982 resultados para Logical Clocks


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In the last years there has been an increasing demand of a variety of logical systems, prompted mostly by applications of logic in AI, logic programming and other related areas. Labeled Deductive Systems (LDS) were developed as a flexible methodology to formalize such a kind of complex logical systems. In the last decade, defeasible argumentation has proven to be a confluence point for many approaches to formalizing commonsense reasoning. Different formalisms have been developed, many of them sharing common features. This paper presents a formalization of an LDS for defensible argumentation, in which the main issues concerning defeasible argumentation are captured within a unified logical framework. The proposed framework is defined in two stages. First, defeasible inference will be formalized by characterizing an argumentative LDS. That system will be then extended in order to capture conflict among arguments using a dialectical approach. We also present some logical properties emerging from the proposed framework, discussing also its semantical characterization.

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Circadian clocks, present in organisms leaving in a rhythmic environment, constitute the mechanisms allowing anticipation and adaptation of behavior and physiology in response to these environmental variations. As a consequence, most aspects of metabolism and behavior are under the control of this circadian clock. At a molecular level, in all the studied species, the rhythmic expression of the genes involved are generated by interconnected transcriptional and translational feedback loops. In mammals, the heterodimer composed of BMAL1 and its partners CLOCK or NPAS2 constitutes a transcriptional activator regulating transcription of Per and Cry genes. These genes encode for repressors of the activity of BMAL1:CLOCK or BMAL1: NPAS2 heterodimers, thus closing a negative feedback loop that generates rhythms of approximately 24 hours. The aim of my doctoral work consisted in the investigation of the role of circadian clock in the regulation of different aspects of mouse metabolism through the rhythmic activation of signaling pathways. First, we showed that one way how the circadian clock exerts its function as an oscillator is through the regulation of mRNA translation. Indeed, we present evidence showing that circadian clock influences the temporal translation of a subset of mRNAs involved in ribosome biogenesis by controlling the transcription of translation initiation factors as well as the clock-dependent rhythmic activation of signaling pathways involved in their regulation. Moreover, the circadian oscillator regulates the transcription of ribosomal protein mRNAs and ribosomal RNAs. Thus the circadian clock exerts a major role in coordinating transcription and translation steps underlying ribosome biogenesis. In the second part, we showed the involvement of the circadian clock in lipid metabolism. Indeed, the three PAR bZip transcription factors DBP, TEF and HLF, are regulated by the molecular clock and play key roles in the control of lipid metabolism. Here we present evidence concerning the circadian expression and activity of PPARα via the circadian transcription of genes involved in the release of fatty acids, natural ligands of PPARα. It leads to the rhythmic activation of PPARα itself which could then play its role in the transcription of genes encoding proteins involved in lipid, cholesterol and glucose metabolism. In addition, we considered the possible role of lipid transporters, here SCP2, in the modulation of circadian activation of signaling pathways such as TORC1, PPARα and SREBP, linked to metabolism, and its feedback on the circadian clock. In the last part of this work, we studied the effects of these circadian clock-orchestrated pathways in physiology, as clock disruptions have been shown to be linked to metabolic disorders. We performed in vivo experiments on genetically and high-fat induced obese mice devoid of functional circadian clock. The results obtained showed that clock disruption leads to impaired triglycerides and glucose homeostasis in addition to insulin secretion and sensitivity. -- Les rythmes circadiens, présents chez tout organisme vivant dans un environnement rythmique, constituent l'ensemble de mécanismes permettant des réponses comportementales et physiologiques anticipées et adaptées aux variations environnementales. De ce fait, la plupart des aspects liés au métabolisme et au comportement de ces organismes apparaissent être sous le contrôle de l'horloge circadienne contrôlant ces rythmes. Au niveau moléculaire, dans toutes les espèces étudiées, l'expression rythmique de gènes impliqués sont générés par l'interconnexion de boucles de contrôle transcriptionnelles et traductionnelles. Chez les mammifères, l'hétérodimère composé de BMAL1 et de ses partenaires CLOCK ou NPAS2 constitue un activateur transcriptionnel régulant la transcription des gènes Per et Cry. Ces gènes codent pour des répresseurs de l'activité des hétérodimères BMAL1:CLOCK ou BMAL1:NPAS2. Cela a pour effet de fermer la boucle négative, générant ainsi des rythmes d'environ 24 heures. Le but de mon travail de thèse a consisté en l'investigation du rôle de l'horloge circadienne dans la régulation de certains aspects du métabolisme chez la souris via la régulation de l'activation rythmique des voies de signalisation. Nous avons tout d'abord montré que l'horloge circadienne exerce sa fonction d'oscillateur notamment au niveau de la régulation de la traduction des ARNm. En effet, nous présentons des preuves montrant que l'horloge circadienne influence la traduction temporelle d'un groupe d'ARNm impliqués dans la biogénèse des ribosomes en contrôlant la transcription de facteurs d'initiation de la traduction ainsi que l'activation rythmique des voies de signalisation qui sont impliquées dans leur régulation. De plus, l'oscillateur circadien régule la transcription d'ARNm codant pour les protéines ribosomales et d'ARN ribosomaux. De cette façon, l'horloge circadienne exerce un rôle majeur dans la coordination des étapes de transcription et traduction permettant la biogénèse des ribosomes. Dans la deuxième partie, nous montrons les implications de l'horloge circadienne dans le métabolisme des lipides. En effet, DBP, TEF et HLF, trois facteurs de transcription de la famille des PAR bZip qui sont régulés par l'horloge circadienne, jouent un rôle clé dans le contrôle du métabolisme des lipides par l'horloge circadienne. Nous apportons ici des preuves concernant l'expression et l'activité rythmiques de PPARα via la transcription circadienne de gènes impliqués dans le relargage d'acides gras, ligands naturels de PPARα, conduisant à l'activation circadienne de PPARα lui-même, pouvant ainsi jouer son rôle de facteur de transcription de gènes codant pour des protéines impliquées dans le métabolisme des lipides, du cholestérol et du glucose. De plus, nous nous sommes penchés sur le rôle possible de transporteurs de lipides, ici SCP2, dans la modulation de l'activation circadienne de voies de signalisation, telles que TORC1, PPARα et SREBP, qui sont liées au métabolisme, ainsi que son impact sur l'horloge elle-même. Dans la dernière partie de ce travail, nous avons étudié les effets de l'activation de ces voies de signalisation régulées par l'horloge circadienne dans le contexte physiologique puisqu'il a été montré que la perturbation de l'horloge pouvait être associée à des désordres métaboliques. Pour ce faire, nous avons fait des expériences in vivo sur des souris déficientes pour l'horloge moléculaire pour lesquelles l'obésité est induite génétiquement ou induite par la nourriture riche en lipides. Les résultats que nous obtenons montrent des dérèglements au niveau de l'homéostasie des triglycérides et du glucose ainsi que sur l'expression et la réponse à l'insuline.

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La consecuencia lógica de la integración de las personas con necesidades educativas especiales en la institución escolar tendría que ser la anexión de estas a ámbitos normalizados de su colectividad una vez finalizada la escolaridad obligatoria. El discurso de la integración, por tanto, no se tendría que situar única y exclusivamente en el ámbito escolar, sino que debería extrapolarse a todos los ámbitos donde la persona se desarrolla. En este trabajo analizamos los itinerarios escolares y post-escolares que siguen las personas con discapacidad psíquica en la comarca del Segrià (Cataluña), apuntamos las posibles causas por las que se configuran unos itinerarios u otros y, a partir de ahí, establecemos pautas de reflexión para ir construyendo una escuela y una sociedad para todos.

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Tämä diplomityö esittää Symbianin käyttöjärjestelmän verkkoarkkitehtuuriin perustuvan paikallisverkkokortin (LAN) käyttöönottoa. Pääajatus oli keskitetty langattoman LAN— kortin (WLAN) ajureiden käyttöönottoon. Jokainen Symbianin käyttöjärjestelmän verkkoarkkitehtuurin komponentti oli huolellisesti tutkittu, painottaen mahdollista langattoman yhteyden uudelleenkäyttöä. Myös olemassaolevan Ethernetkortin ajureiden uudelleenkäyttö oli huolellisesti otettu huomioon. Diplomityöprojektin aikana esimerkki WLAN-kortin ajurin lähdekoodista oli esitetty. Tämä ajuri on kirjoitettu NOKIA DTN-20 WLAN-korttia varten. Havaittiin myös, että suurin osa Symbianin käyttöjärjestelmän verkkoarkkitehtuurista voidaan käyttää myös WLAN-pohjaisessa yhteydessä ilman muutoksia.. Esitetty ajuri käyttää myös tiettyjä olemassaolevan Ethernetkortin ajureita, esim. Logical Device Driver (LDD):tä.

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ADSL (Asymmetrical Digital Subsciber Line) on puhelinkaapelia siirtotienä käyttävä nopea Internet-liityntäteknologia, joka on yleistynyt viime vuosina kuluttajamarkkinoilla. Analoginen puhelinverkko on alun perin tarkoitettu puheen siirtoon 0-4kHz:n äänitaajuuskanavalla, mikä aiheuttaa rajoitteita datasiirtoon ylemmillä taajuuksilla. Puhelinverkkojen rakenne vaihtelee alueittain sisältäen erilaisia datasiirtoa häiritseviä tekijöitä. Tämän vuoksi ADSL-päätelaitteilta vaaditaan sopeutumiskykyä vaativiinkin olosuhteisiin. Nykyiset ADSL-standardit eivät vaadi päätelaitteilta riittävää suorituskykyä, jotta luotettava tiedonsiirto onnistuisi myös huonoissa verkko-olosuhteissa. Epäkohdan korjaamiseksi DSL Forum on kehittänyt yhdessä laitevalmistajien, tietoliikenneoperaattoreiden ja komponenttivalmistajien kanssa ADSL-päätelaitteiden yhteensopivuustestaukseen testipaketin nimeltä TR-048. Se on kattava joukko tarkkaan kuvattuja testejä, joissa keskitytään enimmäkseen fyysisen kerroksen testaamiseen. TR-048:aa ei vaadita vielä nykyisissä ADSL-standardeissa, mutta yksityiset laboratoriot ja laitetoimittajat ovat vähitellen ottamassa sitä käyttöön. Tämän työn keskeisenä tavoittena oli tehdä sovellus, jolla automatisoitiin suurin osa TR-048:n sisältämien ADSL-linjan fyysisen kerroksen testeistä. Valmiilla sovelluksella ajetun testikierroksen perusteella arvioitiin sovelluksesta saatua hyötyä ja tuotekehitysvaiheessa olevan Nokia D500 tilaajasolmun suorituskykyä. Työn teoriaosassa esitellään ADSL-teknologiaa ja ADSL-lähetin-vastaanottimen loogista toimintaa.

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UMTS is a 3rd generation telecommunication system, which introduces new network architecture. The change in the network architecture introduces new logical network nodes and changes the role of existing nodes in the network. This architecture changes the current vertically specialized network into a horizontally layered structure. In practice, the layering means that different levels in network hierarchy are separated, and they communicate over well-specified interfaces. The Connectivity Layer, at the bottom of the UMTS network architecture, contains Media Gateways (MGW). The GSM radio access network and UMTS access network are connected to the connectivity network via a MGW. External networks, e.g. ISDN networks, are accessed via other MGWs. The user plane is transported across the connectivity network between/via MGWs. ATM network is used as the backbone in Ericsson’s UMTS core network release 2.0. The main goal of this thesis is to study how the MGW is used to bridge ATM and TDM networks. The Circuit Emulation Service (CES) for ATM is studied, as the conversion from TDM to ATM is made according it. The transportation is made using AAL2 and the issues that it has with voice traffic are studied. The implementation and usage of TDM switching service in MGW are described in detail.

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Cette thèse rassemble une série de méta-analyses, c'est-à-dire d'analyses ayant pour objet des analyses produites par des sociologues (notamment celles résultant de l'application de méthodes de traitement des entretiens). Il s'agit d'une démarche réflexive visant les pratiques concrètes des sociologues. Celles-ci sont envisagées comme des activités gouvernées par des règles. Une part importante de cette thèse sera donc consacrée au développement d'un outil d'analyse « pragmatologique » (E. Durkheim), c'est-à-dire permettant l'étude des pratiques et des règles en rapport avec elles. Pour aborder les règles, la philosophie analytique d'inspiration wittgensteinienne apporte plusieurs propositions importantes. Les règles sont ainsi considérées comme des concepts d'air de famille : il n'y a pas de définitions communes recouvrant l'ensemble des règles. Pour étudier les règles, il convient alors de faire des distinctions à partir de leurs usages. Une de ces distinctions concerne la différence entre règles constitutives et règles régulatives : une règle constitutive crée une pratique (e.g. le mariage), alors qu'une règle régulative s'applique à des activités qui peuvent exister sans elle (e.g. les règles du savoir-vivre). L'activité méthodologique des sociologues repose et est contrainte par ces types de règles, qui sont pour l'essentiel implicites. Cette thèse vise donc à rendre compte, par la description et la codification des règles, du caractère normatif des méthodes dans les pratiques d'analyse de la sociologie. Elle insiste en particulier sur les limites logiques qu'instituent les règles constitutives, celles-ci rendant impossibles (et non pas interdites) certaines actions des sociologues. This thesis brings together a series of meta-analyzes, that is, analyzes that tackle analyzes produced by sociologists (notably those resulting from the application of methods in treating interviews). The approach is reflexive and aimed at the concrete practices of sociologists, considered as activities governed by rules. An important part of this thesis is therefore devoted to the development of a "pragmatological" analytical tool (Durkheim) to conduct a study of such practices and of the rules that govern them. To approach these rules, Wittgenstein-inspired analytic philosophy offers several important proposals. The rules are, at first, seen as concepts of family resemblance, assuming that there is no common definition accounting for all rules. In order to conduct the study of such rules, it is therefore necessary to discern how they are respectively used. One of these distinctions concerns the difference between constitutive rules and regulative rules: a constitutive rule creates a practice (for example marriage), while a regulative rule applies to activities that can exist outside of the rule (for example, the rules of etiquette). The methodological activity of sociologists relies on, and is constrained by these types of rules, which are essentially implicit. Through the description and codification of rules, this thesis aims to account for the normative character of methods governing analytical practices in sociology. Particular emphasis is on the logical limits established by constitutive rules, limits that render several of the sociologist's actions impossible (rather than forbidden).

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Management of bone loss in revision total hip replacement remains a challenge. To eliminate any immunological or infectious problem and so to try to improve the long-term results obtained with allografts, the authors used synthetic ceramics as bone substitutes since 1995. We reviewed 13 of the patients of our study, we previously reported in 2005 (Schwartz and Bordei in Eur J Orthop Surg Traumatol 15: 191 2005), which was a pro- spective cohort of thirty-two cases of acetabular revision reconstruction, with a mean follow-up of 14.4 years yet (from 9 to 16 years). Clinical results were assessed according to Oxford scale and Postel and Merle d'Aubigne (PMA) scale. Since 2005, no specific complications were noted. The average PMA functional hip score was 14.9 (vs. 9.2 before revision) at follow-up over 9 years. Nine patients still alive in 2013 were seen again by a surgeon, which was not the operator, with a mean follow-up of 15.3 years: Their Oxford average score was 40.3. Radio- logical assessment affirmed a good integration of the sub- stitutes in bone without any edging in all cases. A progressive invasion of the ceramics by bone can be seen on the X-ray. We conclude that about 15 years of average delay, which is a significant follow-up in orthopedic sur- gery, the outcomes without specific complications are satisfactory and allow one to go with these materials in total hip revision surgery.

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Tutkielman tavoitteena on antaa kuva tuotebrandista osana yrityksen yrityskuvaa. Tutkimuksen pääkysymyksenä on: "Miten ja millä keinoilla yritys voi yhdistää tuotemerkkinsä brandikuvan yrityskuvaansa". Työ on kaksiosainen. Tutkimuksen kirjallisuusosassa pyritään aikaisemman tutkimustiedon perusteella rakentamaan käsitys yrityskuvasta, brandista ja niiden pohjalla vaikuttavista strategisista ratkaisuista. Tutkimuksessa esitetään malleja yritysbrandin ja tuotebrandien yhteydestä sekä käydään läpi yritys- ja tuotekuvaviestinnän keinoja. Tutkimuksessa halutaan lisäksi tuoda esille design management -ajattelutavan merkitys yhtenäisen yrityskuvan kannalta. Työn empiirinen osuus suoritettiin kvalitatiivisena casetutkimuksena kohteina Oy Fazer Ab sekä Valio Oy. Empiirinen osuus perustuu kirjalliseen materiaaliin sekä havainnointiin, joiden pohjalta tehtyjä johtopäätöksiä käytettiin hyväksi teemahaastattelujen kysymysten-asettelussa. Työ on luonteeltaan deskriptiivis-analyyttinen. Tutkimus osoitti, että yritys voi selkeästi yhdistää strategisen brandinsa osaksi yrityskuvaansa yritysbrandin ja tuotebrandin yhdistävän merkkistrategian ja eri viestintäelementtien avulla. Empiirisessä osassa selvisi, että kummassakin caseyrityksessä strategisen brandin yhteys yrityskuvaan on selkeä ja brandi ja yritys pyrkivät kohti samaa tavoitekuvaa. Fazerin strategiassa strategisen brandin ja yrityskuvan yhteyttä ei tosin enää selkeästi korosteta.

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Tutkimuksen päätavoitteena on ollut Finnair Oyj:n lentopetrolihankintojen tutkiminen ja hankintatoimen kehittäminen. Tutkimuksen pääongelmana on ollut korkea lentopetrolin hinta ja siksi tutkimus on etsinyt ratkaisuja, joiden avulla kustannuspaineita voidaan pienentää. Tutkimus on laadullinen, koska Finnairin lentopetrolihankinnat ovat muutaman henkilön vastuulla ja siten kvantitatiivisen tutkimuksen tekeminen olisi ollut vaikeaa. Empiirinen osuus on tehty henkilökohtaisina haastatteluina joko "face-to-face" -tyyppisenä tai sähköpostitse. Tutkimuksen teoreettisen osuuden sateenvarjona on ollut hankintastrategia, jonka alaisuudessa tutkimuksen muita teorioita ja malleja on käsitelty. Koska hankintastrategian osatekijöiden käyttö ja valinta vaikuttaa ratkaisevasti transaktiokustannusten esiintymiseen, on ollut järkevää katsoa syntyviä kustannuksia hankintastrategisesta näkökulmasta. Elinkaarikustannukset on otettu mukaan tutkimukseen, koska Lisa Ellramin kehittämä Total Cost of Ownership –malli implikoi voimakkaasti ostoprosessin eri vaiheisiin. Tutkimuksen tuloksena voidaan kertoa, että mitään yksiselitteistä ratkaisua korkeaa lentopetrolihintaa vastaan ei ole olemassa. Lentopetrolihankintoja voidaan kehittää, erityisesti hyödyntämällä sähköistä hankintatoimea, jossa prosesseja tehostetaan tietotekniikkaa käyttäen. Lentopetrolihankintoja voidaan tehostaa myös perinteisimmillä menetelmillä, kuten järjestelemällä uudelleen toimintoja ja fyysiseen tankkaustapahtumaan liittyviä keinoja. Hankintastrategian yhteisostot –osatekijä antaa hyvän välineen vipuvaikutuksen käyttämiseen hankinnoissa, taktisen ostamisen ohella. Toimittajasuhteiden syventämisellä ja transaktiokustannusten pienentämisellä voidaan saavuttaa kilpailuetua koko toimitusketjulle. Case –yhtiön tapauksessa tämä tarkoittaa edullisempia lentolippuja loppuasiakkaalle ja kasvavaa kysyntää Finnairille.

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Introduction: MCTI is used to assess acute ischemic stroke (AIS) patients.We postulated that use of MCTI improves patient outcome regardingindependence and mortality.Methods: From the ASTRAL registry, all patients with an AIS and a non-contrast-CT (NCCT), angio-CT (CTA) or perfusion-CT (CTP) within24 h from onset were included. Demographic, clinical, biological, radio-logical, and follow-up caracteristics were collected. Significant predictorsof MCTI use were fitted in a multivariate analysis. Patients undergoingCTA or CTA&CTP were compared with NCCT patients with regards tofavourable outcome (mRS ≤ 2) at 3 months, 12 months mortality, strokemechanism, short-term renal function, use of ancillary diagnostic tests,duration of hospitalization and 12 months stroke recurrence.

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The mammalian circadian timing system consists of a central pacemaker in the brain's suprachiasmatic nucleus (SCN) and subsidiary oscillators in nearly all body cells. The SCN clock, which is adjusted to geophysical time by the photoperiod, synchronizes peripheral clocks through a wide variety of systemic cues. The latter include signals depending on feeding cycles, glucocorticoid hormones, rhythmic blood-borne signals eliciting daily changes in actin dynamics and serum response factor (SRF) activity, and sensors of body temperature rhythms, such as heat shock transcription factors and the cold-inducible RNA-binding protein CIRP. To study these systemic signalling pathways, we designed and engineered a novel, highly photosensitive apparatus, dubbed RT-Biolumicorder. This device enables us to record circadian luciferase reporter gene expression in the liver and other organs of freely moving mice over months in real time. Owing to the multitude of systemic signalling pathway involved in the phase resetting of peripheral clocks the disruption of any particular one has only minor effects on the steady state phase of circadian gene expression in organs such as the liver. Nonetheless, the implication of specific pathways in the synchronization of clock gene expression can readily be assessed by monitoring the phase-shifting kinetics using the RT-Biolumicorder.

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Tässä pro gradu -tutkielmassa analysoidaan neljästä eri näkökulmasta koostuvan Balanced Scorecardin soveltamista strategisena ohjaustyökaluna. Tavoitteena on Balanced Scorecardin toteuttamiseen liittyvän strategisen päätöksenteon tukeminen. Teoriaosuus on toteutettu kirjallisuuden pohjalta ja empiirinen aineisto on koottu lähinnä case-yrityksen omasta Balanced Scorecard -projektista. Case-yritys on maailmanlaajuisem Stora Enso -konsernin täysin omistama täyden palvelun aaltopahviratkaisuihin erikoistunut tytäryhtiökonserni. Balanced Scorecard -projekti yrityksessä on ollu käynnissä jo parin vuoden ajan ja nykyään käytössä on myös atk-pohjainen Balanced Scorecard -ohjelmisto. Tulevaisuudessa tavoitteena on Balanced Scorecardin ja siihen liityvän ohjelmiston ottaminen käyttöön koko konsernin kaikilla organisaatiotasoilla. Tutkimuksen tuloksena mallin todetaan teorian lisäksi myös käytännössä kokoavan hajanaiset tiedot tiiviiksi ja johdonmukaiseksi kokonaisuudeksi. Balanced Scorecardin onnistuminen riippuu paljolti työntekijöiden sitoutumisesta ja johdon halusta aikaansaada muutoksia. Oikein sovellettuna Balanced Scorecard on tehokas kommunikointiväline, joka kehittyy jatkuvasti organisaation mukana. Suurimpana ongelmana tai haasteena Suomessa nähdään mallin sisäistäminen alemmilla organisaatiotasoilla. Tutkimuksessa tarjotaan tähän ratkaisuksi uuden suomenkielisen käsitteen lanseeraamista ja parempaa tiedottamista esimerkiksi intranetin välityksellä.

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Tämän tutkimuksen tavoitteena oli rakentaa Sankar Marketing Oy:lle normatiivinen, skenaarioperustainen toimintamalli tulevaisuudenhallintaan. Menetelmällisesti tavoitteena oli kokonaisuuden hallittavuus. Yleiset skenaariot (ongelmien kasautuminen, tietoyhteiskunta hyvinvointiyhteiskuntana ja markkinavetoinen kehitys) toimivat näkökulmien aukaisijoina. Tulevaisuustaulukkomuotoinen väljästi kohdennettu skenaario rakennettiin tulevaisuusstudion, lehti- ja kirjasurveyn avulla. Taulukosta analysoitiin rakenteellisella- ja vaikuttavuusanalyysilla tärkeimmät muuttujat esille. Empiiriset tulokset: 1. Sankar Marketing Oy:n missio ja visiot rakennettiin tärkeimpien muuttujien, paradigman ja yrityksessä vallitsevien arvojen avulla. 2. Kasvulle, henkilöstölle ja markkinoinnille määritettiin visioita tukevat pitkän aikavälin strategiset linjaukset, jotka arvotettiin strategiaskenaarion avulla. 3. Toimenpidesuunnitelmat muodostivat kehitysurien polun bas-menetelmällä analysoidusta nykytilasta pitkän tähtäimen visioon. Uutuusarvoa tutkimukseen tuo toimintamallin uskottavuus, joka saatiin aikaiseksi yhdistämällä valittujen metodien rajapinnat aukottomaksi päättelyketjuksi.

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La grande majorité des organismes vivants ont développé un système d'horloges biologiques internes, appelées aussi horloges circadiennes, contrôlant l'expression de gênes impliqués dans de nombreux processus moléculaires et comportementaux. Au cours de la dernière décennie, des analyses « microarray » et séquençages à haut débit sur divers tissus de mammifères, indiquent que jusqu'à 20% du transcriptome serait sous contrôle circadien. Il était jusqu'à présent admis que la majorité des ARNm ayant une accumulation rythmique était générée par une transcription qui était elle-même rythmique. Toutefois, de récentes études ont suggéré qu'une proportion considérable des ARNm cycliques serait en fait générée par des mécanismes post-transcriptionnelles, incluant une régulation par micro-ARN (miARN). Lorsque j'ai débuté mon travail de thèse, l'influence des miARN sur l'expression des gènes circadiens, au niveau pangénomique, était encore méconnue. Par l'utilisation d'un modèle murin, dont la biogenèse des miARN a été spécifiquement désactivée au niveau des cellules hépatiques (knockout conditionnel pour Dicer), je me suis donc intéressée au rôle que jouaient ces molécules régulatrices sur la rythmicité de l'expression génique dans le foie. Des séquençages sur l'ensemble du transcriptome révèlent que l'horloge interne du foie est étonnement résistante à la perte totale des miARN. Nous avons cependant trouvé que les miARN agissent de façon importante sur la régulation de l'expression des gènes contrôlés par l'horloge moléculaire. La corégulation par les miARN, affectant jusqu'à 30% des gènes transcrits de façon rythmiques, conduit ainsi à une modulation de phase et d'amplitude du rythme de l'abondance des ARNm. En revanche, seuls peu de transcrits dépendent uniquement des miARN pour la rythmicité de leur accumulation. Enfin, mon travail met en évidence plusieurs miARN spécifiques, qui semblent préférentiellement moduler l'expression des gènes cycliques et permet l'identification de voies hépatiques particulièrement sujettes à une double régulation par les miARN et l'horloge biologique interne. La première masse d'analyses a essentiellement porté sur le rôle que jouent les miARN au niveau de l'expression des gènes contrôlés par l'horloge interne. Dans deux études de suivi, je me suis penchée sur deux aspects supplémentaires et complémentaires de la manière dont les miARN et l'oscillation de l'expression des gènes interagissent. Dans les hépatocytes murins, spécifiquement privés de Dicer, je me suis demandée si un phénotype horloge avait pu être masqué, dû à un entraînement stable de l'horloge du foie par l'horloge maîtresse du cerveau. J'ai donc commencé une série d'expériences ambitieuses (impliquant la mesure de la rythmicité du foie in vivo, chez l'animal vivant) afin de déséquilibrer l'entrainement de l'horloge hépatique via l'utilisation d'un protocole nutritionnel spécifique. Les premiers résultats suggèrent que dans des conditions où l'animal subit une restriction alimentaire pendant la journée, les miARN sont importants dans la cinétique d'adaptation des organes périphériques à un nouvel horaire de sustentation. Dans une deuxième ligne de recherche, j'ai plus profondément étudié quels seraient les miARN responsables des rythmes post-transcriptionnels des ARNm, en utilisant le séquençage de « small » ARN sur 24h. L'analyse est en cours et se poursuivra après l'obtention de mon diplôme. De façon générale, mon travail révèle d'importants et nouveaux rôles des miARN dans la modulation de l'expression circadienne des gènes hépatiques. De plus, le set de données générées dans l'étude déjà publiée, peut dorénavant servir de ressource valable pour de prochaines investigations sur le rôle physiologique que les miARN jouent au niveau du foie. -- Most living organisms have developed internal timing systems, called circadian clocks, to drive the rhythmic expression of genes involved in many molecular and behavioral processes. Over the last decade, microarray analyses and high- throughput sequencing from various mammalian tissues have indicated that up to 20% of the transcriptome are under circadian control. It was generally assumed that the majority of rhythmic mRNA accumulation is generated by rhythmic transcription. However, recent studies have suggested that a considerable proportion of mRNA cycling may actually be generated by post-transcriptional mechanisms, including by microRNAs. When I started my thesis work, it was still unknown how miRNAs influence circadian gene expression in a genome-wide fashion. Using a mouse model in which miRNA biogenesis can be inactivated in hepatocytes (conditional Dicer knockout mouse), I have thus addressed the role that these regulatory molecules play in rhythmic gene expression in the liver. Whole transcriptome sequencing revealed that the hepatic core clock was surprisingly resilient to total miRNA loss. However, we found that miRNAs acted as important regulators of clock-controlled gene expression. Co- regulation by miRNAs, which affected up to 30% of rhythmically transcribed genes, thus led to the modulation of phases and amplitudes of mRNA abundance rhythms. By contrast, only very few transcripts were strictly dependent on miRNAs for their rhythmic accumulation. Finally, my work highlights several specific miRNAs that appear to preferentially modulate cyclic gene expression, and identifies pathways in the liver that are particularly prone to dual regulation through miRNAs and the clock. The first bulk of analyses mainly dealt with the role that miRNAs play at the level of rhythmic clock output gene expression. In two follow-up studies I further delved into two additional, complementary aspects of how miRNAs and gene expression oscillations interact. First, I addressed whether a core clock phenotype in the hepatocyte-specific Dicer knockout could have been masked due to the stable entrainment of the liver clock by the animals' master clock in the brain. I thus started a series of ambitious experiments (involving the in vivo recording of liver rhythms in live animals) to bring the stable entrainment of the liver clock out of equilibrium using specific feeding protocols. My first results suggest that under conditions when animals are challenged by food restriction to daytime, miRNAs are important for the kinetics of adapting to unusual mealtime in peripheral tissue. In a second line of research, I have more carefully investigated which miRNAs are responsible for post- transcriptional mRNA rhythms using small RNA sequencing around-the-clock. The analyses are ongoing and will be continued after my graduation. Overall, my work uncovered important and novel roles of miRNA activity in shaping hepatic circadian gene expression; moreover, the datasets collect in the published studies can serve as a valuable resource for further investigations into the physiological roles that miRNAs play in liver. -- L'alternance du jour et de la nuit dirige depuis longtemps la vie quotidienne des êtres humains et de la plupart des organismes sur terre. Ce cycle de 24 heures façonne beaucoup de changements comportementaux et physiologiques tels que la vigilance, la température corporelle et le sommeil. Les rythmes journaliers, appelés rythmes circadiens, sont dirigés par des horloges biologiques tournant dans presque chaque cellule du corps. Une structure dans le cerveau agit en tant qu'horloge maitresse pour synchroniser les horloges internes entre elles et en fonction des signaux de jour/nuit extérieurs. Dans les cellules "les gènes de l'horloge" sont activés et désactivés une fois par jour ce qui déclenche des cycles dans lesquels des protéines sont produites de manière circadienne. Ces rythmes protéiques sont spécialisés pour chaque tissu ou organe et peuvent les aider à réaliser leurs tâches quotidiennes. Les rythmes circadiens peuvent être générés d'autres manières n'impliquant pas directement les composants des gènes de l'horloge. Les ARN messagers (ARNm) sont des molécules intermédiaires dans la production de protéines à partir d'ADN. Dans le foie des souris jusqu'à 20% des molécules d'ARNm sont produites suivant des rythmes circadiens. Le foie réalise des tâches essentielles dans le contrôle du métabolisme incluant celui des hydrates de carbone, des graisses et du cholestérol. Un timing précis est important afin de traiter les substances nutritives correctement lors des repas il en résulte une variation des quantités de certains ARNm et protéines coïncidant avec les repas. Les microARNs constituent une autre classe de molécules ARN de très petite taille qui régulent l'efficacité de traduction des ARNm en protéines et la stabilité des ARNm. Lors de mon travail de thèse, j'ai exploré de manière approfondie l'influence de ces petits régulateurs sur les rythmes circadiens du foie de souris. Ces expériences qui impliquaient le "Knock-out" d'un gène essentiel à la production de microARNs montrent qu'au lieu de générer les rythmes des ARNm, les microARNs les ajustent pour répondre aux besoins spécifiques du foie comme assurer leur pic au bon moment de la journée. Le ciblage de microARNs spécifiques peut révéler de nouvelles stratégies pour rectifier ces rythmes lorsque par exemple les fonctions métaboliques ne fonctionnent plus normalement. -- The rising and setting of the sun have long driven the daily schedules of humans and most organisms on the earth. This 24-hr cycle shapes many behavioural and physiological changes, such as alertness, body temperature, and sleep. These daily rhythms, which are called circadian rhythms, are dictated by biological clocks that are ticking in almost every single cell of the body. A region in the brain acts as a master clock to synchronize the internal clocks with each other and with the outside light/dark cycles. In cells, "core clock genes" are turned on and off once per day, which triggers cycles that cause some proteins to be produced in a circadian manner. The protein rhythms are specialized to a particular tissue or organ, and may help them to carry out their designated daily tasks. However, circadian rhythms might also be produced by other ways that do not involve these core clock components. Messenger RNAs (mRNAs) are intermediate molecules in the production of proteins from DNA. In the mouse liver, up to 20% of mRNA molecules are produced in circadian cycles. The liver performs essential tasks that control metabolism-including that of carbohydrates, fats, and cholesterol. Precisely timing when certain mRNAs and proteins reach peaks and troughs in their activities to coincide with mealtimes is important for nutrients to be properly processed. Other RNA molecules called microRNAs, i.e. RNAs of very small size, regulate at which rate mRNA molecules are translated into proteins. In my thesis work, I have explored at the influence of these small regulators on circadian rhythms in the mouse liver in greater detail. These experiments, which involved "knocking out" a gene that is essential for the production of microRNAs, show that rather than generating the mRNA rhythms, the microRNAs appear to adjust them to meet the specific needs of the liver, such as ensuring that they peak at the right time-of-day. Targeting specific microRNA molecules may reveal new strategies to tweak these rhythms, which could help to improve conditions when metabolic functions go wrong.