994 resultados para signalisation cellulaire
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Le remodelage vasculaire d lhyper-prolifration cellulaire des cellules musculaires lisses vasculaires (CMLVs) observ chez les rats spontanment hypertendus (RSH) est associ lhypertension artrielle. Nous avons prcdemment dmontr que le traitement in vivo des RSH par lagoniste spcifique du rcepteur du peptide natriurtique de type C (NPR-C), le C-ANP4-23 attnue lhyper-prolifration des CMLVs. Nous avons entrepris cette tude afin dinvestiguer si leffet antiprolifratif du C-ANP4-23 agit par lentremise de linhibition de la surexpression des protines du cycle cellulaire, et afin den explorer les mcanismes sous-jacents. Pour cette tude, des RSH et des rats Wistar Kyoto (WKYs) gs de deux semaines ont t injects en intra-pritonale par le C-ANP4-23 de 2 jusqu 8 semaines dge, deux fois par semaine et sacrifis la 9me semaine. La pression artrielle a t mesure par mthode Queue-coiffe, la prolifration des CMLVs a t dtermine par incorporation de thymidine et par test MTT, et lexpression des protines a t quant elle dtermine par technique dimmunobuvardage de type Western. Les CMLVs des RSH ont dmontr une prolifration leve en comparaison avec celles des WKYs, et le traitement par le C-ANP4-23 a attnu lhyperprolifration un niveau de contrle. De plus, la surexpression des cyclines D1/A/E, des kinases cyclines dpendantes 2 et 4 (cdk2, cdk4), de la forme phosphoryle de la protine du rtinoblastome et des protines Gi des CMLV des RSH a t attnue un niveau de contrle. Par ailleurs, lhyperphosphorylation dERK1/2, AKT, EGF-R, PDGF-R, IGF-R et de c-Src a significativement diminu par le traitement au C-ANP4-23. En outre, le niveau lev de lanion superoxyde (O2-), lactivit de la NADP(H) oxydase et de ses sous units chez les RSH ont t attnus par le C-ANP4-23 .Ces rsultats indiquent que lactivation in vivo de NPR-C attnue la surexpression des protines du cycle cellulaire via linhibition de lactivit leve du stress oxydatif, de c-Src et de lactivation de EGF-R, PDGF- R, IGF-R, de la signalisation de MAPK et la surexpression des protines Gi rsultant ainsi en linhibition de lhyperprolifration des CMLVs des RSH. Ainsi, il peut tre suggr que le C-ANP4-23 pourrait tre utilis comme agent thrapeutique pour le traitement des complications vasculaires associes lhypertension et lathrosclrose.
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La course dendurance active le systme de rcompense (SR) et est relie aux comportements de recherche alimentaire. Linfluence de la leptine sur lactivit physique (AP) volontaire est bien documente dun point de vue physiologique, mais trs peu en termes dimpact hdonique. La leptine inhibe leffet rcompensant li la consommation de nourriture et joue un rle semblable pour dautres types de stimuli. La leptine sarrime la forme longue du rcepteur la leptine (Leprb) situ sur les neurones dopamine (DA) et GABA de laire tegmentale ventrale (ATV) dans le msencphale. Signal transducer and Activator of Transcription 3 (STAT3) est un facteur de transcription important de la cascade de signalisation de la leptine. La phosphorylation de STAT3 nest dtecte que dans une parcelle des neurones DA positifs pour le Leprb, confrant aux neurones DA STAT3-spcifiques des caractristiques uniques. Nous avons gnr un modle murin invalid pour STAT3 slectivement dans les neurones DA (STAT3DAT-KO). La premire exprience consistait valuer les paramtres mtaboliques de base de notre modle en utilisant les chambres mtaboliques Comprehensive Lab Animal Monitoring System (CLAMS), incluant lactivit ambulatoire, le ratio dchanges respiratoires (RER) et la production de chaleur. Les STAT3DAT-KO sont hyperactives, dmontr par une activit locomotrice augmente, mais aucune variation entre les deux groupes nest observe pour le RER et la production de chaleur, en plus dun gain de poids identique. Une stratgie de rcupration ciblant la rinsertion de STAT3 dans les neurones DA du systme msolimbique normalise lAP anciennement plus leve des STAT3DAT-KO celle des contrles, suivant laccs libre une roue dexercice (RE) pour une dure de 4 semaines, suivant laccs libre une roue dexercice (RE) pour une dure de 4 semaines. Linjection dun psychostimulant (agoniste du rcepteur DA de type 1 (D1R), le Chloro-APB-Hydrobromide (SKF 82958)) reflte une fonction dopaminergique rduite chez les STAT3DAT-KO. Un test de recherche compulsive de nourriture rvle une suppression de la prise alimentaire chez les deux groupes exprimentaux. Nous dmontrons pour la premire fois que la motivation allie la course dendurance, indpendamment de la rgulation de la prise alimentaire par la leptine, est dpendant dune signalisation leptine-STAT3 amoindrie dans les neurones DA du systme msolimbique, rvlant STAT3 comme lment cl dans la rgulation du tonus dopaminergique et des proprits rcompensantes de lAP.
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Les tudes cliniques et in vitro suggrent que la sclrose de los sous-chondral due aux ostoblastes (Ob) anormaux est implique dans la progression de lostoarthrose (OA). Les Ob OA humains isols partir dos sous-chondral sclros montrent un phnotype altr, un niveau rduit de signalisation Wnt/-catnine canonique et une minralisation in vitro rduite. Il existe galement deux voies non-canoniques, Wnt/PKC et Wnt/PCP qui ont ts dcrites dans la littrature. Cependant, il nexiste aucune tude qui traite de ces deux voies dans les Ob OA. Ces voies sont actives aprs quun ligand Wnt non-canonique tel que Wnt-5a se lie un rcepteur Wnt coupl des corcepteurs de la voie non-canonique. Ceci enclenche, respectivement pour la voie Wnt/PKC-Ca2+ et Wnt/PCP, la phosphorylation de PKC (p-PKC) et la phosphorylation de JNK (p-JNK) et agit sur les cibles en aval. Nous avons voulu dterminer sil tait possible de constater des altrations dans les voies Wnt non-canoniques dans les Ob OA. Nous avons prpar des cultures primaires dostoblastes sous-chondral humains partir de plateaux tibiaux de patients OA subissant une arthroplastie totale du genou, ainsi qu partir de plateaux tibiaux recueillis lautopsie de patients normaux . Lexpression des gnes impliqus dans les voies Wnt/PKC et Wnt/PCP a t value par RT-qPCR et la production par Western Blot des protines, ainsi que celle de p-PKC et p-JNK et que lactivit des facteurs NFAT et AP-1 utiliss par ces deux voies. Lactivit phosphatase alcaline (ALPase) et la quantit dostocalcine (OC) ont ts values respectivement laide dhydrolyse de substrat et dELISA. Le niveau de minralisation a t valu par la coloration au rouge Alizarine. Nos rsultats montrent que lexpression et la production de Wnt-5a taient augmentes dans les Ob OA compares aux Ob N et LGR5 tait significativement plus leve. De plus, lexpression de LGR5 est directement rgule via la stimulation ou la diminution de Wnt-5a, la fois au niveau de lARNm et des protines. Par ailleurs, Wnt-5a a stimul la phosphorylation de JNK et de PKC ainsi que lactivit NFAT et AP-1. Les niveaux de minralisation ainsi que dactivit ALPase et de scrtion dOC ont aussi t affects par les changements du niveau de Wnt-5a. Ces rsultats suggrent que Wnt-5a, qui est augmente dans les OA Ob, peut stimuler les voies Wnt non-canoniques et affecter le phnotype et la minralisation des OA Ob humains.
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Lactylation est une modification post-traductionnelle des protines essentielles. Elle est implique dans bon nombre de processus cellulaires importants comme la rgulation de la structure de la chromatine et le recrutement de protines. Deux groupes denzymes, soient les lysines actyltransfrases et les lysines dsactylases, rgulent cette modification, autant sur les histones que sur les autres protines. Au cours des dernires annes, de petites molcules inhibitrices des dsactylases ont t dcouvertes. Certaines dentre elles semblent prometteuses contre diverses maladies telles le cancer. Lacide valproque, un inhibiteur de deux des trois classes des dsactylases, a un effet antiprolifratif chez plusieurs organismes modles. Toutefois, les mcanismes cellulaires sous-jacents cet effet restent encore mconnus. Ce mmoire met en lumire leffet pH dpendant de lacide valproque sur diffrentes voies cellulaires importantes chez la levure Saccharomyces cerevisiae. Il dmontre que ce compos a la capacit dinhiber la transition entre les phases G1 et S par son action sur lexpression des cyclines de la phase G1. De plus, il inhibe lactivation de la kinase principale de la voie active suite un stress la paroi cellulaire. Lacide valproque occasionne galement un arrt dans la rplication de lADN sans y causer de dommage. Il sagit l dun effet unique qui, notre connaissance, nest pas observable avec dautres agents qui inhibent la progression en phase S.
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Le remodelage vasculaire d lhyper-prolifration cellulaire des cellules musculaires lisses vasculaires (CMLVs) observ chez les rats spontanment hypertendus (RSH) est associ lhypertension artrielle. Nous avons prcdemment dmontr que le traitement in vivo des RSH par lagoniste spcifique du rcepteur du peptide natriurtique de type C (NPR-C), le C-ANP4-23 attnue lhyper-prolifration des CMLVs. Nous avons entrepris cette tude afin dinvestiguer si leffet antiprolifratif du C-ANP4-23 agit par lentremise de linhibition de la surexpression des protines du cycle cellulaire, et afin den explorer les mcanismes sous-jacents. Pour cette tude, des RSH et des rats Wistar Kyoto (WKYs) gs de deux semaines ont t injects en intra-pritonale par le C-ANP4-23 de 2 jusqu 8 semaines dge, deux fois par semaine et sacrifis la 9me semaine. La pression artrielle a t mesure par mthode Queue-coiffe, la prolifration des CMLVs a t dtermine par incorporation de thymidine et par test MTT, et lexpression des protines a t quant elle dtermine par technique dimmunobuvardage de type Western. Les CMLVs des RSH ont dmontr une prolifration leve en comparaison avec celles des WKYs, et le traitement par le C-ANP4-23 a attnu lhyperprolifration un niveau de contrle. De plus, la surexpression des cyclines D1/A/E, des kinases cyclines dpendantes 2 et 4 (cdk2, cdk4), de la forme phosphoryle de la protine du rtinoblastome et des protines Gi des CMLV des RSH a t attnue un niveau de contrle. Par ailleurs, lhyperphosphorylation dERK1/2, AKT, EGF-R, PDGF-R, IGF-R et de c-Src a significativement diminu par le traitement au C-ANP4-23. En outre, le niveau lev de lanion superoxyde (O2-), lactivit de la NADP(H) oxydase et de ses sous units chez les RSH ont t attnus par le C-ANP4-23 .Ces rsultats indiquent que lactivation in vivo de NPR-C attnue la surexpression des protines du cycle cellulaire via linhibition de lactivit leve du stress oxydatif, de c-Src et de lactivation de EGF-R, PDGF- R, IGF-R, de la signalisation de MAPK et la surexpression des protines Gi rsultant ainsi en linhibition de lhyperprolifration des CMLVs des RSH. Ainsi, il peut tre suggr que le C-ANP4-23 pourrait tre utilis comme agent thrapeutique pour le traitement des complications vasculaires associes lhypertension et lathrosclrose.
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Le stress lectrophile et oxydant est un souci grandissant pour la sant avec l'volution de nos modes de vie. L'exposition aux ultraviolets, la pollution, aux substances carcinognes, la fume de cigarette et la pratique intensive d'activits sportives sont autant de causes de stress oxydant pour l'organisme. Ces dommages sont associs plusieurs maladies et conditions pathologiques telles que cancers, diabtes, infections pulmonaires et maladies neurodgnratives. L'lment de rponse antioxydant (ARE) est un des composants principaux des dfenses de la cellule contre ce phnomne. Ce promoteur agit sous le contrle de Nrf2 (Nuclear factor erythroid 2-related factor 2). Une stratgie populaire pour l'activation de ce mcanisme est l'utilisation d'inducteurs covalents. Ces molcules agissent par la formation de liens covalents avec les nombreux rsidus cystine de Keap1 (Kelch-like ECH-associated protein 1), une protine chaperonne qui contrle l'activit de Nrf2. Cette thse prsente la synthse, les proprits biologiques et l'tude des relations structure-activit d'une librairie d'lectrophiles capables d'induire la transcription des gnes cibles de la voie de signalisation Keap1/Nrf2/ARE. Le premier volet fait tat de la comparaison d'une varit d'lectrophiles simples pour tudier les prfrences de la cible. Le deuxime volet montre que la prsence d'une seconde fonction capable de piger un rsidu cystine fournit des analogues trs puissants.
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Le rcepteur P2Y[indice infrieur 6] est un rcepteur coupl une protine G responsable de lactivation de nombreuses voies de signalisation. Dans lpithlium du clon, il participe au maintien de lquilibre hydrique, mais il a t montr que le rcepteur P2Y[indice infrieur 6] participait laggravation des symptmes inflammatoires dans la maladie de Crohn ou dans la colite ulcreuse. Les maladies inflammatoires de lintestin sont des facteurs pouvant mener au cancer colorectal. En effet, il existe deux types de cancers colorectaux : le cancer sporadique et le cancer associ la colite qui se diffrencient notamment par la squence dapparition de mutations gntiques. Par exemple, le gne TP53 est mut de faon tardive dans le cancer colorectal sporadique et mut de faon prcoce dans le cancer associ linflammation. Puisque le rcepteur P2Y[indice infrieur 6] est impliqu dans la cration dun environnement pro-inflammatoire, nous nous sommes intresss au rle de p53 sur lexpression du gne P2RY[indice infrieur 6] et avons formul lhypothse suivante : la prsence de TP53 mutant va rguler de faon diffrentielle lexpression du gne P2RY[indice infrieur 6] dans le cancer colorectal. Lobjectif gnral des travaux est le suivant : caractriser les mcanismes molculaires lis TP53 rgulant lexpression du gne P2RY[indice infrieur 6] dans le cancer colorectal. Les objectifs spcifiques pour ce projet de recherche sont donc : (1) dterminer et caractriser les rgions promotrices du gne P2RY[indice infrieur 6] dans les cellules pithliales intestinales cancreuses et (2) tudier leffet de la protine p53 de type sauvage ou mute sur lexpression du rcepteur P2Y[indice infrieur 6]. Le gne P2RY[indice infrieur 6] code pour 8 variants dARN messagers. Les variants 1, 2, 3, 5, 6, 7 et 8 codent pour lisoforme 1 du rcepteur P2Y[indice infrieur 6], forme connue du rcepteur. Le variant 9 code pour lisoforme 2, non caractrise. Nos travaux ont permis de mettre en vidence lexistence de quatre rgions promotrices potentielles du gne P2RY[indice infrieur 6] et la prsence du variant 9, codant pour lisoforme 2 du rcepteur P2Y[indice infrieur 6] dans la ligne cellulaire Caco-2. Nous avons galement montr que les formes normale et mute de p53 rgulent de faon diffrentielle lexpression du rcepteur P2Y[indice infrieur 6]. Enfin, le rle de lisoforme 2 reste tudier, mais les tests effectus suggrent quelle est activable par lUDP.
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Rsum : Le carcinome hpatocellulaire (HCC) est la troisime cause commune de dcs de cancer et affecte plus les hommes que les femmes. Le HCC rsulte dune drgulation des voies de signalisation impliques dans linitiation de linflammation menant ainsi des rpercussions dsastreuses. De part la complexit de ce type de cancer, les traitements qui existent ce jour ne sont pas trs prometteurs et ont un faible pourcentage de rmission . Limmunothrapie soulve beaucoup despoir quant lorientation vers un traitement efficace plausible. En effet, plusieurs suppresseurs de tumeur se retrouvent rprims, parmi lesquels le SOCS1. Cest dans cette optique que nos recherches se sont orientes en mettant la lumire sur le SOCS1 suppresseur de signalisation des cytokines 1 (SOCS1) qui est rprim au niveau du HCC et dont la restauration pourrait contribuer un pronostic favorable la rmission. La protine SOCS1 a beaucoup attis la curiosit des chercheurs de part son rle suppresseur de tumeur. Pour comprendre les mcanismes daction de SOCS1 et son implication dans la neutralisation de la tumeur, nous avons gnr trois types stables de la ligne cellulaire du carcinome hpatocellulaire de souris Hepa1-6, une portant un vecteur vide, lautre exprimant le type sauvage du gne SOCS1 (SOCS1-WT; Hepa-S) et une portant une mutation au niveau du domaine SH2 (SOCS1-R105K; Hepa-R). Le mutant ne peut plus inhiber la signalisation des cytokines. Lors de l'implantation sous-cutane des cellules Hepa1-6 modifies, chez des souris C57BL/6 et NOD.scid.gamma (NSG). Nous avons observ que les cellules Hepa1-6 exprimant le vecteur de contrle (Hepa-V) formaient de grosses tumeurs tandis que les cellules Hepa-S formaient de petites tumeurs chez les deux types de souris. Les cellules Hepa-R quant elles, formaient de grosses tumeurs seulement chez des souris immunodficientes (NSG) mais montraient une croissance nettement retarde lorsquelles taient greffes aux souris (C57BL/6) immunocomptentes. Partant de ce constat intrigant, nous avons postul que SOCS1 favorise l'immunognicit des cellules tumorales par son domaine SOCS Box. Par consquent, les cellules Hepa-R offrent une occasion unique de dmler le potentiel pro-immunogne de SOCS1, et ceci dans le but d'lucider les fonctions immunognes de SOCS1 dans le cancer du foie. Jusqu' prsent aucune prcdente recherche ne sest aventure chercher limplication de SOCS1 dans laugmentation de limmunognicit.
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Presidents Message Hello fellow AITPM members, Weve been offered a lot of press lately about the Federal Governments plan for the multibillion dollar rollout of its high speed broadband network, which at the moment is being rated to a speed of 100Mb/s. This seems fantastic in comparison to the not atypical 250 to 500kb/s that I receive on my metropolitan cable broadband, which incidentally my service provider rates at theoretical speeds of up to 8 Mb/s. I have no doubt that such a scheme will generate significant advantages to business and consumers. However, I also have some reservations. Only a few of years ago I marvelled at my first 256Mb USB stick, which cost my employer about $90. Last month I purchased a 16Gb stick with a free computer carry bag for $80, which on the back of my envelope has given me about 72 times the value of my first USB stick not including the carry bag! I am pretty sure the technology industry will find a way to eventually push a lot more than 100Mb/s down the optic fibre network just as they have done with pushing several Mb/s ADSL2 down antique copper wire. This makes me wonder about the general problem of inbuilt obsolescence of all things high-tech due to rapid advances in the tech industry. As a transport professional I then think to myself that our industry has been moving forward at somewhat of a slower pace. We certainly have had major milestones having significant impacts, such as the move from horse and cart to the self propelled motor vehicle, sealing and formal geometric design of roads, development of motorways, signalisation of intersections, coordination of networks, to simulation modelling for real time adaptive control (perhaps major change has been at a frequency of 30 years or so?). But now with ITS truly penetrating the transport market, largely thanks to the in-car GPS navigator, smart phone, e-toll and e-ticket, I believe that to avoid our own obsolescence were going to need to plan for ITS rather than just what we seem to have been doing up until now, that is, to get it out there. And well likely need to do it at a faster pace. It will involve understanding how to data mine enormous data sets, better understanding the human/machine interface, keeping pace with automotive technology more closely, resolving the ethical and privacy chestnuts, and in the main actually planning for ITS to make peoples lives easier rather than harder. And in amongst this well need to keep pace with the types of technology advances similar to my USB stick example above. All the while well be making a brand new set of friends in the disciplines that will morph into ITS along with us. Hopefully these will all be good problems for our profession to have. I should close in reminding everyone again that AITPMs flagship event, the 2009 AITPM National Conference, Traffic Beyond Tomorrow, is being held in Adelaide from 5 to 7 August. www.aitpm.com has all of the details about how to register, sponsor a booth, session, etc. Best regards all, Jon Bunker
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BACKGROUND INFORMATION: Evidence has shown that mesenchymal-epithelial transition (MET) and epithelial-mesenchymal transition (EMT) are linked to stem cell properties. We currently lack a model showing how the occurrence of MET and EMT in immortalised cells influences the maintenance of stem cell properties. Thus, we established a project aiming to investigate the roles of EMT and MET in the acquisition of stem cell properties in immortalised oral epithelial cells. RESULTS: In this study, a retroviral transfection vector (pLXSN-hTERT) was used to immortalise oral epithelial cells by insertion of the hTERT gene (hTERT(+)-oral mucosal epithelial cell line [OME]). The protein and RNA expression of EMT transcriptional factors (Snail, Slug and Twist), their downstream markers (E-cadherin and N-cadherin) and embryonic stem cell markers (OCT4, Nanog and Sox2) were studied by reverse transcription PCR and Western blots in these cells. Some EMT markers were detected at both mRNA and protein levels. Adipocytes and bone cells were noted in the multi-differentiation assay, showing that the immortal cells underwent EMT. The differentiation assay for hTERT(+)-OME cells revealed the recovery of epithelial phenotypes, implicating the presence of MET. The stem cell properties were confirmed by the detection of appropriate markers. Altered expression of alpha-tubulin and gamma-tubulin in both two-dimensional-cultured (without serum) and three-dimensional-cultured hTERT(+)-OME spheroids indicated the re-programming of cytoskeleton proteins which is attributed to MET processes in hTERT(+)-OME cells. CONCLUSIONS: EMT and MET are essential for hTERT-immortalised cells to maintain their epithelial stem cell properties.
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There are emerging data to suggest that microRNAs (miRNAs) have significant roles in regulating the function of normal cells and cancer stem cells (CSCs). This review aims to analyse the roles of miRNAs in the regulation of colon CSCs through their interaction with various signalling pathways. Studies showed a large number of miRNAs that are reported to be deregulated in colon CSCs. However, few of the studies available were able to outline the function of miRNAs in colon CSCs and uncover their signalling pathways. From those miRNAs, which are better described, miR-21 followed by miR-34, miR-200 and miR-215 are the most reported miRNAs to have roles in colon CSC regulation. In particular, miRNAs have been reported to regulate the stemness features of colon CSCs mainly via Wnt/B-catenin and Notch signalling pathways. Additionally, miRNAs have been reported to act on processes involving CSCs through cell cycle regulation genes and epithelial-mesenchymal transition. The relative paucity of data available on the significance of miRNAs in CSCs means that new studies will be of great importance to determine their roles and to identify the signalling pathways through which they operate. Such studies may in future guide further research to target these genes for more effective cancer treatment. miRNAs were shown to regulate the function of cancer stem cells in large bowel cancer by targeting a few key signalling pathways in cells.
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Fast excitatory transmission between neurons in the central nervous system is mainly mediated by L-glutamate acting on ligand gated (ionotropic) receptors. These are further categorized according to their pharmacological properties to AMPA (2-amino-3-(5-methyl-3-oxo-1,2- oxazol-4-yl)propanoic acid), NMDA (N-Methyl-D-aspartic acid) and kainate (KAR) subclasses. In the rat and the mouse hippocampus, development of glutamatergic transmission is most dynamic during the first postnatal weeks. This coincides with the declining developmental expression of the GluK1 subunit-containing KARs. However, the function of KARs during early development of the brain is poorly understood. The present study reveals novel types of tonically active KARs (hereafter referred to as tKARs) which play a central role in functional development of the hippocampal CA3-CA1 network. The study shows for the first time how concomitant pre- and postsynaptic KAR function contributes to development of CA3-CA1 circuitry by regulating transmitter release and interneuron excitability. Moreover, the tKAR-dependent regulation of transmitter release provides a novel mechanism for silencing and unsilencing early synapses and thus shaping the early synaptic connectivity. The role of GluK1-containing KARs was studied in area CA3 of the neonatal hippocampus. The data demonstrate that presynaptic KARs in excitatory synapses to both pyramidal cells and interneurons are tonically activated by ambient glutamate and that they regulate glutamate release differentially, depending on target cell type. At synapses to pyramidal cells these tKARs inhibit glutamate release in a G-protein dependent manner but in contrast, at synapses to interneurons, tKARs facilitate glutamate release. On the network level these mechanisms act together upregulating activity of GABAergic microcircuits and promoting endogenous hippocampal network oscillations. By virtue of this, tKARs are likely to have an instrumental role in the functional development of the hippocampal circuitry. The next step was to investigate the role of GluK1 -containing receptors in the regulation of interneuron excitability. The spontaneous firing of interneurons in the CA3 stratum lucidum is markedly decreased during development. The shift involves tKARs that inhibit medium-duration afterhyperpolarization (mAHP) in these neurons during the first postnatal week. This promotes burst spiking of interneurons and thereby increases GABAergic activity in the network synergistically with the tKAR-mediated facilitation of their excitatory drive. During development the amplitude of evoked medium afterhyperpolarizing current (ImAHP) is dramatically increased due to decoupling tKAR activation and ImAHP modulation. These changes take place at the same time when the endogeneous network oscillations disappear. These tKAR-driven mechanisms in the CA3 area regulate both GABAergic and glutamatergic transmission and thus gate the feedforward excitatory drive to the area CA1. Here presynaptic tKARs to CA1 pyramidal cells suppress glutamate release and enable strong facilitation in response to high-frequency input. Therefore, CA1 synapses are finely tuned to high-frequency transmission; an activity pattern that is common in neonatal CA3-CA1 circuitry both in vivo and in vitro. The tKAR-regulated release probability acts as a novel presynaptic silencing mechanism that can be unsilenced in response to Hebbian activity. The present results shed new light on the mechanisms modulating the early network activity that paves the way for oscillations lying behind cognitive tasks such as learning and memory. Kainate receptor antagonists are already being developed for therapeutic use for instance against pain and migraine. Because of these modulatory actions, tKARs also represent an attractive candidate for therapeutic treatment of developmentally related complications such as learning disabilities.
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The effect of thiocarbamates (S-ethyldipropylthiocarbamate and diallate), substituted ureas (monuron and diuron), and uracils (bromacil and terbacil) on lipid metabolism in groundnut (Arachis hypogaea) leaves was investigated under nonphotosynthetic conditions. The uptake of [1-14C]acetate by leaf disks was inhibited by the thiocarbamates and marginally by the substituted ureas, but not by the uracil herbicides. The uptake of [methyl-14C]choline was inhibited to a lesser extent by thiocarbamates, while the other herbicides showed a slight stimulation. The thiocarbamates almost completely inhibited uptake of [32P]orthophosphate at 1.0 mM concentration, while diuron and terbacil showed significant inhibition. [1-14C]Acetate incorporation into lipids was inhibited only by diallate. [methyl-14C]Choline incorporation into the choline phosphoglycerides was inhibited by diallate, diuron, and bromacil. The incorporation of [32P]orthophosphate into phospholipids was substantially inhibited (over 90% at 1.0 mM) by the thiocarbamates, but not by the other herbicides. [35S]Sulfate incorporation into sulfoquinovosyl diglycerides was markedly inhibited only by the thiocarbamates. Fatty acid synthesis by isolated chloroplasts was inhibited 4085% by thiocarbamates, substituted ureas, and bromacil, but not by terbacil. The inhibitory effect of the urea derivatives was reversible, but that of thiocarbamates was irreversible. sn-Glycerol-3-phosphate acyltransferase(s) of the chloroplast and microsomal fractions were profoundly inhibited by thiocarbamates, but not by the other two groups of herbicides. Phosphatidic acid phosphatase was insensitive to all the herbicides tested.
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Dissertao apresentada Universidade Fernando Pessoa como parte dos requisitos para obteno do grau de Mestre em Psicologia Clnica e da Sade.
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info:eu-repo/semantics/nonPublished
