Clinical Application of Poly(ADP-Ribose) Polymerase Inhibitors in High-Grade Serous Ovarian Cancer

: High-grade serous ovarian cancer is characterized by genomic instability, with one half of all tumors displaying defects in the important DNA repair pathway of homologous recombination. Given the action of poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) inhibitors in targeting tumors with deficiencies in this repair pathway by loss of BRCA1/2, ovarian tumors could be an attractive population for clinical application of this therapy. PARP inhibitors have moved into clinical practice in the past few years, with approval from the Food and Drug Administration (FDA) and European Medicines Agency (EMA) within the past 2 years. The U.S. FDA approval of olaparib applies to fourth line treatment in germline BRCA-mutant ovarian cancer, and European EMA approval to olaparib maintenance in both germline and somatic BRCA-mutant platinum-sensitive ovarian cancer. In order to widen the ovarian cancer patient population that would benefit from PARP inhibitors, predictive biomarkers based on a clear understanding of the mechanism of action are required. Additionally, a better understanding of the toxicity profile is needed if PARP inhibitors are to be used in the curative, rather than the palliative, setting. We reviewed the development of PARP inhibitors in phase I-III clinical trials, including combination trials of PARP inhibitors and chemotherapy/antiangiogenics, the approval for these agents, the mechanisms of resistance, and the outstanding issues, including the development of biomarkers and the rate of long-term hematologic toxicities with these agents.

IMPLICATIONS FOR PRACTICE: The poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) inhibitor olaparib has recently received approval from the Food and Drug Administration (FDA) and European Medicines Agency (EMA), with a second agent (rucaparib) likely to be approved in the near future. However, the patient population with potential benefit from PARP inhibitors is likely wider than that of germline BRCA mutation-associated disease, and biomarkers are in development to enable the selection of patients with the potential for clinical benefit from these agents. Questions remain regarding the toxicities of PARP inhibitors, limiting the use of these agents in the prophylactic or adjuvant setting until more information is available. The indications for olaparib as indicated by the FDA and EMA are reviewed.

Active corrosion protection of AA2024 by sol-gel coatings with corrosion inhibitors

A indústria aeronáutica utiliza ligas de alumínio de alta resistência para o fabrico dos elementos estruturais dos aviões. As ligas usadas possuem excelentes propriedades mecânicas mas apresentam simultaneamente uma grande tendência para a corrosão. Por esta razão essas ligas necessitam de protecção anticorrosiva eficaz para poderem ser utilizadas com segurança. Até à data, os sistemas anticorrosivos mais eficazes para ligas de alumínio contêm crómio hexavalente na sua composição, sejam pré-tratamentos, camadas de conversão ou pigmentos anticorrosivos. O reconhecimento dos efeitos carcinogénicos do crómio hexavalente levou ao aparecimento de legislação banindo o uso desta forma de crómio pela indústria. Esta decisão trouxe a necessidade de encontrar alternativas ambientalmente inócuas mas igualmente eficazes. O principal objectivo do presente trabalho é o desenvolvimento de prétratamentos anticorrosivos activos para a liga de alumínio 2024, baseados em revestimentos híbridos produzidos pelo método sol-gel. Estes revestimentos deverão possuir boa aderência ao substrato metálico, boas propriedades barreira e capacidade anticorrosiva activa. A protecção activa pode ser alcançada através da incorporação de inibidores anticorrosivos no prétratamento. O objectivo foi atingido através de uma sucessão de etapas. Primeiro investigou-se em detalhe a corrosão localizada (por picada) da liga de alumínio 2024. Os resultados obtidos permitiram uma melhor compreensão da susceptibilidade desta liga a processos de corrosão localizada. Estudaram-se também vários possíveis inibidores de corrosão usando técnicas electroquímicas e microestruturais. Numa segunda etapa desenvolveram-se revestimentos anticorrosivos híbridos orgânico-inorgânico baseados no método sol-gel. Compostos derivados de titania e zirconia foram combinados com siloxanos organofuncionais a fim de obter-se boa aderência entre o revestimento e o substrato metálico assim como boas propriedades barreira. Testes industriais mostraram que estes novos revestimentos são compatíveis com os esquemas de pintura convencionais actualmente em uso. A estabilidade e o prazo de validade das formulações foram optimizados modificando a temperatura de armazenamento e a quantidade de água usada durante a síntese. As formulações sol-gel foram dopadas com os inibidores seleccionados durante a primeira etapa e as propriedades anticorrosivas passivas e activas dos revestimentos obtidos foram estudadas numa terceira etapa do trabalho. Os resultados comprovam a influência dos inibidores nas propriedades anticorrosivas dos revestimentos sol-gel. Em alguns casos a acção activa dos inibidores combinou-se com a protecção passiva dada pelo revestimento mas noutros casos terá ocorrido interacção química entre o inibidor e a matriz de sol-gel, de onde resultou a perda de propriedades protectoras do sistema combinado. Atendendo aos problemas provocados pela adição directa dos inibidores na formulação sol-gel procurou-se, numa quarta etapa, formas alternativas de incorporação. Na primeira, produziu-se uma camada de titania nanoporosa na superfície da liga metálica que serviu de reservatório para os inibidores. O revestimento sol-gel foi aplicado por cima da camada nanoporosa. Os inibidores armazenados nos poros actuam quando o substrato fica exposto ao ambiente agressivo. Numa segunda, os inibidores foram armazenados em nano-reservatórios de sílica ou em nanoargilas (halloysite), os quais foram revestidos por polielectrólitos montados camada a camada. A terceira alternativa consistiu no uso de nano-fios de molibdato de cério amorfo como inibidores anticorrosivos nanoparticulados. Os nano-reservatórios foram incorporados durante a síntese do sol-gel. Qualquer das abordagens permitiu eliminar o efeito negativo do inibidor sobre a estabilidade da matriz do sol-gel. Os revestimentos sol-gel desenvolvidos neste trabalho apresentaram protecção anticorrosiva activa e capacidade de auto-reparação. Os resultados obtidos mostraram o elevado potencial destes revestimentos para a protecção anticorrosiva da liga de alumínio 2024.

New approaches to antimalarial chemotherapy: design and synthesis of bicyclic endoperoxides and of peptide and peptidomimetic carbonyl containing cysteine protease inhibitors

Tese dout., Química Orgânica, Universidade do Algarve, 2007

Die vertikale Eigenkapital-Quote als Beurteilungsmaßstab für die Risikokapitalausstattung von Unternehmen : ein Diskussionsbeitrag mit Blick auf kleine und mittlere Unternehmen

Im vorliegenden Beitrag findet sich eine kritische Würdigung der Diskussion zur Risikokapitalausstattung aus betrieblicher Sicht unter Berücksichtigung von mittelstandsspezifischen Besonderheiten, um den Zusammenhang zwischen Liquiditätsproblemen in kleinen und mittleren Unternehmen und der vertikalen Eigenkapital-Quote zu hinterfragen

Soziale Gruppenarbeit als Alternative zur geschlossenen Unterbringung strafunmündiger Kinder

Wenn 12- bis 13-jährige Kinder mit diversen von ihnen begangenen Straftaten die Öffentlichkeit in Aufruhr versetzen, wird - besonders nach schweren Fällen - oft eine härtere Gangart gefordert. Doch längst nicht so viele Kinder, wie die Medien uns weis machen wollen, sind delinquent. Und anstatt zu fragen, ob und wie man problematischen Kindern und Jugendlichen bereits zu Beginn ihrer Jugendhilfekarrieren sinnvoll helfen kann, diskutiert die Politik über geschlossene Unterbringung und andere Formen strengerer Settings von sogenannten "Monsterkids". In dieser Diplomarbeit wird soziale Gruppenarbeit als Alternative diskutiert.

Rechnergesteuerter Signalgenerator : der PC als Meßgerät

Der PC als Meßgerät findet weiter zunehmende Verbreitung und wird als ernstzunehmender Bestandteil des Entwicklungslabors von Firmen wie Siemens, HP usw. angeboten. Dieser Beitrag dringt einmal in das Innere eines rechnergesteuerten Signalgenerators vor und zeigt Hard- und Software.

Arbeitszeit und Sonntagsruhe : Stellungnahmen zur Sonntagsarbeit als Beitrag kirchlicher Sozialkritik im 19. Jahrhundert

Mit der Forderung nach einem arbeitsfreien Sonntag haben die Kirchen im 19. Jahrhundert in die Diskussion um die Wochenarbeitszeit eingegriffen. Auch wenn das Thema der menschlichen Arbeit in der evangelischen Theologie des vergangenen Jahrhunderts nicht in dem Maße bedacht worden ist, wie es die neuzeitliche Veränderung im Verständnis der Arbeit und die Industrialisierung erfordert hätten, so lässt sie die bekannte Formel vom "Versagen der Kirche gegenüber der sozialen Frage" nicht aufrechterhalten. Die vorliegende Untersuchung fragt nach der Begründung der Sonntagsruhe für die Arbeit: Kann Sonntagsruhe im Gegensatz zu Freizeit als ein Begriff bestimmt werden, der in keinem komplementären Verhältnis zur Arbeit steht, nicht im Sinn eines Primats der Ruhe, sondern in dem Sinn, daß der Sonntag Kontrapost ist gegen den Primat der Arbeit in der Gegenwart?

Differenzierte Steuerungsstrukturen als Erfordernis betrieblicher Dezentralisierung

Die Flexibilitätsanforderungen des Marktes werden zu einer Dezentralisierung von Unternehmensbereichen führen. Eigenständigen, teilautonomen Einheiten gehört die Zukunft. Diese Entwicklung hat für die PPS eine erhöhte Informationsdichte zur Folge, auf die mit individuellen Feinsteuerungskonzepten und zusätzlichen Steuerungsparametern reagiert werden muss. Die Art und Weise der Datenverarbeitung ist dementsprechend zu modifizieren.

Logistikgerechtes Informations-Management dient als Grundlage für das Erfüllen unternehmerischer Zielsetzungen

Ein Informationsmanagement muss alle in der Produktionslogistik beschäftigten Mitarbeiter mit den Daten versorgen, die sie für das Erfüllen ihrer Aufgaben brauchen. Das ist allerdings leichter gefordert als getan, was der folgende Beitrag zeigt.

Rollierende, PC-gestützte Liquiditätsplanung als Soll-Ist-Vergleich für Unternehmen mit Einzelfertigung : mit Hinweisen für die praktische Umsetzung

Bei Unternehmen, die auf Dauer und nicht nur für eine begrenzte Zeit geführt werden, sind Handlungs- und Planungszeitraum nicht identisch. Es müssen deshalb die Prinzipien der rollierenden Planung Berücksichtigung finden.

Liquiditätsplan als Instrument zur Gestaltung einer optimalen Liquidität

Sowohl die liquiditäts- als auch die erfolgsorientierte Betrachtungsweise von Zahlungsströmen soll mit dem Begriff der optimalen Liquidität zum Ausdruck kommen. Der Liquiditätsplan stellt ein geeignetes Instrument dar, um fundierte Entscheidungen zu ermöglichen. Neben Ausführungen zu den allgemeinen Grundlagen bietet die Abhandlung von Dr. K. Kairies praxisorientierte Überlegungen für die Einführung und Pflege eines Liquiditätsplanes im Unternehmen.

Wie funktioniert Veränderung? Interne Kommunikation als Schlüsselfaktor

Ob Veränderungsprojekte in Organisationen erfolgreich sind, hängt entscheidend davon ab, ob und wie die entwickelten Lösungen von den betroffenen Mitarbeitern angenommen und umgesetzt werden. Es sind nicht wirklich die Unternehmen, die sich verändern: Der Wandel muss in und mit den Menschen in den Unternehmen stattfinden. Dies kann aber nur durch Überzeugung gelingen und zwar im wesentlichen herbeigeführt durch Kommunikation. Von Bedeutung sind jedoch nicht so sehr die Massenmedien wie die Mitarbeiterzeitschrift, Broschüren oder das Intranet. Mit ihnen wird der Veränderungsprozess angestoßen und laufend unterstützt. Entscheidend für seinen Erfolg oder Misserfolg ist jedoch die geplante und organisierte persönliche Kommunikation vor allem zwischen dem Management und den Mitarbeitern. Führungskräfte müssen sich ihrer Rolle als Meinungsführer und Meinungsbildner bewusst werden und entsprechend handeln. Dazu gehört auch das Kommunikationsmanagement und der phasengerechte Einsatz von Kommunikationsinstrumenten zum gewünschten Zweck.