Una Estratègia de desenvolupament sostenible per a l´Euroregió Pirineus-Mediterrània: orientacions bàsiques

The study presents sets out to formulate the necessary requirements for putting in place a strategy aimed at the sustainable development of the Pyreness-Mediterranean Euroregion. This is a cross-border regional cooperation project promoted by the former President of the Generalitat, Honorable Mr. Pasqual Maragall, which, in addition to Catalonia, includes Aragon, the Balearic Islands, Languedoc-Roussillon and Midi-Pyrénées. In the EU there are more than 70 Euroregions, bearing this or other names, which have been in existence for varying lenghts of time, having been set up by regions or local entities, or both

An ecomorphological analysis of the determinants of mating success

Investigating the factors affecting the strength of sexual selection is important for understanding the evolution of sex-specific morphological and behavioural traits. Traditionally, sexual selection studies focus on male ornaments, although recent evidence indicates that sexual selection mechanisms also target organismal performance. In the present study, we investigated the role of sexually dimorphic morphological and performance traits of the common (viviparous) lizard (Zootoca vivipara, Jacquin 1787) with respect to determining mating behaviour. Using an experimental set-up controlling for size differences, we found that males with longer tails had a higher probability of mating a female. Unexpectedly, males with lower bite forces had an advantage over males with higher bite forces, whereas males with bigger heads copulated for a longer time with the female. This shows that predicting mating success is not straightforward and is sometimes counterintuitive because a longer tail appears to be beneficial, whereas biting harder is not, for male Z. vivipara in a male-female interaction context

Cannabis et conduite automobile [Cannabis and automobile driving]

Cannabis use has increased considerably during the last 15 years. One of the major problems dealing with cannabis use is driving under the influence of drugs. With the exception of ethyl alcohol, the majority of the epidemiological studies have shown that cannabis is the most frequently detected substance in people suspected of driving under the influence of drugs. Experimental studies are therefore needed to assess cannabis effects on driving capability. Many studies indicate that cannabis impairs psychomotor performance. This impairment becomes obvious when high doses of cannabis are taken, when ethyl alcohol or other drugs are simultaneously ingested, or when sustained attention is needed. Moreover, cannabis effects are qualitatively different from those observed after ethyl alcohol consumption. In forensic practice, cannabis impairment of driving performance must be related to cannabinoids blood concentrations. To facilitate the interpretation of cannabinoids blood levels, several models were set up recently. These models must be further improved in order to fit in with all circumstances of cannabis use.

The succession process at social enterprises in Brazil

This research was based on a study of social enterprises in Brazil, to find out if and how these organizations plan and manage the succession process for their senior positions. The study investigated the subset of the associations dedicated to collectively producing goods and services, because they are formally set up and aimed at speeding up the dynamism of local development. The empirical research consisted of two stages. The first was a survey covering a sample of 378 organizations, to find out which of those had already undergone or were undergoing a succession process. The second interviewed the main manager of 32 organizations, to obtain a description of their succession experience. In this stage, the research aimed to analyze how the Individual, Organization and Environment dimensions interact to configure the succession process, identifying which factors of each of these dimensions can facilitate or limit this process. The following guiding elements were taken as the analytical basis: Individual dimension - leadership roles, skill and styles; Organization dimension - structure, planning, advisory boards, communication (transparency), control and evaluation; and Environment dimension - influence of the stakeholders (community, suppliers, clients, and business partners) on the succession process. The results indicated that succession in the researched associations is in the construction stage: it adapts to the requirements of current circumstances but is evidently in need of improvement in order for more effective planning and shared management of the process to be achieved.

Use of drugs with more than a twenty-four-hour duration of action

AIM: To assess compliance with a drug regimen of two doses a day compared with one a day. PATIENTS AND METHODS: A prospective crossover study was set up in a general practice environment to compare compliance on a drug regimen of once a day versus twice a day. Data were collected by electronic monitoring in 113 patients with hypertension or angina pectoris. All patients were prescribed slow-release nifedipine twice a day during the first month and then crossed to a single daily dose of amlodipine for another month. RESULTS: Compliance, defined as the proportion of days on which the correct dose was taken, improved in 30% of patients (95% confidence interval 19-41%; P < 0.001) when the patients were switched from twice a day to once a day, but at the same time there was a 15% increase (95% confidence interval 5-25%; P < 0.02) in the number of patients with one or more no-dose days. Approximately 8% of patients displayed low compliance, irrespective of the dose regimen. Actual dose intervals were used to estimate the extent and timing of periods with unsatisfactory drug activity for various hypothetical drug durations of action. CONCLUSIONS: The apparent advantage of a single daily dose in terms of compliance appears to be clinically meaningful only when the duration of activity extends beyond the dose interval in all patients.

Inactivation des pathogènes des produits sanguins labiles: entre enjeux financiers et conséquences possibles à long terme [Pathogen reduction of blood components: from financial issues to possible long-term consequences].

Pathogen inactivation of blood products represents a global and major paradigm shift in transfusion medicine. In the next near future, it is likely that most blood products will be inactivated by various physicochemical approaches. The concept of blood safety will be challenged as well as transfusion medicine practice, notably for donor selection or biological qualification. In this context, it seems mandatory to develop analytical economic approaches by assessing costs-benefits ratio of blood transfusion as well as to set up cohorts of patients based on hemovigilance networks allowing rigorous scientific analysis of the benefits and the risks of blood transfusion at short- and long-term.

ASIC1a oligomerization structure-function of its extracellular vestibule and functional characterization of αS243Pβɣ ENaC

Quatre cristaux du canal ASIC1a ont été publiés et soutiennent une stoechiométrie trimérique. Cependant, ces données contredisant de précédentes analyses fonctionnelles effectuées sur des canaux de la même famille, notre intérêt fut porté sur l'oligomérisation d'ASIC1a. Dans ce sens, un nouvel essai couplant la méthode d'analyse par substitution de cystéines (SCAM) avec l'utilisation de réactifs sulfhydryls bifonctionnels (crosslinkers) a été mis en place. Le but étant de stabiliser, puis sélectionner les canaux fonctionnels, pour ensuite les séparer selon leur taille par SDS-PAGE. Grâce à cette technique, nous avons démontré que le complexe stabilisé a une taille coïncidant avec une organisation tétramérique. En plus de son oligomérisation, le chemin emprunté par les ions pour traverser le canal n'est pas clairement défini dans ces structures. De ce fait, utilisant une approche électrophysiologique, nous avons étudié le lien entre la structure et la fonction du vestibule extracellulaire d'ASIC1a. Dans ce but, nous nous sommes intéressés l'accessibilité de cystéines spécifiques localisées dans ce vestibule pour des réactifs méthanethiosulfonates (MTS). Ainsi, nous avons pu corréler les cinétiques de modification de ces cystéines par les MTS avec les effets sur le courant sodique, et donc avoir des informations supplémentaires sur la voie empruntée par les ions. De plus, la simulation informatique de liaison de ces réactifs illustre le remplissage total de ce vestibule. Fonctionnellement, cette interaction ne perturbe pas le passage de ions, c'est pourquoi il nous apparaît probable que le vestibule présente une taille plus large que celle illustrée par les cristaux. Dans un deuxième temps, notre intérêt fut porté sur ENaC. Ce canal est composé des trois sous-unités (a, ß et y) et est exprimé dans divers épithéliums, dont les tubules des reins. Il participe à l'homéostasie sodique et est essentiellement régulé par voie hormonale via l'aldostérone et la Vasopressine, mais également par des sérines protéases ou le Na+. Nous avons étudié la répercussion fonctionnelle de la mutation aS243P, découverte chez un nouveau-né prématuré atteint de pseudohypoaldostéronisme de type 1. Cette maladie autosomale récessive se caractérise, généralement, par une hyponatrémie liée à d'importantes pertes de sel dans les urines, une hyperkaliémie, ainsi qu'un niveau élevé d'aldostérone. Tout d'abord aucune des expériences biochimiques et électrophysiologiques n'a pu démontrer un défaut d'expression ou une forte diminution de l'activité soutenant les données cliniques. Cependant, en challengeant aS243PßyENaC avec une forte concentration de Na+ externe, une hypersensibilité de canal fut observée. En effet, ni les phénomènes régulateurs de « feedback inhibition » ou de « Na+ self-inhibition » n'étaient semblables au canal sauvage. De ce fait, ils apparaissaient exacerbés en présence de la mutation, amenant ainsi à une diminution de la réabsorption de Na+. Ceci corrobore entièrement l'hyponatrémie diagnostiquée. Le rein d'un prématuré étant immature, la quantité de Na+ atteignant la partie distale du néphron est plus élevée, du fait que les autres mécanismes de réabsorption en amont ne sont probablement pas encore en place. Cette hypothèse est renforcée par l'existence d'un frère présentant la même mutation, mais qui, né à terme, ne présentait aucun signe d'hyponatrémie. - The main topic of my thesis is the structure-function relationship of the ENaC/Deg family of ion channels, namely the Acid-Sensing Ion Channel ASIC1a and the Epithelial Na Channel ENaC. The primary part of this research is dedicated to the structure of ASIC1a. Four channel crystals have been published, which support a trimeric stoichiometry, although these data contradict previous functional experiments on other ENaC/Deg members. We are therefore interested in ASIC1a oligomerization and have set up a new assay combining the Substituted- Cysteine Accessibility Method (SCAM) with Afunctional sulfhydryl reagents (crosslinkers) allowing its study. The aim was to first stabilize the channels, then select those that are functional and then resolve them according to their size on SDS-PAGE. We demonstrated that the stabilized complex has a molecular weight corresponding to a tetrameric stoichiometry. In addition to our interest in the oligomerization of the ENaC/Deg family of ion channels, we also wanted to investigate the thus far undefined way of permeation for these channels. Therefore, taking the advantage of a more electrophysiological approach, we studied the accessibility of specific cysteines for methanethiosulfonate reagents (MTS) and were able to correlate the MTS association kinetics on cysteine residues with Na+ currents. These results have given us an insight into ion permeation and our functional evidence indicates that the extracellular is larger than that depicted by the crystal structures. As a side project, we focused on ENaC, which is made up of three subunits (a, ß and y) and is expressed in various epithelia, especially in the distal nephron of the kidneys. It plays a role in Na+ homeostasis and is essentially regulated by hormones via aldosterone and vasopressin, but also by serine proteases or Na+. We have studied the functional impact of the aS243P mutation, discovered in a premature baby suffering from pseudohypoaldosteronism of type 1. This autosomal recessive disease is characterized by hyponatremia, hyperkalemia and high aldosterone levels. Firstly, neither biochemical nor electrophysiological experiments indicated an expression defect or a strong decrease in activity. However, challenging aS243PßyENaC with increased external Na+ concentration showed channel hypersensitivity. Indeed, both the "feedback inhibition" and the "Na+ self-inhibition" regulatory mechanisms are impaired, leading to a decrease in Na+ reabsorption, entirely supports the diagnosis. The kidneys in preterm infants are immature and Na+ levels reaching the distal nephron are higher than normally observed. We hypothesize that the upstream reabsorption machinery is unlikely to be sufficiently matured and this assumption is supported by an asymptomatic sibling carrying the same mutation, but born at term. - La cellule, unité fonctionnelle du corps humain, est délimitée par une membrane plasmique servant de barrière biologique entre les milieux intra et extracellulaires. Une communication entre cellules est indispensable pour un fonctionnement adéquat. Sa survie dépend, entre autres, du maintien de la teneur en ions dans chacun des milieux qui doivent pouvoir être réabsorbés, ou sécrétés, selon les besoins. Les protéines insérées dans la membrane forment un canal et sont un moyen de communication permettant spécifiquement à des ions tel que le sodium (Na+) de traverser. Le Na+ se trouve dans la plupart des aliments et le sel, et est spécifiquement réabsorbé au niveau des reins grâce au canal sodique épithélial ENaC. Cette réabsorption se fait de l'urine primaire vers l'intérieur de la cellule, puis est transporté vers le sang. Pour maintenir un équilibre, une régulation de ce canal est nécessaire. En effet, des dysfonctionnements impliquant la régulation ou l'activité d'ENaC lui-même sont à l'origine de maladies telles que la mucoviscidose, l'hypertension ou encore, le pseudohypoaldostéronisme (PHA). Cette maladie est caractérisée, notamment, par d'importantes pertes de sel dans les urines. Des pédiatres ont diagnostiqué un PHA chez un nouveau-né, ce dernier présentant une modification du canal ENaC, nous avons recréé cette protéine afin d'étudier l'impact de ce changement sur son activité. Nous avons démontré que la régulation d'ENaC était effectivement perturbée, conduisant ainsi à une forte réduction de la réabsorption sodique. Afin de développer des molécules capables de moduler l'activité de protéines. Il est nécessaire d'en connaître la structure. Celle du canal sodique sensible à l'acidification ASIC1, un canal cousin d'ENaC, est connue. Ces données structurales contredisant cependant les analyses fonctionnelles, nous nous sommes penchés une nouvelle fois sur ASIC1. Une protéine est une macromolécule biologique composée d'une chaîne d'acides aminés (aa). De l'enchaînement d'aa à la protéine fonctionnelle, quatre niveaux de structuration existent. Chaque aa donne une indication quant au repliement et plus particulièrement la cystéine. Arborant un groupe sulfhydryle (SH) capable de former une liaison spécifique et stable avec un autre SH, celle-ci est souvent impliquée dans la structure tridimensionnelle de la protéine. Ce type de liaison intervient également dans la stabilisation de la structure quaternaire, qui est l'association de plusieurs protéines identiques (homomère), ou pas (hétéromère). Dans cette partie, nous avons remplacé des aa par des cystéines à des endroits spécifiques. Le but était de stabiliser plusieurs homomères d'ASICl ensemble avec des réactifs créant des ponts entre deux SH. Ainsi, nous avons pu déterminer le nombre de protéines ASIC1 participant à la formation d'un canal fonctionnel. Nos résultats corroborent les données fonctionnelles soutenant un canal tétramérique. Nous avons également étudié l'accessibilité de ces nouvelles cystéines afin d'obtenir des informations supplémentaires sur la structure du chemin emprunté par le Na+ à travers ASIC1 et plus particulièrement du vestibule extracellulaire.

Comment faire de la surveillance sanitaire? L'exemple de l'Observatoire Valaisan de la Santé en Suisse [How to conduct public health surveillance? The example of the Observatoire Valaisan de la Santé in Switzerland].

OBJECTIVE: To describe the goals and methods of contemporary public health surveillance and to present the activities of the Observatoire Valaisan de la Santé (OVS), a tool unique in Switzerland to conduct health surveillance for the population of a canton. METHODS: Narrative review and presentation of the OVS. RESULTS: Public health surveillance consists of systematic and continuous collection, analysis, interpretation and dissemination of health data necessary for public health planning. Surveillance is organized according to contemporary public health issues. Switzerland is currently in an era dominated by chronic diseases due to ageing of the population. This "new public health" era is also characterized by the growing importance of health technology, rational risk management, preventive medicine and health promotion, and the central role of the citizen/patient. Information technologies provide access to new health data, but public health surveillance methods need to be adapted. In Switzerland, health surveillance activities are conducted by several public and private bodies, at federal and cantonal levels. The Valais canton has set up the OVS, an integrative, regional, and reactive system to conduct surveillance. CONCLUSION: Public health surveillance provides information useful for public health decisions and actions. It constitutes a key element for public health planning.

How did the Financial Crisis affect the Real Interest Rate Dynamics in Europe?

We investigate the effects of the financial crisis on the stationarity of real interest rates in the Euro Area. We use a new unit root test developed by Peseran et al. (2013) that allows for multiple unobserved factors in a panel set up. Our results suggest that while short-term and long-term real interest rates were stationary before the financial crisis, they became nonstationary during the crisis period likely due to persistent risk that characterized financial markets during that time. JEL codes: E43, C23. Keywords: Real interest rates, Euro Area, financial crisis, panel unit root tests, cross-sectional dependence.

Image quality assessment in digital mammography: part I. Technical characterization of the systems.

In many European countries, image quality for digital x-ray systems used in screening mammography is currently specified using a threshold-detail detectability method. This is a two-part study that proposes an alternative method based on calculated detectability for a model observer: the first part of the work presents a characterization of the systems. Eleven digital mammography systems were included in the study; four computed radiography (CR) systems, and a group of seven digital radiography (DR) detectors, composed of three amorphous selenium-based detectors, three caesium iodide scintillator systems and a silicon wafer-based photon counting system. The technical parameters assessed included the system response curve, detector uniformity error, pre-sampling modulation transfer function (MTF), normalized noise power spectrum (NNPS) and detective quantum efficiency (DQE). Approximate quantum noise limited exposure range was examined using a separation of noise sources based upon standard deviation. Noise separation showed that electronic noise was the dominant noise at low detector air kerma for three systems; the remaining systems showed quantum noise limited behaviour between 12.5 and 380 µGy. Greater variation in detector MTF was found for the DR group compared to the CR systems; MTF at 5 mm(-1) varied from 0.08 to 0.23 for the CR detectors against a range of 0.16-0.64 for the DR units. The needle CR detector had a higher MTF, lower NNPS and higher DQE at 5 mm(-1) than the powder CR phosphors. DQE at 5 mm(-1) ranged from 0.02 to 0.20 for the CR systems, while DQE at 5 mm(-1) for the DR group ranged from 0.04 to 0.41, indicating higher DQE for the DR detectors and needle CR system than for the powder CR phosphor systems. The technical evaluation section of the study showed that the digital mammography systems were well set up and exhibiting typical performance for the detector technology employed in the respective systems.

Sequencing and characterizing the genome of Estrella lausannensis as an undergraduate project: training students and biological insights.

With the widespread availability of high-throughput sequencing technologies, sequencing projects have become pervasive in the molecular life sciences. The huge bulk of data generated daily must be analyzed further by biologists with skills in bioinformatics and by "embedded bioinformaticians," i.e., bioinformaticians integrated in wet lab research groups. Thus, students interested in molecular life sciences must be trained in the main steps of genomics: sequencing, assembly, annotation and analysis. To reach that goal, a practical course has been set up for master students at the University of Lausanne: the "Sequence a genome" class. At the beginning of the academic year, a few bacterial species whose genome is unknown are provided to the students, who sequence and assemble the genome(s) and perform manual annotation. Here, we report the progress of the first class from September 2010 to June 2011 and the results obtained by seven master students who specifically assembled and annotated the genome of Estrella lausannensis, an obligate intracellular bacterium related to Chlamydia. The draft genome of Estrella is composed of 29 scaffolds encompassing 2,819,825 bp that encode for 2233 putative proteins. Estrella also possesses a 9136 bp plasmid that encodes for 14 genes, among which we found an integrase and a toxin/antitoxin module. Like all other members of the Chlamydiales order, Estrella possesses a highly conserved type III secretion system, considered as a key virulence factor. The annotation of the Estrella genome also allowed the characterization of the metabolic abilities of this strictly intracellular bacterium. Altogether, the students provided the scientific community with the Estrella genome sequence and a preliminary understanding of the biology of this recently-discovered bacterial genus, while learning to use cutting-edge technologies for sequencing and to perform bioinformatics analyses.

Esfingolipids i senyal•lització cel.lular: l'(E)-2-hexadecenal com a possible lípid bioactiu

L’esfingosina-1-fosfat (S1P) és un lípid bioactiu amb funcions crucials en la biologia cel•lular. Entre aquestes, la seva activitat mitogènica i citoprotectora són les més estudiades. L’S1P és catabolitzada intracel•lularment mitjançant l’esfingosina-1-fosfat liasa (SGPL1) per generar (E)-2-hexadecenal i fosforiletanolamina. L’objectiu d’aquest projecte és explorar si l’(E)-2-hexadecenal és realment un catabòlit innocu o bé si, pel seu caràcter acceptor de Michael, és capaç de reaccionar amb pèptids o proteïnes específics. Aquesta interacció podria traduïr-se en funcions biològiques determinades, algunes de les quals són possiblement atribuïdes a l’esfingosina-1-fosfat com a tal. Per poder explorar el potencials adductes proteïcs amb l’aldehid, s’han emprat, sobre cèl•lules HeLa que sobreexpressen SGPL1, sondes anàlegs a esfingosina i esfinganina (i els seus derivats fosforil•lats) que presenten una funció azida en la posició omega de la cadena esfingoide. Aquestes, mitjançant química click sense coure, s’han fet reaccionar amb una molècula que presenta un dibenzociclooctí unit a biotina DBCObiotina). Després d’aïllar les proteïnes així biotinilades amb una reïna d’estreptavidina, aquestes es van separar per electroforesi. Les bandes proteïques observades es van extreure del gel i es van digerir amb tripsina, per posteriorment analitzar els pèptids per MALDI-TOF, el que permetria l’identificació de proteïnes a partir de “peptide mass fingerprinting”. Lamentablement, a la fi d’aquest contracte, encara no s’ha pogut identificar cap proteïna que s’uneixi a l’aldehid alliberat per la reacció de l’esfingosina-1- fosfat liasa. No obstant, durant aquest temps s’ha millorat el mètode per detectar aquests adductes proteïcs. Per això, si la recerca continua en aquesta línia, properament es podria saber amb certesa si existeixen o no aquestes interaccions covalents entre determinades proteïnes i l’(E)-2-hexadecenal.

Origen i diversificació de les comunitats de rèptils dels deserts del Nord d’Àfrica i Aràbia: els paràsits com a eines filogenètiques

Els deserts constitueixen aproximadament un terç de la superfície terrestre i estan caracteritzats per la seva aridesa extrema. Els Sàhara, la zona àrida més gran del Nord d’Àfrica és, amb diferencia, el desert més gran del mon. Ocupa una extensió de més de 9 milions de kilòmetres quadrats, expandint-se 5500 km a través del nord d’Àfrica, des de l’oceà Atlàntic fins el mar Roig. El desert d’Aràbia es troba a l’est del Sàhara i és aproximadament una octava part més petit. Tot i el seu clima tan extrem, les flores i faunes dels deserts acostumen a ser relativament riques, el que fa que ens preguntem com aquestes biotes han estat adquirides i com es mantenen. En aquest projecte utilitzem els rèptils com a model d’estudi, un dels habitants més comuns dels deserts. El propòsit d’aquest projecte era utilitzar filogènies moleculars de diversos taxons de rèptils dels deserts del nord d’Àfrica i Aràbia per respondre Quan i Com els deserts han adquirit la seva fauna de rèptils endèmica (origen i diversificació), i de quina manera aquestes faunes s’han mantingut fins ara (adaptació). Però més enllà de les dades morfològiques i les eines de filogènia molecular, els paràsits representen una alternativa excitant i innovadora dins del camp de la biologia evolutiva. En aquest sentit, aquest projecte de beca proposava anar més lluny i utilitzar els paràsits com a eina (biological tags) per millor entendre l’historia evolutiva dels seus hostes en base a una aproximació biogeogràfica i co-evolutiva. Els objectius durant aquest primer any de projecte han sigut: 1) Estudiar l’origen i diversificació de la fauna de rèptils endèmica dels deserts del Sàhara i Aràbia, 2) caracteritzar la comunitat d’ecto- haemoparàsits de les espècies d’estudi, 3) posar a punt un estudi comparatiu de la filogeografia i estructuració genètica d’hostes i paràsits.

Dose reconstruction in the context of tomotherapy

In vivo dosimetry is a way to verify the radiation dose delivered to the patient in measuring the dose generally during the first fraction of the treatment. It is the only dose delivery control based on a measurement performed during the treatment. In today's radiotherapy practice, the dose delivered to the patient is planned using 3D dose calculation algorithms and volumetric images representing the patient. Due to the high accuracy and precision necessary in radiation treatments, national and international organisations like ICRU and AAPM recommend the use of in vivo dosimetry. It is also mandatory in some countries like France. Various in vivo dosimetry methods have been developed during the past years. These methods are point-, line-, plane- or 3D dose controls. A 3D in vivo dosimetry provides the most information about the dose delivered to the patient, with respect to ID and 2D methods. However, to our knowledge, it is generally not routinely applied to patient treatments yet. The aim of this PhD thesis was to determine whether it is possible to reconstruct the 3D delivered dose using transmitted beam measurements in the context of narrow beams. An iterative dose reconstruction method has been described and implemented. The iterative algorithm includes a simple 3D dose calculation algorithm based on the convolution/superposition principle. The methodology was applied to narrow beams produced by a conventional 6 MV linac. The transmitted dose was measured using an array of ion chambers, as to simulate the linear nature of a tomotherapy detector. We showed that the iterative algorithm converges quickly and reconstructs the dose within a good agreement (at least 3% / 3 mm locally), which is inside the 5% recommended by the ICRU. Moreover it was demonstrated on phantom measurements that the proposed method allows us detecting some set-up errors and interfraction geometry modifications. We also have discussed the limitations of the 3D dose reconstruction for dose delivery error detection. Afterwards, stability tests of the tomotherapy MVCT built-in onboard detector was performed in order to evaluate if such a detector is suitable for 3D in-vivo dosimetry. The detector showed stability on short and long terms comparable to other imaging devices as the EPIDs, also used for in vivo dosimetry. Subsequently, a methodology for the dose reconstruction using the tomotherapy MVCT detector is proposed in the context of static irradiations. This manuscript is composed of two articles and a script providing further information related to this work. In the latter, the first chapter introduces the state-of-the-art of in vivo dosimetry and adaptive radiotherapy, and explains why we are interested in performing 3D dose reconstructions. In chapter 2 a dose calculation algorithm implemented for this work is reviewed with a detailed description of the physical parameters needed for calculating 3D absorbed dose distributions. The tomotherapy MVCT detector used for transit measurements and its characteristics are described in chapter 3. Chapter 4 contains a first article entitled '3D dose reconstruction for narrow beams using ion chamber array measurements', which describes the dose reconstruction method and presents tests of the methodology on phantoms irradiated with 6 MV narrow photon beams. Chapter 5 contains a second article 'Stability of the Helical TomoTherapy HiArt II detector for treatment beam irradiations. A dose reconstruction process specific to the use of the tomotherapy MVCT detector is presented in chapter 6. A discussion and perspectives of the PhD thesis are presented in chapter 7, followed by a conclusion in chapter 8. The tomotherapy treatment device is described in appendix 1 and an overview of 3D conformai- and intensity modulated radiotherapy is presented in appendix 2. - La dosimétrie in vivo est une technique utilisée pour vérifier la dose délivrée au patient en faisant une mesure, généralement pendant la première séance du traitement. Il s'agit de la seule technique de contrôle de la dose délivrée basée sur une mesure réalisée durant l'irradiation du patient. La dose au patient est calculée au moyen d'algorithmes 3D utilisant des images volumétriques du patient. En raison de la haute précision nécessaire lors des traitements de radiothérapie, des organismes nationaux et internationaux tels que l'ICRU et l'AAPM recommandent l'utilisation de la dosimétrie in vivo, qui est devenue obligatoire dans certains pays dont la France. Diverses méthodes de dosimétrie in vivo existent. Elles peuvent être classées en dosimétrie ponctuelle, planaire ou tridimensionnelle. La dosimétrie 3D est celle qui fournit le plus d'information sur la dose délivrée. Cependant, à notre connaissance, elle n'est généralement pas appliquée dans la routine clinique. Le but de cette recherche était de déterminer s'il est possible de reconstruire la dose 3D délivrée en se basant sur des mesures de la dose transmise, dans le contexte des faisceaux étroits. Une méthode itérative de reconstruction de la dose a été décrite et implémentée. L'algorithme itératif contient un algorithme simple basé sur le principe de convolution/superposition pour le calcul de la dose. La dose transmise a été mesurée à l'aide d'une série de chambres à ionisations alignées afin de simuler la nature linéaire du détecteur de la tomothérapie. Nous avons montré que l'algorithme itératif converge rapidement et qu'il permet de reconstruire la dose délivrée avec une bonne précision (au moins 3 % localement / 3 mm). De plus, nous avons démontré que cette méthode permet de détecter certaines erreurs de positionnement du patient, ainsi que des modifications géométriques qui peuvent subvenir entre les séances de traitement. Nous avons discuté les limites de cette méthode pour la détection de certaines erreurs d'irradiation. Par la suite, des tests de stabilité du détecteur MVCT intégré à la tomothérapie ont été effectués, dans le but de déterminer si ce dernier peut être utilisé pour la dosimétrie in vivo. Ce détecteur a démontré une stabilité à court et à long terme comparable à d'autres détecteurs tels que les EPIDs également utilisés pour l'imagerie et la dosimétrie in vivo. Pour finir, une adaptation de la méthode de reconstruction de la dose a été proposée afin de pouvoir l'implémenter sur une installation de tomothérapie. Ce manuscrit est composé de deux articles et d'un script contenant des informations supplémentaires sur ce travail. Dans ce dernier, le premier chapitre introduit l'état de l'art de la dosimétrie in vivo et de la radiothérapie adaptative, et explique pourquoi nous nous intéressons à la reconstruction 3D de la dose délivrée. Dans le chapitre 2, l'algorithme 3D de calcul de dose implémenté pour ce travail est décrit, ainsi que les paramètres physiques principaux nécessaires pour le calcul de dose. Les caractéristiques du détecteur MVCT de la tomothérapie utilisé pour les mesures de transit sont décrites dans le chapitre 3. Le chapitre 4 contient un premier article intitulé '3D dose reconstruction for narrow beams using ion chamber array measurements', qui décrit la méthode de reconstruction et présente des tests de la méthodologie sur des fantômes irradiés avec des faisceaux étroits. Le chapitre 5 contient un second article intitulé 'Stability of the Helical TomoTherapy HiArt II detector for treatment beam irradiations'. Un procédé de reconstruction de la dose spécifique pour l'utilisation du détecteur MVCT de la tomothérapie est présenté au chapitre 6. Une discussion et les perspectives de la thèse de doctorat sont présentées au chapitre 7, suivies par une conclusion au chapitre 8. Le concept de la tomothérapie est exposé dans l'annexe 1. Pour finir, la radiothérapie «informationnelle 3D et la radiothérapie par modulation d'intensité sont présentées dans l'annexe 2.

Knowledge management for systems biology a general and visually driven framework applied to translational medicine

Background: To enhance our understanding of complex biological systems like diseases we need to put all of the available data into context and use this to detect relations, pattern and rules which allow predictive hypotheses to be defined. Life science has become a data rich science with information about the behaviour of millions of entities like genes, chemical compounds, diseases, cell types and organs, which are organised in many different databases and/or spread throughout the literature. Existing knowledge such as genotype - phenotype relations or signal transduction pathways must be semantically integrated and dynamically organised into structured networks that are connected with clinical and experimental data. Different approaches to this challenge exist but so far none has proven entirely satisfactory. Results: To address this challenge we previously developed a generic knowledge management framework, BioXM™, which allows the dynamic, graphic generation of domain specific knowledge representation models based on specific objects and their relations supporting annotations and ontologies. Here we demonstrate the utility of BioXM for knowledge management in systems biology as part of the EU FP6 BioBridge project on translational approaches to chronic diseases. From clinical and experimental data, text-mining results and public databases we generate a chronic obstructive pulmonary disease (COPD) knowledge base and demonstrate its use by mining specific molecular networks together with integrated clinical and experimental data. Conclusions: We generate the first semantically integrated COPD specific public knowledge base and find that for the integration of clinical and experimental data with pre-existing knowledge the configuration based set-up enabled by BioXM reduced implementation time and effort for the knowledge base compared to similar systems implemented as classical software development projects. The knowledgebase enables the retrieval of sub-networks including protein-protein interaction, pathway, gene - disease and gene - compound data which are used for subsequent data analysis, modelling and simulation. Pre-structured queries and reports enhance usability; establishing their use in everyday clinical settings requires further simplification with a browser based interface which is currently under development.