The Omega model: from bankruptcy to occupation times in the red

Ruin occurs the first time when the surplus of a company or an institution is negative. In the Omega model, it is assumed that even with a negative surplus, the company can do business as usual until bankruptcy occurs. The probability of bankruptcy at a point of time only depends on the value of the negative surplus at that time. Under the assumption of Brownian motion for the surplus, the expected discounted value of a penalty at bankruptcy is determined, and hence the probability of bankruptcy. There is an intrinsic relation between the probability of no bankruptcy and an exposure random variable. In special cases, the distribution of the total time the Brownian motion spends below zero is found, and the Laplace transform of the integral of the negative part of the Brownian motion is expressed in terms of the Airy function of the first kind.

Postmortem magnetic resonance imaging of the heart ex situ: development of technical protocols.

Postmortem MRI (PMMR) examinations are seldom performed in legal medicine due to long examination times, unfamiliarity with the technique, and high costs. Furthermore, it is difficult to obtain access to an MRI device used for patients in clinical settings to image an entire human body. An alternative is available: ex situ organ examination. To our knowledge, there is no standardized protocol that includes ex situ organ preparation and scanning parameters for postmortem MRI. Thus, our objective was to develop a standard procedure for ex situ heart PMMR examinations. We also tested the oily contrast agent Angiofil® commonly used for PMCT angiography, for its applicability in MRI. We worked with a 3 Tesla MRI device and 32-channel head coils. Twelve porcine hearts were used to test different materials to find the best way to prepare and place organs in the device and to test scanning parameters. For coronary MR angiography, we tested different mixtures of Angiofil® and different injection materials. In a second step, 17 human hearts were examined to test the procedure and its applicability to human organs. We established two standardized protocols: one for preparation of the heart and another for scanning parameters based on experience in clinical practice. The established protocols enabled a standardized technical procedure with comparable radiological images, allowing for easy radiological reading. The performance of coronary MR angiography enabled detailed coronary assessment and revealed the utility of Angiofil® as a contrast agent for PMMR. Our simple, reproducible method for performing heart examinations ex situ yields high quality images and visualization of the coronary arteries.

Eventos Adversos Producidos Durante la Asistencia Sanitaria.

El impacto de los Eventos Adversos (EA) durante la asistencia sanitaria es un problema de salud pública de gran actualidad y muy presente a nivel mundial, provocando tres veces más muertes que los accidentes de tráfico. Afecta a todos los niveles sanitarios y perturba de forma relevante la seguridad del paciente. Los objetivos de este trabajo son: conocer la prevalencia de los EA en las unidades asistenciales españolas, comparar el impacto de estos a nivel nacional e internacional, y conocer la forma de notificación así como las estrategias de mejora de los mismos. Para ello, se llevará a cabo una revisión de la literatura bibliográfica en la que se recogerán y se analizaran artículos de carácter científico publicados en revistas indexadas en las bases de datos más consultadas. Se utilizaran artículos escritos tanto en castellano como en inglés, vinculados al área de conocimiento y de interés para esta revisión. Finalmente se han incluido 50 referencias bibliográficas. Así encontramos que los EA en los servicios de hospitalización del ámbito internacional tienen una incidencia máxima de 16.6%, y un 10.11% en España, que aumenta hasta el 25% cuando se trata de unidades especiales. El 4% producen la muerte del paciente. Más del 80% son evitables y el 95% no se notifican. Enfermería es responsable del 33% de EA producidos. Como conclusiones destaca la inexistencia de un mecanismo de prevención eficaz para menguar el impacto de los EA, pese a su gran incidencia. El miedo a represalia y la falta de consciencia de producción del EA por parte de los profesionales de la salud, hacen que se produzca una gran infra-notificación de estos, lo cual dificulta el cumplimiento de las medidas de prevención. Se debe extender la preocupación por el impacto de los EA al ámbito social, sin limitarse solamente al sanitario. Para ello, es necesario concienciar a los profesionales de la salud en primer lugar, trasladándose así a la sociedad en general, con el objetivo de disminuir el impacto en la salud pública de la llamada “Epidemia Oculta de los Errores Sanitarios”.

Using vegetation to characterize the avalanche to Canal del Roc Roig, Vall de Núria (Eastern Pyrenees, Spain)

Avalanche hazard maps of high accuracy are difficult to produce. For land-use planning and management purposes, a good knowledge of extreme run-out zones and frequencies of avalanches is required. In the present work, vegetation recognition (especially focused on Pinus uncinata trees) and dendrochronological techniques are used to characterize avalanches that have occurred in historical times, helping to determine both the extent of large or extreme avalanches and their occurrence in time. Vegetation was studied at the Canal del Roc Roig (eastern Pyrenees, Spain) avalanche path. The avalanches descending this path affect the railway that reaches the Vall de Núria resort and the run-up to the opposite slope. During winter 1996, two important avalanches affecting this path were well documented. These are compared with the results of the vegetation study, consisting of an inventory of flora, the recording of vegetation damages along eight transverse profiles at different altitudes on the path and a dendrochronological sampling campaign. The data obtained contributed to a characterization of the predominant snow accumulation in the starting zone, the 1996 avalanches and the range of frequencies of large avalanches. Also, traces of avalanches that increase the path mapped in the avalanche paths map published by the Institut Cartogràfic de Catalunya in 2000 were identified, improving the initial existing information.

Using vegetation to characterize the avalanche to Canal del Roc Roig, Vall de Núria (Eastern Pyrenees, Spain)

Avalanche hazard maps of high accuracy are difficult to produce. For land-use planning and management purposes, a good knowledge of extreme run-out zones and frequencies of avalanches is required. In the present work, vegetation recognition (especially focused on Pinus uncinata trees) and dendrochronological techniques are used to characterize avalanches that have occurred in historical times, helping to determine both the extent of large or extreme avalanches and their occurrence in time. Vegetation was studied at the Canal del Roc Roig (eastern Pyrenees, Spain) avalanche path. The avalanches descending this path affect the railway that reaches the Vall de Núria resort and the run-up to the opposite slope. During winter 1996, two important avalanches affecting this path were well documented. These are compared with the results of the vegetation study, consisting of an inventory of flora, the recording of vegetation damages along eight transverse profiles at different altitudes on the path and a dendrochronological sampling campaign. The data obtained contributed to a characterization of the predominant snow accumulation in the starting zone, the 1996 avalanches and the range of frequencies of large avalanches. Also, traces of avalanches that increase the path mapped in the avalanche paths map published by the Institut Cartogràfic de Catalunya in 2000 were identified, improving the initial existing information.

A Be-type star with a black-hole companion

Stellar-mass black holes have all been discovered through X-ray emission, which arises from the accretion of gas from their binary companions (this gas is either stripped from low-mass stars or supplied as winds from massive ones). Binary evolution models also predict the existence of black holes accreting from the equatorial envelope of rapidly spinning Be-type stars (stars of the Be type are hot blue irregular variables showing characteristic spectral emission lines of hydrogen). Of the ~80 Be X-ray binaries known in the Galaxy, however, only pulsating neutron stars have been found as companions. A black hole was formally allowed as a solution for the companion to the Be star MWC 656 (also known as HD 215227), although that was based on a single radial velocity curve of the Be star, a mistaken spectral classification and rough estimates of the inclination angle. Here we report observations of an accretion disk line mirroring the orbit of the Be star. This, together with an improved radial velocity curve of the Be star through fitting sharp Fe II profiles from the equatorial disk, and a refined Be classification (to that of a B1.5-B2 III star), reveals a black hole of 3.8 to 6.9 solar masses orbiting MWC 656, the candidate counterpart of the gamma-ray source AGL J2241+4454. The black hole is X-ray quiescent and fed by a radiatively inefficient accretion flow giving a luminosity less than 1.6 x 10-7 times the Eddington luminosity. This implies that Be binaries with black-hole companions are difficult to detect by conventional X-ray surveys.

Puhallinpyörien kaarijuoton taloudellisuusanalyysi

Työssä selvitettiin Fläkt Woods Groupin toimeksiannosta, onko kannattavaa vaihtaa ilmastointipuhaltimissa käytettävien puhallinpyörien valmistusmenetelmä MIG-hitsauksesta kaarijuottoon. Lappeenrannan teknillisessä korkeakoulussa suoritetuissa tutkimuksissa oli saavutettu noin 3-5 -kertainen liitosnopeus MIG-hitsaukseen verrattuna. Koska kaarijuotto voidaan tehdä tavallisella MIG-hitsauslaitteistolla, ei menetelmän käyttöönotto aiheuta merkittäviä lisäinvestointeja. Suurin kustannuserä onkin kaarijuotossa käytettävä alumiinipronssilanka, jonka hinta asetti kyseenalaiseksi menetelmän vaihtamisen. Käytännössä kaarijuotolla saavutettiin noin 2-kertainen liitosnopeus. Pääasialliset syyt, jotka aiheuttivat liitosnopeuden jäämisen pieneksi, liittyivät kaarijuoton suureen parametriherkkyyteen ja puhallinpyörän vaikeaan geometriaan. Tehdyt kokeet osoittivat, että puhallinpyöräkoon kasvaessa kaarijuotto onnistuu paremmin. Käyttämällä kaarijuottoa vain suurimpiin puhallinpyöriin päästäisiin myös hitsausta vastaaviin kannattavuuslukuihin, vaikka kapasiteettilisäys jäisi melko vaatimattomaksi. Tällöin myös teknisten ongelmien määrä jäisi mahdollisimman vähäiseksi. Osittainenkin kaarijuoton käyttöönotto olisi hyödyllistä, sillä näin saataisiin käyttökokemuksia ja tietämystä kaarijuoton käyttäytymisestä. Nämä tiedot ovat tärkeitä, mikäli kaarijuotto osoittautuu kannattavaksi esimerkiksi hitsauspituuden kasvaessa tai jos alumiinipronssilangan hinta laskee.

Matkatavaroiden käsittelyn asiakaslähtöinen kehittäminen kansainvälisellä lentoasemalla

Lentoasema toimii matkustajien ja matkatavaroiden kauttakulkureittinä vaihdettaessa kulkumuotoa maaliikennevälineen ja lentokoneen tai kahden lentokoneen välillä. Matkustajien kanssa samassa lentokoneessa pitää kulkea myös heidän lentokoneen ruumassa kuljetettavat matkatavaransa. Lentoasemalla suoritettavan matkatavaroiden käsittelyn tehtävänä on huolehtia tavaroiden siirtämisestä matkustajan ja lentokoneen ruuman sekä eri lentokoneiden välillä. Kasvavan kapasiteettitarpeen lisäksi matkatavaroiden käsittelyyn vaikuttavia tulevaisuuden haasteita ovat lentokonetyyppien kehitys, säännösten muutokset, muutokset vastuualueiden jaossa, teknologinen kehitys sekä palvelun laadun merkityksen kasvu. Työssä arvioidaan näiden muutosten merkitystä Helsinki-Vantaan lentoaseman matkatavaroiden käsittelyyn. Tämä on suoritettu esittelemällä käsittelyprosessien nykytilanne ja lentoasemilla tarjottavat palvelut sekä matkatavaroiden käsittelyn vaikutus kokonaispalvelun laatuun. Tämä on mahdollistanut mahdollisten kehityskohteiden löytämisen etenkin palvelun parantamisen kannalta. Vaikka matkatavaroiden käsittelystä vastuullinen osapuoli vaihtuu prosessien aikana monesti, työssä on pyritty keskittymään lentoaseman vastuualueeseen. Tämä tarkoittaa käsittelyssä tarvittavia tiloja sekä tieto- ja mekaanisia järjestelmiä, joiden avulla lentoaseman pitää tarjota kaikille lentoasemalla toimiville yhtiöille tasavertaiset toimintamahdollisuudet. Työssä havaitut merkittävimmät kehityskohteet koskevat tiloja ja saapuvien matkatavaroiden luovuttamista.

Materiaalivirtojen kehittäminen asiakasohjautuvassa tuotannossa

Asiakasohjautuva valmistus on tämän päivän tuotanto-organisaation elinehto. Useilla aloilla kilpailukykyä ja kannattavaa tuotantoa on vaikea ylläpitää ilman asiakasohjaukseen perustuvaa tuotantotapaa. Tulevaisuuden yritys tarvitsee menestyäkseen kykyä mukautua nopeasti ja vaivattomasti markkinoiden yllättäviin muutoksiin. Näihin muutoksiin pystytään vastaamaan ketterällä tuotantofilosofialla, ja ketterän toiminnan nopealla omaksumisella onkin suuri merkitys yrityksen kilpailukykyyn tulevaisuuden kiristyvillä markkinoilla. Diplomityössä tarkastellaan herkästi markkinoiden muutoksiin sopeutuvan tuotannon vaatimuksia ja edellytyksiä. Työssä keskitytään ketterän tuotannon toimintatapojen ja piirteiden kuvaamiseen sekä niiden soveltamiseen käytännön toimitaan. Tavoitteina ovat materiaalivirtojen sujuvuuden parantaminen ja läpimenoaikojen lyhentäminen. Empiirisessä osassa kuvattiin kohdeyrityksen nykyinen toimintatapa ja esitettiin perusteltuja kehitysehdotuksia ketterän tuotannon piirteiden pohjalta. Tavoitteet pyrittiin saavuttamaan tuotantoeräkokojen optimoinnin, layout –muutosten, visuaalisten ohjausmenetelmien sekä automaattisten materiaalinkäsittelylaitteiden avulla. Työssä esitettiin käytännön toimenpide-ehdotukset, kustannuslaskelmat sekä arviot saavutettavista hyödyistä.

Pienivolyymisten tuotteiden varastonohjaus

Pienivolyymiset C-tuotteet ovat Valion jakelutoiminnalle ongelmallisia tuotteita, koska nykyisellä lavoihin perustuvalla toimitusketjulla ei näitä tuotteita voida sijoittaa suoraan jakeluvarastoihin kerättäväksi. Suurista varastoitavista määristä ja pienestä volyymistä seuraa hidas kierto, joka hankaloittaa toimintaa, kun kyseessä ovat nopeasti vanhenevat maitotuotteet. Ratkaisuna käytetty tuotteiden keskittäminen yhteen keskusvarastoon puolestaan aiheuttaa tuotteiden moninkertaista keräilyä. Tätä ongelmavyyhtiä purkamaan on diplomityössä kehitetty kolme ideaalimallia, jotka hyödyntävät lavaa pienempien kiertävien jakeluyksiköiden laajenevaa käyttöä. Uudet jakeluyksiköt tarjoavat mahdollisuuksia kehittää nykyistä joustavampia ratkaisuja jakelun toteuttamiseen. Ideaalimallit eroavat toisistaan realistisuudessaan nykytilanteen rajoitteet huomioon ottaen. Ensimmäinen ideaalimalli pohjautuu selkeästi nykyiseen Valion jakelutoimintaan ja C-tuotteiden keräilyyn keskusvarastossa, joka on työssä kuvattu seikkaperäisesti. Nykytilanteesta eniten eroavassa mallissa keskusvarastoon pohjautuva C-tuotteiden käsittely on kokonaan hylätty. Työssä myös kyseenalaistetaan keskusvaraston tarpeellisuus Valion jakelutoiminnassa.

Development of cardiovascular magnetic resonance imaging techniques for improved characterization of atherosclerotic disease

Atherosclerosis is a chronic cardiovascular disease that involves the thicken¬ing of the artery walls as well as the formation of plaques (lesions) causing the narrowing of the lumens, in vessels such as the aorta, the coronary and the carotid arteries. Magnetic resonance imaging (MRI) is a promising modality for the assessment of atherosclerosis, as it is a non-invasive and patient-friendly procedure that does not use ionizing radiation. MRI offers high soft tissue con¬trast already without the need of intravenous contrast media; while modifica¬tion of the MR pulse sequences allows for further adjustment of the contrast for specific diagnostic needs. As such, MRI can create angiographic images of the vessel lumens to assess stenoses at the late stage of the disease, as well as blood flow-suppressed images for the early investigation of the vessel wall and the characterization of the atherosclerotic plaques. However, despite the great technical progress that occurred over the past two decades, MRI is intrinsically a low sensitive technique and some limitations still exist in terms of accuracy and performance. A major challenge for coronary artery imaging is respiratory motion. State- of-the-art diaphragmatic navigators rely on an indirect measure of motion, per¬form a ID correction, and have long and unpredictable scan time. In response, self-navigation (SM) strategies have recently been introduced that offer 100% scan efficiency and increased ease of use. SN detects respiratory motion di¬rectly from the image data obtained at the level of the heart, and retrospectively corrects the same data before final image reconstruction. Thus, SN holds po-tential for multi-dimensional motion compensation. To this regard, this thesis presents novel SN methods that estimate 2D and 3D motion parameters from aliased sub-images that are obtained from the same raw data composing the final image. Combination of all corrected sub-images produces a final image with reduced motion artifacts for the visualization of the coronaries. The first study (section 2.2, 2D Self-Navigation with Compressed Sensing) consists of a method for 2D translational motion compensation. Here, the use of com- pressed sensing (CS) reconstruction is proposed and investigated to support motion detection by reducing aliasing artifacts. In healthy human subjects, CS demonstrated an improvement in motion detection accuracy with simula¬tions on in vivo data, while improved coronary artery visualization was demon¬strated on in vivo free-breathing acquisitions. However, the motion of the heart induced by respiration has been shown to occur in three dimensions and to be more complex than a simple translation. Therefore, the second study (section 2.3,3D Self-Navigation) consists of a method for 3D affine motion correction rather than 2D only. Here, different techniques were adopted to reduce background signal contribution in respiratory motion tracking, as this can be adversely affected by the static tissue that surrounds the heart. The proposed method demonstrated to improve conspicuity and vi¬sualization of coronary arteries in healthy and cardiovascular disease patient cohorts in comparison to a conventional ID SN method. In the third study (section 2.4, 3D Self-Navigation with Compressed Sensing), the same tracking methods were used to obtain sub-images sorted according to the respiratory position. Then, instead of motion correction, a compressed sensing reconstruction was performed on all sorted sub-image data. This process ex¬ploits the consistency of the sorted data to reduce aliasing artifacts such that the sub-image corresponding to the end-expiratory phase can directly be used to visualize the coronaries. In a healthy volunteer cohort, this strategy improved conspicuity and visualization of the coronary arteries when compared to a con¬ventional ID SN method. For the visualization of the vessel wall and atherosclerotic plaques, the state- of-the-art dual inversion recovery (DIR) technique is able to suppress the signal coming from flowing blood and provide positive wall-lumen contrast. How¬ever, optimal contrast may be difficult to obtain and is subject to RR variability. Furthermore, DIR imaging is time-inefficient and multislice acquisitions may lead to prolonged scanning times. In response and as a fourth study of this thesis (chapter 3, Vessel Wall MRI of the Carotid Arteries), a phase-sensitive DIR method has been implemented and tested in the carotid arteries of a healthy volunteer cohort. By exploiting the phase information of images acquired after DIR, the proposed phase-sensitive method enhances wall-lumen contrast while widens the window of opportunity for image acquisition. As a result, a 3-fold increase in volumetric coverage is obtained at no extra cost in scanning time, while image quality is improved. In conclusion, this thesis presented novel methods to address some of the main challenges for MRI of atherosclerosis: the suppression of motion and flow artifacts for improved visualization of vessel lumens, walls and plaques. Such methods showed to significantly improve image quality in human healthy sub¬jects, as well as scan efficiency and ease-of-use of MRI. Extensive validation is now warranted in patient populations to ascertain their diagnostic perfor¬mance. Eventually, these methods may bring the use of atherosclerosis MRI closer to the clinical practice. Résumé L'athérosclérose est une maladie cardiovasculaire chronique qui implique le épaississement de la paroi des artères, ainsi que la formation de plaques (lé¬sions) provoquant le rétrécissement des lumières, dans des vaisseaux tels que l'aorte, les coronaires et les artères carotides. L'imagerie par résonance magné¬tique (IRM) est une modalité prometteuse pour l'évaluation de l'athérosclérose, car il s'agit d'une procédure non-invasive et conviviale pour les patients, qui n'utilise pas des rayonnements ionisants. L'IRM offre un contraste des tissus mous très élevé sans avoir besoin de médias de contraste intraveineux, tan¬dis que la modification des séquences d'impulsions de RM permet en outre le réglage du contraste pour des besoins diagnostiques spécifiques. À ce titre, l'IRM peut créer des images angiographiques des lumières des vaisseaux pour évaluer les sténoses à la fin du stade de la maladie, ainsi que des images avec suppression du flux sanguin pour une première enquête des parois des vais¬seaux et une caractérisation des plaques d'athérosclérose. Cependant, malgré les grands progrès techniques qui ont eu lieu au cours des deux dernières dé¬cennies, l'IRM est une technique peu sensible et certaines limitations existent encore en termes de précision et de performance. Un des principaux défis pour l'imagerie de l'artère coronaire est le mou¬vement respiratoire. Les navigateurs diaphragmatiques de pointe comptent sur une mesure indirecte de mouvement, effectuent une correction 1D, et ont un temps d'acquisition long et imprévisible. En réponse, les stratégies d'auto- navigation (self-navigation: SN) ont été introduites récemment et offrent 100% d'efficacité d'acquisition et une meilleure facilité d'utilisation. Les SN détectent le mouvement respiratoire directement à partir des données brutes de l'image obtenue au niveau du coeur, et rétrospectivement corrigent ces mêmes données avant la reconstruction finale de l'image. Ainsi, les SN détiennent un poten¬tiel pour une compensation multidimensionnelle du mouvement. A cet égard, cette thèse présente de nouvelles méthodes SN qui estiment les paramètres de mouvement 2D et 3D à partir de sous-images qui sont obtenues à partir des mêmes données brutes qui composent l'image finale. La combinaison de toutes les sous-images corrigées produit une image finale pour la visualisation des coronaires ou les artefacts du mouvement sont réduits. La première étude (section 2.2,2D Self-Navigation with Compressed Sensing) traite d'une méthode pour une compensation 2D de mouvement de translation. Ici, on étudie l'utilisation de la reconstruction d'acquisition comprimée (compressed sensing: CS) pour soutenir la détection de mouvement en réduisant les artefacts de sous-échantillonnage. Chez des sujets humains sains, CS a démontré une amélioration de la précision de la détection de mouvement avec des simula¬tions sur des données in vivo, tandis que la visualisation de l'artère coronaire sur des acquisitions de respiration libre in vivo a aussi été améliorée. Pourtant, le mouvement du coeur induite par la respiration se produit en trois dimensions et il est plus complexe qu'un simple déplacement. Par conséquent, la deuxième étude (section 2.3, 3D Self-Navigation) traite d'une méthode de cor¬rection du mouvement 3D plutôt que 2D uniquement. Ici, différentes tech¬niques ont été adoptées pour réduire la contribution du signal du fond dans le suivi de mouvement respiratoire, qui peut être influencé négativement par le tissu statique qui entoure le coeur. La méthode proposée a démontré une amélioration, par rapport à la procédure classique SN de correction 1D, de la visualisation des artères coronaires dans le groupe de sujets sains et des pa¬tients avec maladies cardio-vasculaires. Dans la troisième étude (section 2.4,3D Self-Navigation with Compressed Sensing), les mêmes méthodes de suivi ont été utilisées pour obtenir des sous-images triées selon la position respiratoire. Au lieu de la correction du mouvement, une reconstruction de CS a été réalisée sur toutes les sous-images triées. Cette procédure exploite la cohérence des données pour réduire les artefacts de sous- échantillonnage de telle sorte que la sous-image correspondant à la phase de fin d'expiration peut directement être utilisée pour visualiser les coronaires. Dans un échantillon de volontaires en bonne santé, cette stratégie a amélioré la netteté et la visualisation des artères coronaires par rapport à une méthode classique SN ID. Pour la visualisation des parois des vaisseaux et de plaques d'athérosclérose, la technique de pointe avec double récupération d'inversion (DIR) est capa¬ble de supprimer le signal provenant du sang et de fournir un contraste posi¬tif entre la paroi et la lumière. Pourtant, il est difficile d'obtenir un contraste optimal car cela est soumis à la variabilité du rythme cardiaque. Par ailleurs, l'imagerie DIR est inefficace du point de vue du temps et les acquisitions "mul- tislice" peuvent conduire à des temps de scan prolongés. En réponse à ce prob¬lème et comme quatrième étude de cette thèse (chapitre 3, Vessel Wall MRI of the Carotid Arteries), une méthode de DIR phase-sensitive a été implémenté et testé

Exit times in non-Markovian drifting continuous-time random-walk processes

By appealing to renewal theory we determine the equations that the mean exit time of a continuous-time random walk with drift satisfies both when the present coincides with a jump instant or when it does not. Particular attention is paid to the corrections ensuing from the non-Markovian nature of the process. We show that when drift and jumps have the same sign the relevant integral equations can be solved in closed form. The case when holding times have the classical Erlang distribution is considered in detail.

A Lead-In with Silibinin Prior to Triple-Therapy Translates into Favorable Treatment Outcomes in Difficult-To-Treat HIV/Hepatitis C Coinfected Patients.

BACKGROUND: The efficacy of first-generation protease inhibitor based triple-therapy against hepatitis C virus (HCV) infection is limited in HIV/HCV-coinfected patients with advanced liver fibrosis and non-response to previous peginterferon-ribavirin. These patients have a low chance of achieving a sustained virologic response (SVR) using first generation triple-therapy, with a success rate of only 20%. We investigated the efficacy and safety of lead-in therapy with intravenous silibinin followed by triple-therapy in this difficult-to-treat patient group. METHODOLOGY: Inclusion criteria were HIV/HCV coinfection with advanced liver fibrosis and documented previous treatment failure on peginterferon-ribavirin. The intervention was a lead-in therapy with intravenous silibinin 20 mg/kg/day for 14 days, followed by triple-therapy (peginterferon-ribavirin and telaprevir) for 12 weeks, and peginterferon-ribavirin alone for 36 weeks. Outcome measurements were HCV-RNA after silibinin lead-in and during triple-therapy, SVR data at week 12, and safety and tolerability of silibinin. RESULTS: We examined sixteen HIV/HCV-coinfected patients with previous peginterferon-ribavirin failure, of whom 14 had a fibrosis grade METAVIR ≥F3. All were on successful antiretroviral therapy. Median (IQR) HCV-RNA decline after silibinin therapy was 2.65 (2.1-2.8) log10 copies/mL. Fifteen of sixteen patients (94%) had undetectable HCV RNA at weeks 4 and 12, eleven patients (69%) showed end-of-treatment response (i.e., undetectable HCV-RNA at week 48), and ten patients (63%) reached SVR at week 12 (SVR 12). Six of the sixteen patients (37%) did not reach SVR 12: One patient had rapid virologic response (RVR) (i.e., undetectable HCV-RNA at week 4) but stopped treatment at week 8 due to major depression. Five patients had RVR, but experienced viral breakthroughs at week 21, 22, 25, or 32, or a relapse at week 52. The HIV RNA remained below the limit of detection in all patients during the complete treatment period. No serious adverse events and no significant drug-drug interactions were associated with silibinin. CONCLUSION: A lead-in with silibinin before triple-therapy was safe and highly effective in difficult-to-treat HIV/HCV coinfected patients, with a pronounced HCV-RNA decline during the lead-in phase, which translates into 63% SVR. An add-on of intravenous silibinin to standard of care HCV treatment is worth further exploration in selected difficult-to-treat patients. TRIAL REGISTRATION: ClinicalTrials.gov NCT01816490.