Novel opportunities for thymidylate metabolism as a therapeutic target

For over 40 years, the fluoropyrimidine 5-fluorouracil (5-FU) has remained the central agent in therapeutic regimens employed in the treatment of colorectal cancer and is frequently combined with the DNA-damaging agents oxaliplatin and irinotecan, increasing response rates and improving overall survival. However, many patients will derive little or no benefit from treatment, highlighting the need to identify novel therapeutic targets to improve the efficacy of current 5-FU-based chemotherapeutic strategies. dUTP nucleotidohydrolase (dUTPase) catalyzes the hydrolysis of dUTP to dUMP and PPi, providing substrate for thymidylate synthase (TS) and DNA synthesis and repair. Although dUTP is a normal intermediate in DNA synthesis, its accumulation and misincorporation into DNA as uracil is lethal. Importantly, uracil misincorporation represents an important mechanism of cytotoxicity induced by the TS-targeted class of chemotherapeutic agents including 5-FU. A growing body of evidence suggests that dUTPase is an important mediator of response to TS-targeted agents. In this article, we present further evidence showing that elevated expression of dUTPase can protect breast cancer cells from the expansion of the intracellular uracil pool, translating to reduced growth inhibition following treatment with 5-FU. We therefore report the implementation of in silico drug development techniques to identify and develop small-molecule inhibitors of dUTPase. As 5-FU and the oral 5-FU prodrug capecitabine remain central agents in the treatment of a variety of malignancies, the clinical utility of a small-molecule inhibitor to dUTPase represents a viable strategy to improve the clinical efficacy of these mainstay chemotherapeutic agents.

Cathepsin S Cleavage of Protease-Activated Receptor-2 on Endothelial Cells Promotes Microvascular Diabetes Complications

Endothelial dysfunction is a central pathomechanism in diabetes-associated complications. We hypothesized a pathogenic role in this dysfunction of cathepsin S (Cat-S), a cysteine protease that degrades elastic fibers and activates the protease-activated receptor-2 (PAR2) on endothelial cells. We found that injection of mice with recombinant Cat-S induced albuminuria and glomerular endothelial cell injury in a PAR2-dependent manner. In vivo microscopy confirmed a role for intrinsic Cat-S/PAR2 in ischemia-induced microvascular permeability. In vitro transcriptome analysis and experiments using siRNA or specific Cat-S and PAR2 antagonists revealed that Cat-S specifically impaired the integrity and barrier function of glomerular endothelial cells selectively through PAR2. In human and mouse type 2 diabetic nephropathy, only CD68(+) intrarenal monocytes expressed Cat-S mRNA, whereas Cat-S protein was present along endothelial cells and inside proximal tubular epithelial cells also. In contrast, the cysteine protease inhibitor cystatin C was expressed only in tubules. Delayed treatment of type 2 diabetic db/db mice with Cat-S or PAR2 inhibitors attenuated albuminuria and glomerulosclerosis (indicators of diabetic nephropathy) and attenuated albumin leakage into the retina and other structural markers of diabetic retinopathy. These data identify Cat-S as a monocyte/macrophage-derived circulating PAR2 agonist and mediator of endothelial dysfunction-related microvascular diabetes complications. Thus, Cat-S or PAR2 inhibition might be a novel strategy to prevent microvascular disease in diabetes and other diseases.

MErCuRIC1: A Phase I study of MEK1/2 inhibitor PD-0325901 with cMET inhibitor crizotinib in RASMT and RASWT (with aberrant c-MET) metastatic colorectal cancer (mCRC) patients.

Background: RAS is mutated (RASMT) in ~55% of mCRC, and phase III studies have shown that patients harbouring RAS mutations do not benefit from anti-EGFR MoAbs. In addition, ~50% of RAS Wild Type (RASWT) will not benefit from the addition of an EGFR MoAb to standard chemotherapy. Hence, novel treatment strategies are urgently needed for RASMT and > 50% of RASWT mCRC patients. c-MET is overexpressed in ~50-60%, amplified in ~2-3% and mutated in ~3-5% of mCRC. Recent preclinical studies have shown that c-MET is an important mediator of resistance to MEK inhibitors (i) in RASMT mCRC, and that combined MEKi/METi resulted in synergistic reduction in tumour growth in RASMT xenograft models (1). A number of recent studies have highlighted the role of c-MET in mediating primary/secondary resistance to anti-EGFR MoAbs in mCRC, suggesting that patient with RASWT tumours with aberrant c-MET (RASWT/c-MET+) may benefit from anti-c-MET targeted therapies (2). These preclinical data supported the further clinical evaluation of combined MEKi/METi treatment in RASMT and RASWT CRC patients with aberrant c-MET signalling (overexpression, amplification or mutation; RASWT/c-MET+). Methods: MErCuRIC1 is a phase I combination study of METi crizotinib with MEKi PD-0325901. The dose escalation phase, utilizing a rolling six design, recruits 12-24 patients with advanced solid tumours and aims to assess safety/toxicity of combination, recommended phase II (RPII) dose, pharmacokinetics (PK) and pharmacodynamics (PD) (pERK1/2 in PBMC and tumour; soluble c-MET). In the dose expansion phase an additional 30-42 RASMT and RASWT/c-MET mCRC patients with biopsiable disease will be treated at the RPII dose to further evaluate safety, PK, PD and treatment response. In the dose expansion phase additional biopsy and blood samples will be obtained to define mechanisms of response/resistance to crizotinib/PD-0325901 therapy. Enrolment into the dose escalation phase began in December 2014 with cohort 1 still ongoing. EudraCT registry number: 2014-000463-40. (1) Van Schaeybroeck S et al. Cell Reports 2014;7(6):1940-55; (2) Bardelli A et al. Cancer Discov 2013;3(6):658-73. Clinical trial information: 2014-000463-40.

STUDENT’ S ENGAGEMENT IN SCHOOL: A LITERATURE REVIEW

Students’ Engagement in School has been the focus of debate concerning academic success and school dropout, and pointed out as a mean to address the problems affecting our schools and their students, not only for having value in itself, but also for being an important mediator between several academic variables. This paper reviews the research and literature on this concept and its relations with personal and contextual variables, as well as with academic performance, with the aim of summarizing the main relationships found. Literature presents a significant number of studies which sustain that personal variables, such as self-efficacy and self-concept, as well as contextual - peers, school, family- are related with school engagement. The adoption of mastery goals, for instance, has a positive impact on school, as they are related with the use of cognitive and self-regulatory strategies by students. Positive relationships with peers, teachers support and the quality of family relations are associated with higher levels of engagement and academic performance, while negative experiences, such as bullying, are related with educational difficulties. Following this, we reflect about the relevance of studying engagement in school, in the context of widespread financial crisis, and emphasize the need to rethink educational institutions considering the paradigmatic changes that currently occur.

Criatividade e mudança: promoção da capacidade, competência e atitude criativa

A tese que se apresenta defende que a capacidade criativa, manifestação de criatividade da condição humana, ao ser promovida e desenvolvida facilita a ocorrência da aprendizagem da atitude criativa, que tem como efeito a flexibilidade de pensamento, a originalidade das ideias e a fluidez de expressão, potenciando, simultaneamente, a comunicação e a expressão pessoal, ao despertar a curiosidade e o espírito crítico. Para demonstrar a sua validade e legitimidade começou-se por estabelecer a conexão de dois campos de estudos, criatividade e comunicação-ludicidade. De seguida definiu-se três vias distintas que permitiu chegar à perspectiva teórica da pragmática da criatividade: A primeira via diz respeito ao entendimento de diferentes perspectivas teóricas de autores de referência que se dedicaram ao estudo da compreensão da criatividade e à investigação dos factores que permitem a promoção e o desenvolvimento da criatividade humana e social, tentando estabelecer um paralelo entre elas; a segunda via, foi a apropriação da pragmática da comunicação humana estabelecida pela Escola de Pensamento de Palo Alto (1967), e a sua transposição para o campo teórico da criatividade, o que permite sublinhar a relevância dos factores de interacção e de contextos situacionais na construção da aprendizagem e na mudança; a terceira e última via diz respeito à adopção da noção de consequencialidade estabelecido por Cronen e Sigman (1995), no contexto da comunicação humana, o que possibilita a delimitação do percurso no campo da pragmática da criatividade. Das três vias definidas resulta a elaboração da conceptualização sobre a atitude criativa e a definição da metodologia de design de criatividade que se define como uma metodologia de comunicação e ludicidade e de experiência criativa, concebida e desenvolvida segundo um modelo sistémico, que promove a construção de aprendizagens e mudanças, que potenciam o desenvolvimento da criatividade bem como os seus efeitos na autonomia individual, nomeadamente, a flexibilidade do pensamento, a capacidade crítica, a originalidade da concepção, a construção de artefactos e a cooperação na interacção com os outros e consigo mesmo. Os resultados obtidos fazem parte integrante do projecto de investigação, formação e intervenção designado por CriCoLudi– criatividade, comunicação-ludicidade que se apresentam e sustentam a afirmação da tese enunciada. O referido projecto CriCoLudi foi desenvolvido no contexto da formação inicial de futuros Educadores de Infância, integrado na disciplina de Comunicação e Ludicidade, da Licenciatura em Educação de Infância da Universidade de Aveiro decorrido no ano lectivo de 2004/05, com uma amostra constituida por dezassete sujeitos-alvo mediados (SAMos) e por um sujeito-alvo mediador (SAMr), autora da tese. O projecto CriCoLudi foi desenvolvido em contexto de sala de aula em situação de intervenção do tipo oficina, mediado pela concepção e produção de artefactos lúdicos e de criatividade. As relações estabelecidas entre o processo de promoção e desenvolvimento da capacidade criativa com o seu efeito, atitude criativa dela decorrente, revelaram-se ao longo do processo de construção da aprendizagem e da mudança de comportamentos dos sujeitos alvo mediados, através da metodologia proposta e criada para o efeito, design de criatividade, que se desenvolveu através de estratégias relacionais, em contexto situacional e inter-pessoal de oficina, promovendo-se e desenvolvendo-se a capacidade de questionar dos estereótipos reenquadrando um novo olhar sobre a realidade, promovidas pelo sujeito-alvo mediador, reponsável pelo processo em causa.

Comunicação organizacional e identidade colectiva num agrupamento de escolas

O reforço e a diversificação do investimento na comunicação por parte das instituições educativas são discutidos neste estudo como uma das consequências da nova gestão pública. Tendo em vista a ‘qualidade’ e a ‘eficácia’ das suas prestações, as escolas têm procurado tornar-se mais dialogantes, assumindo a aposta na comunicação organizacional como parte integrante de uma estratégia empreendedora, que lhes tem vindo a conferir uma nova identidade colectiva unificada em torno dos valores neoliberais. Não obstante, os sistemas de comunicação criados são mais complexos do que se poderia supor. Revelando a influência de pressões híbridas, estes sistemas transformaram-se num contexto mediador da mudança embutido em novas concepções de escola e dos novos mandatos para a educação (assim legitimados interna e externamente), surgindo, ao mesmo tempo, como o locus de produção de novas identidades. Tal acontece porque a comunicação constitui o ponto de convergência entre as diferentes políticas educativas e as práticas localmente adoptadas na sequência de um processo de interpretação criativa das diferentes pressões. É este o sentido com que afirmamos que a comunicação se constitui numa meta-ideia ao serviço da ‘qualidade’, ainda que esta possa ser perspectivada a partir do ideal burocrático da organização (como sinónimo de eficiência administrativa), do ideal profissional (centrada no processo de ensino-aprendizagem) ou do ideal empreendedor (valorizando a capacidade de resposta às solicitações do mercado). Os dados empíricos, que sustentaram o nosso estudo, resultaram da observação do quotidiano de um agrupamento de escolas do ensinobásico e dos testemunhos recolhidos, ao longo de três anos, nesta comunidade educativa. Recorrendo ao estudo de caso como estratégia de investigação enveredámos inicialmente, num contexto de descoberta, pela realização de observações ‘desarmadas e naturais’. Usámos, posteriormente, a análise documental, a entrevista e o questionário na recolha de informação complementar, o que, mediante o cruzamento de métodos de análise qualitativa e quantitativa, nos permitiu tirar partido da triangulação dos dados. Os resultados obtidos apontam para a centralidade dos processos de comunicação na transformação induzida pela nova gestão pública e para o desenvolvimento de uma matriz discursiva bilinguista, que procura harmonizar os imperativos de ‘mercado’ com o discurso pedagógico e com modelos burocrático-profissionais de organização.

Aprendizagem potenciada pela tecnologia no ensino superior : construção de um referencial de qualidade

A utilização da tecnologia como mediadora do processo de ensino e de aprendizagem tem sido um aspeto incontornável no Ensino Superior e nas prioridades institucionais. A sua utilização tem sido, no entanto, mais norteada por um paradigma de disponibilização em vez de ser norteada por um paradigma de potenciação. Este estudo procura discutir o papel da tecnologia como potenciadora da aprendizagem, através da introdução de um conceito de aprendizagem potenciada pela tecnologia. Nesse sentido o estudo procura apresentar um referencial de qualidade dos pressupostos para a existência de uma aprendizagem potenciada pela tecnologia que permita orientar os diversos atores para práticas de qualidade na utilização da tecnologia e facilitar o desenho de instrumentos de avaliação, autoavaliação e monitorização. Assente num método de Grounded Theory, sustentado em abordagens interpretativas e qualitativas, o estudo procura identificar os alicerces da aprendizagem potenciada pela tecnologia através da identificação de instâncias e da formulação de conceitos reveladores de práticas de qualidade. Paralelamente, o estudo desenha um quadro referencial de qualidade que procura identificar dimensões e indicadores que permitam avaliar a qualidade dos pressupostos fundamentais para a concretização de uma aprendizagem potenciada pela tecnologia. O quadro referencial, assim como a definição do conceito de aprendizagem potenciada pela tecnologia, foi sustentado metodologicamente em dois estudos: (i) um estudo teórico, no qual foram identificados os alicerces da aprendizagem potenciada pela tecnologia no Ensino Superior, assim como uma revisão de modelos e de instrumentos nacionais e internacionais; e (ii) um estudo empírico que inclui a realização de entrevistas individuais a docentes, membros de órgãos de gestão e staff de suporte; Focus-Group a estudantes; e entrevistas a

O desenho da comunicação como conhecimento

As últimas décadas do séc. XX assistiram a um crescente protagonismo do Design de Informação que, desde então, tem sofrido inúmeras formas e designações, num processo de afirmação e auto descoberta. A proliferação de dados disponíveis deu ao design e em particular a este ramo do desenho para a compreensão, uma visibilidade crescente e a responsabilidade de encontrar, a partir da informação, novos meios para a construção de sentido. Do design à engenharia informática, são várias as disciplinas que convergem hoje nesse desígnio ainda que sob diferentes modelos e ferramentas. Esta convergência promove uma comparação entre modelos, que tendem a ser tanto mais valorizados quanto mais objectivas as representações. De Playfair a Bertin, as representações gráficas dos últimos duzentos anos têm-se situado no âmbito de disciplinas como a Economia, Sociologia ou a Gestão, explorando metáforas funcionais com vista à evidência da tradução numérica. O Design, enquanto mediador cultural e através do Desenho, tende a acrescentar ao mesmo exercício uma dimensão narrativa ou ilustrativa, convocando a própria existência do autor na interpretação dos mesmos dados numéricos. Com esta investigação, novos processos de semiose se oferecem, associando à objectividade dos dados quantitativos, a subjectividade da cultura formulada a partir do indivíduo enquanto intérprete. Na procura do conhecimento, reconhece-se assim que o desenho da informação ganha competências pela mediação da experiência, religando ética, técnica e estética.

Heterotopias of mental health care: The role of space in experiences of distress, madness and mental health service use.

The change from an institutional to community care model of mental health services can be seen as a fundamental spatial change in the lives of service users (Payne, 1999; Symonds & Kelly, 1998; Wolch & Philo, 2000). It has been argued that little attention has been paid to the experience of the specific sites of mental health care, due to a utopic (idealised and placeless) idea of ‘community’ present in ‘community care’ (Symonds, 1998). This project hence explored the role of space in service users’ experiences, both of mental health care, and community living. Seventeen ‘spatial interviews’ with service users, utilising participatory mapping techniques (Gould & White, 1974; Herlihy & Knapp, 2003; Pain & Francis, 2003), plus seven, already published first person narratives of distress (Hornstein, 2009), were analysed using thematic analysis (Braun & Clarke, 2006). Mental health service sites are argued to have been described as heterotopias (Foucault, 1986a) of a ‘control society’ (Deleuze, 1992), dominated by observation and the administration of risk (Rose, 1998a), which can in turn be seen to make visible (Hetherington, 2011) to service users a passive and stigmatised subject position (Scheff, 1974; 1999). Such visible positioning can be seen to ‘modulate’ (Deleuze, 1992) participants’ experiences in mainstream space. The management of space has hence been argued to be a central issue in the production and management of distress and madness in the community, both in terms of a differential experience of spaces as ‘concordant’ or ‘discordant’ with distress, and with movement through space being described as a key mediator of experiences of distress. It is argued that this consideration of space has profound implications for the ‘social inclusion’ agenda (Spandler, 2007; Wallcraft, 2001).

Assessment of the mineralogenic toxicity of aquatic pollutants

In ecotoxicology a major focus is in the aquatic environment, not only because it presents a great economic value to man but it is an ecosystem widely affected by the growing anthropogenic pollution. Most of the studies performed relate to adverse effects in development, reproductive or endocrine disruption but little is known about the possible effects in bone formation and skeletal development. In this study, we set out to evaluate the effects of 8 aquatic pollutants on the skeletal development using an in vivo system, the zebrafish larvae aged 20 days post-fertilization, through chronic exposure. Several endpoints were considered such as the cumulative mortality, total length, occurrence of skeletal deformities and marker gene expression. We were able to establish LD50 values for some pollutants, like 3-methylcholanthrene, lindane, diclofenac, cobalt and vanadate and found that the total length was not affected by any of the pollutants tested. Cobalt was the most harmful chemical to affect hatching time, severely affecting the ability of the zebrafish embryos to hatch and overall the number of deformities increased upon exposure to tested chemicals but no patterns of deformities were identified. We also propose that 3-methylcholanthrene has an osteogenic effect, affecting osteoblast and osteoclast function and that op levels can act as a mediator of 3-methylcholanthrene toxic stress to the osteoblast. In turn we found naphthalene to probably have a chondrogenic effect. Our results provided new insights into the potential osteotoxicity of environmental pollutants. Future studies should aim at confirming these preliminary data and at determining mechanisms of osteotoxicity.

Estratégias de motivação na disciplina de economia numa escola secundária

Relatório da prática de ensino supervisionada, Mestrado em Ensino de Economia e Contabilidade, Universidade de Lisboa, 2011

O papel do lúdico na aprendizagem matemática

Trabalho de projecto de mestrado, Educação (Didáctica da Matemática), Universidade de Lisboa, Instituto de Educação, 2011

Arte e educação : o papel das equipas criativas na mediação cultural

Relatório de estágio de mestrado, Ciências da Educação (Educação Intercultural), Universidade de Lisboa, Instituto de Educação, 2011

O mediador nos cursos EFA

Trabalho de projeto de mestrado, Ciências da Educação (Formação de Adultos), Universidade de Lisboa, Instituto de Educação, 2013

Percursos da física e da energia nucleares na capital portuguesa : ciência, poder e política, 1947-1973

Tese de doutoramento, História e Filosofia das Ciências, Universidade de Lisboa, Faculdade de Ciências, 2014