre ce but, nous avons établi deux objectifs principaux : caractériser précisément la modulation locale et systémique du système immunitaire (i) chez les patients atteints du mélanome qui n'ont pas reçu de traitement et (ii) chez les patients qui ont été traités soit par des vaccins soit par des thérapies qui bloquent les points de contrôles. Dans la première et majeure partie de cette thèse, nous avons analysé les vaisseaux lymphatiques en relation avec la réponse immunitaire anti-tumorale dans les tissus des patients vaccinés grâce à des techniques d'immunohistochimie et de quantification informatisé et automatique des marquages. Nous avons trouvé qu'une densité élevée de vaisseaux lymphatiques dans la tumeur était associée à une plus grande expression de molécules immunosuppressives ainsi qu'à une diminution de la fonctionnalité des cellules T spécifiques tumoral dans la tumeur et dans le sang des patients. Ces résultats révèlent un rôle jusqu'à là inconnu des vaisseaux lymphatiques dans la modulation directe du système immunitaire au niveau local et systémique dans les cancers de l'homme. Cette recherche apporte finalement des preuves du potentiel de combiner des thérapies visant le système lymphatique avec des autres immunothérapies déjà utilisées en clinique. Dans le second objectif, nous rapportons le cas d'un patient atteint d'un mélanome avec de multiples métastases qui a développé à la suite de plusieurs vaccinations répétées et consécutives avec des peptides et du CpG, un évènement indésirable sous la forme d'une granulomatose pulmonaire sarcoid-like. Nous avons démontré que l'apparition de cet évènement était intimement liée au développement d'une réponse immunitaire durable et spécifique contre les antigènes de la tumeur. Par là- même, nous prouvons pour la première fois que la nouvelle génération de vaccins est aussi capable d'induire des effets indésirables auto-immuns. Pour le troisième objectif, nous avons voulu savoir si l'utilisation de la spectroscopie infrarouge à transformée de Fourier (IRTF) était capable d'identifier les cellules du mélanome ainsi que les différents sous-types cellulaires dans les ganglions métastatiques. Grâce à nos collaborateurs de Bruxelles, nous avons pu établir que les diverses composantes cellulaires des ganglions atteints par des métastases du mélanome présentaient des spectres infrarouges différents et qu'elles pouvaient être identifiées d'une façon automatique. Cette nouvelle technique permettrait donc de distinguer des caractéristiques biologiques connues ou nouvelles dans les tissus humains qui auraient des retombées pratiques importantes dans le diagnostic histopathologique et dans l'évaluation des biomarqueurs. Finalement dans le dernier objectif, nous avons investigué le rôle du facteur de stimulation des colonies (CSF-1) dans la modulation de la réponse immunitaire anti-tumorale chez les patients qui ont été traités par l'Ipilimumab. Nos expériences in vivo au niveau des tissus tumoraux et nos co-cultures in vitro nous ont permis de démontrer que les cytokines secrétées par les cellules T spécifiques anti-tumorales induisaient la sécrétion de CSF-1 dans les cellules du mélanome ce qui résultait en un recrutement de monocytes immunosuppresseurs. Dans son ensemble, cette thèse révèle donc l'existence de nouveaux mécanismes de modulation de la réponse immunitaire anti-tumorale et propose de nouvelles optimisations de combinaison d'immunothérapies contre le mélanome.

Le système hospitalier bulgare sur fond de réforme depuis 1989

[...] L'objectif principal du présent mémoire est de décrire le système hospitalier bulgare dans les conditions de la réforme sanitaire entreprise depuis 1990 et les raisons des difficultés qui empêchent l'application d'une réforme réelle dans ce secteur. Dans la première partie nous décrivons le système de santé de la Bulgarie sur un plan historique afin de présenter le développement et les différents changements et reformes qui l'ont transformé durant les années avec une attention particulière en ce qui concerne les hôpitaux. Dans la deuxième partie le système hospitalier en Bulgarie est présenté depuis 1989 jusqu'à nos jours en essayant d'identifier les principaux résultats et défaillance de l'impact de la réforme sanitaire sur le développement du secteur hospitalier. Enfin, dans la troisième partie une étude de cas se basant sur des recherches et interviews menées auprès de 10 hôpitaux membre de l'Association Régionale des Hôpitaux "Stara Planina" afin de sonder directement la situation sur le terrain, ainsi que d'identifier les problèmes auxquels sont confrontés quotidiennement les directeurs de ces 10 établissements et leurs attentes futures, est présentée. [...] [Auteure, p. 4]

Change points detection in crime-related time series: an on-line fuzzy approach based on a shape space representation

The extension of traditional data mining methods to time series has been effectively applied to a wide range of domains such as finance, econometrics, biology, security, and medicine. Many existing mining methods deal with the task of change points detection, but very few provide a flexible approach. Querying specific change points with linguistic variables is particularly useful in crime analysis, where intuitive, understandable, and appropriate detection of changes can significantly improve the allocation of resources for timely and concise operations. In this paper, we propose an on-line method for detecting and querying change points in crime-related time series with the use of a meaningful representation and a fuzzy inference system. Change points detection is based on a shape space representation, and linguistic terms describing geometric properties of the change points are used to express queries, offering the advantage of intuitiveness and flexibility. An empirical evaluation is first conducted on a crime data set to confirm the validity of the proposed method and then on a financial data set to test its general applicability. A comparison to a similar change-point detection algorithm and a sensitivity analysis are also conducted. Results show that the method is able to accurately detect change points at very low computational costs. More broadly, the detection of specific change points within time series of virtually any domain is made more intuitive and more understandable, even for experts not related to data mining.

Fuzzy subgroups, algebraic and topological points of view and complex analysis

Fuzzy subsets and fuzzy subgroups are basic concepts in fuzzy mathematics. We shall concentrate on fuzzy subgroups dealing with some of their algebraic, topological and complex analytical properties. Explorations are theoretical belonging to pure mathematics. One of our ideas is to show how widely fuzzy subgroups can be used in mathematics, which brings out the wealth of this concept. In complex analysis we focus on Möbius transformations, combining them with fuzzy subgroups in the algebraic and topological sense. We also survey MV spaces with or without a link to fuzzy subgroups. Spectral space is known in MV algebra. We are interested in its topological properties in MV-semilinear space. Later on, we shall study MV algebras in connection with Riemann surfaces. In fact, the Riemann surface as a concept belongs to complex analysis. On the other hand, Möbius transformations form a part of the theory of Riemann surfaces. In general, this work gives a good understanding how it is possible to fit together different fields of mathematics.

Identification of Turning Points in the Research on Titanium Dioxide Production and Application

This dissertation "Identification of turning points in the research on titanium dioxide production and application" aims at detecting in scientific literatures emerging trends and sudden changes in titanium dioxide production and application. These key changes are then studied to determine its transient patterns and its effect on the research on titanium dioxide production and application The source of information is from bibliographic data which discussed titanium dioxide production and application. These bibliographic data where obtained from ISI Web of Knowledge and then formed into a network of clusters by applying software called Citespace.

Nietzsche and Neo-Kantian historiography: points of contact

In the German academies of Nietzsche's period of writing, the Kantian tradition was largely displaced in favor of two independent schools that have since been labeled "Neo-Kantianism." This paper presents four key theses about philosophy of history from four Neo-Kantian thinkers, how they follow from their adaptation of the Kantian tradition, and how Nietzsche critically engaged the very same issues in the formation of his own historical theory. Although there is little direct influence between orthodox Neo-Kantianism and Nietzsche, their comparison on these points will illuminate their unique adaptations of the Kantian tradition.

Conference Proceedings. Academic Mobility Blending Perspectives - Mobilité Académique Perspectives croisées

Les 21, 22 et 23 septembre 2006, le Département d’Études Françaises de l’Université de Turku (Finlande) a organisé une conférence internationale et bilingue (anglais et français) sur le thème de la mobilité académique ; le but de cette rencontre était de rendre possible la tenue d’un forum international et multidisciplinaire, susceptible d’être le siège de divers débats entre les différents acteurs de la mobilité académique (c’estàdire des étudiants, des chercheurs, des personnels enseignants et administratifs, etc.). Ainsi, ont été mis à contribution plus de cinquante intervenants, (tous issus de domaines aussi variés que la linguistique, les sciences de l’éducation, la didactique, l’anthropologie, la sociologie, la psychologie, l’histoire, la géographie, etc.) ainsi que cinq intervenants renommés1. La plupart des thèmes traités durant la conférence couvraient les champs suivants : l’organisation de la mobilité, les obstacles rencontrés par les candidats à la mobilité, l’intégration des étudiants en situation d’échange, le développement des programmes d’études, la mobilité virtuelle, l’apprentissage et l’enseignement des langues, la prise de cosncience interculturelle, le développement des compétences, la perception du système de mobilité académique et ses impacts sur la mobilité effective. L’intérêt du travail réalisé durant la conférence réside notamment dans le fait qu’il ne concentre pas uniquement des perspectives d’étudiants internationaux et en situation d’échange (comme c’est le cas de la plupart des travaux de recherche déjà menés sur ce sujet), mais aussi ceux d’autres corps : enseignants, chercheurs, etc. La contribution suivante contient un premier corpus de dixsept articles, répartis en trois sections : 1. Impacts de la mobilité étudiante ; 2. Formation en langues ; 3. Amélioration de la mobilité académique. À l’image de la conférence, la production qui suit est bilingue : huit des articles sont rédigés en français, et les neuf autres en anglais. Certains auteurs n’ont pas pu assister à la conférence mais ont tout de même souhaité apparaître dans cet ouvrage. Dans la première section de l’ouvrage, Sandrine Billaud tâche de mettre à jour les principaux obstacles à la mobilité étudiante en France (logement, organisation des universités, démarches administratives), et propose à ce sujet quelques pistes d’amélioration. Vient ensuite un article de Dominique Ulma, laquelle se penche sur la mobilité académique régnant au sein des Instituts Universitaires de Formation des Maîtres (IUFM) ; elle s’est tout particulièrement concentrée sur l’enthousiasme des stagiaires visàvis de la mobilité, et sur les bénéfices qu’apporte la mobilité Erasmus à ce type précis d’étudiant. Ensuite, dans un troisième article, Magali Hardoin s’interroge sur les potentialités éducationnelles de la mobilité des enseignantsstagiaires, et tâche de définir l’impact de celleci sur la construction de leur profil professionnel. Après cela arrive un groupe de trois articles, tous réalisés à bases d’observations faites dans l’enseignement supérieur espagnol, et qui traitent respectivement de la portée qu’a le programme de triple formation en langues européennes appliquées pour les étudiants en mobilité (Marián MorónMartín), des conséquences qu’occasionne la présence d’étudiants étrangers dans les classes de traductions (Dimitra Tsokaktsidu), et des réalités de l’intégration sur un campus espagnol d’étudiants américains en situation d’échange (Guadalupe Soriano Barabino). Le dernier article de la section, issu d’une étude sur la situation dans les institutions japonaises, fait état de la situation des programmes de doubles diplômes existant entre des établissements japonais et étrangers, et tente de voir quel est l’impact exact de tels programmes pour les institutions japonaises (Mihoko Teshigawara, Riichi Murakami and Yoneo Yano). La seconde section est elle consacrée à la relation entre apprentissage et enseignement des langues et mobilité académique. Dans un premier article, Martine Eisenbeis s’intéresse à des modules multimédia réalisés à base du film « L’auberge espagnole », de Cédric Klapish (2001), et destinés aux étudiants en mobilité désireux d’apprendre et/ou améliorer leur français par des méthodes moins classiques. Viennent ensuite les articles de Jeanine Gerbault et Sabine Ylönen, lesquels traitent d’un projet européen visant à supporter la mobilité étudiante par la création d’un programme multimédia de formation linguistique et culturelle pour les étudiants en situation de mobilité (le nom du projet est EUROMOBIL). Ensuite, un article de Pascal Schaller s’intéresse aux différents types d’activités que les étudiants en séjour à l’étranger expérimentent dans le cadre de leur formation en langue. Enfin, la section s’achève avec une contribution de Patricia KohlerBally, consacrée à un programme bilingue coordonné par l’Université de Fribourg (Suisse). La troisième et dernière section propose quelques pistes de réflexion destinées à améliorer la mobilité académique des étudiants et des enseignants ; dans ce cadre seront donc évoquées les questions de l’égalité face à la mobilité étudiante, de la préparation nécessitée par celleci, et de la prise de conscience interculturelle. Dans un premier chapitre, Javier Mato et Bego

Use data from permanent sampling points in growth and yield modeling

This study was carried to evaluate the efficiency of the Bitterlich method in growth and yield modeling of the even-aged Eucalyptus stands. 25 plots were setup in Eucalyptus grandis cropped under a high bole system in the Central Western Region of Minas Gerais, Brazil. The sampling points were setup in the center of each plot. The data of four annual mesurements were colleted and used to adjust the three model types using the age, the site index and the basal area as independent variables. The growths models were fitted for volume and mass of trees. The efficiency of the Bitterlich method was confirmed for generating the data for growth and yield modeling.

Monotonic trend and change points in southern Brazil precipitation

Scientific evidence on climate changes at global level has gained increasing interest in the scientific community in general. The impacts of climate change as well as anthropogenic actions may cause errors in hydro-agricultural projects existent in the watershed under study. This study aimed to identify the presence or absence of trend in total annual precipitation series of the watershed of the Mirim Lagoon, state of Rio Grande do Sul-RS / Brazil / Uruguay (Brazilian side) as well as to detect the period in which they occurred. For that, it was analyzed the precipitation data belonging to 14 weather stations. To detect the existence of monotonic trend and change points, it was used the nonparametric tests of Mann-Kendall and Mann-Whitney, the "t" test of Student for two samples of unpaired data (parametric), as well as the technique of progressive mean. The Weather Station 3152014 (Pelotas) presented changes in the trend in the series of annual precipitation in the period from 1953 to 2007. The methodologies that use subdivided series were more efficient in detecting change in trend when compared with the Mann-Kendall test, which uses the complete series (from 1921 to 2007).