Evolution of pi(0) Suppression in Au plus Au Collisions from root s(NN)=39 to 200 GeV

Neutral-pion pi(0) spectra were measured at midrapidity (vertical bar y vertical bar < 0.35) in Au + Au collisions at root s(NN) = 39 and 62.4 GeV and compared with earlier measurements at 200 GeV in a transverse-momentum range of 1 < p(T) < 10 GeV/c. The high-p(T) tail is well described by a power law in all cases, and the powers decrease significantly with decreasing center-of-mass energy. The change of powers is very similar to that observed in the corresponding spectra for p + p collisions. The nuclear modification factors (RAA) show significant suppression, with a distinct energy, centrality, and p(T) dependence. Above p(T) = 7 GeV/c, R-AA is similar for root sNN = 62.4 and 200 GeV at all centralities. Perturbative-quantum-chromodynamics calculations that describe R-AA well at 200 GeV fail to describe the 39 GeV data, raising the possibility that, for the same p(T) region, the relative importance of initial-state effects and soft processes increases at lower energies. The p(T) range where pi(0) spectra in central Au + Au collisions have the same power as in p + p collisions is approximate to 5 and 7 GeV/c for root sNN = 200 and 62.4 GeV, respectively. For the root sNN = 39 GeV data, it is not clear whether such a region is reached, and the x(T) dependence of the x(T)-scaling power-law exponent is very different from that observed in the root sNN = 62 and 200 GeV data, providing further evidence that initial-state effects and soft processes mask the in-medium suppression of hardscattered partons to higher p(T) as the collision energy decreases.

J/psi suppression at forward rapidity in Au plus Au collisions at root s(NN)=39 and 62.4 GeV

We present measurements of the J/psi invariant yields in root s(NN) = 39 and 62.4 GeV Au + Au collisions at forward rapidity (1.2 < vertical bar y vertical bar < 2.2). Invariant yields are presented as a function of both collision centrality and transverse momentum. Nuclear modifications are obtained for central relative to peripheral Au + Au collisions (R-CP) and for various centrality selections in Au + Au relative to scaled p + p cross sections obtained from other measurements (R-AA). The observed suppression patterns at 39 and 62.4 GeV are quite similar to those previously measured at 200 GeV. This similar suppression presents a challenge to theoretical models that contain various competing mechanisms with different energy dependencies, some of which cause suppression and others enhancement. DOI: 10.1103/PhysRevC.86.064901

Suppression of Hypoxia-Inducible Factor-1 alpha Contributes to the Antiangiogenic Activity of Red Propolis Polyphenols in Human Endothelial Cells

Polyphenol-enriched fractions from natural sources have been proposed to interfere with angiogenesis in pathological conditions. We recently reported that red propolis polyphenols (RPP) exert antiangiogenic activity. However, molecular mechanisms of this activity remain unclear. Here, we aimed at characterizing molecular mechanisms to explain the impact of RPP on endothelial cells' (EC) physiology. We used in vitro and ex and in vivo models to test the hypothesis that RPP inhibit angiogenesis by affecting hypoxia-inducible factor-1 alpha (HIF1 alpha) stabilization in EC. RPP (10 mg/L) affected angiogenesis by reducing migration and sprouting of EC, attenuated the formation of new blood vessels, and decreased the differentiation of embryonic stem cells into CD31-positive cells. Moreover, RPP (10 mg/L) inhibited hypoxia- or dimethyloxallylglycine-induced mRNA and protein expression of the crucial angiogenesis promoter vascular endothelial growth factor (VEGF) in a time-dependent mariner. Under hypoxic conditions, RPP at 10 mg/L, supplied for 1-4 h, decreased HIF1 alpha protein accumulation, which in turn attenuated VEGF gene expression. In addition, RPP reduced the HIF1 alpha protein half-life from similar to 58 min to 38 min under hypoxic conditions. The reduced HIF1 alpha protein half-life was associated with an increase in the von Hippel-Lindau (pVHL)-dependent proteasomal degradation of HIF1 alpha. RPP (10 mg/L, 4 h) downregulated Cdc42 protein expression. This caused a corresponding increase in pVHL protein levels and a subsequent degradation of HIF1 alpha. In summary, we have elucidated the underlying mechanism for the antiangiogenic action of RPP, which attenuates HIF1 alpha protein accumulation and signaling. J. Nutr. 142: 441-447, 2012.

Suppression of Inflammatory Cytokine Secretion by an NF-kappa B Inhibitor DHMEQ in Nasal Polyps Fibroblasts

Background: NF-kappa B is an essential transcription factor strongly associated to inflammatory response in chronic rhinosinusitis with nasal polyps (CRSwNP). DHMEQ is a NF-kappa B inhibitor that has been previously described with a greatpotential indecreasing inflammation in diseases other than CRSwNP. The aim of study isto evaluate the ability of DHMEQ to reducethe inflammatory recruiters on CRSwNP and to compare its anti-inflammatory profile as a single-agent or in association with fluticasone propionate (FP). Methods: nasal polyp fibroblasts were cultured in TNF-alpha enriched media. Cells were submitted to three different concentrations (1, 10 and 100nM) of either FP, DHMEQ or both. Inflammatory response was accessed by VCAM-1, ICAM-1 and RANTES expression (by RTQ-PCR) and protein levels by ELISA. Nuclear translocation of NF-kappa B was also evaluated. Results: both FP and DHMEQ inhibited inflammatory recruiters' production and NF-kappa B nuclear translocation. Interestingly, the anti-inflammatory effect from the association steroids plus DHMEQ was more intense than of each drug in separate. Conclusion: DHMEQ seems efficient in modulating the inflammatory process in CRSwNP. The synergic anti-inflammatory effect of DHMEQ and steroids may be a promising strategy to be explored, particularly in the setting of steroid-resistant NP. Copyright (c) 2012 S. Karger AG, Basel

Probiotic cheese attenuates exercise-induced immune suppression in Wistar rats

Intense physical activity results in a substantial volume of stress and hence a significant probability of immunosuppression in athletes, with milk proteins being, perhaps, the most recommended protein supplements. Consumption of a probiotic cheese can attenuate immune suppression induced by exhausting exercise in rats. A popular Brazilian fresh cheese (Minas Frescal cheese) containing Lactobacillus acidophilus LA14 and Bifidobacterium longum BL05 was fed for 2 wk to adult Wistar rats, which then were brought to exhaustion on the treadmill. Two hours after exhaustion, the rats were killed and material was collected for the determination of serum uric acid, total and high-density lipoprotein cholesterol fraction, total protein, triacylglycerols, aspartate aminotransferase, alanine aminotransferase, creatine kinase, and blood cell (monocyte, lymphocyte, neutrophil, and leukocyte) counts. Exercise was efficient in reducing lymphocyte counts, irrespective of the type of ingested cheese, but the decrease in the group fed the probiotic cheese was 22% compared with 48% in the animals fed regular cheese. Monocyte counts were unaltered in the rats fed probiotic cheese compared with a significant decrease in the rats fed the regular cheese. Most importantly, ingestion of the probiotic cheese resulted in a >100% increase in serum high-density lipoprotein cholesterol and a 50% decrease in triacylglycerols. We conclude that probiotic Minas Reseal cheese may be a viable alternative to enhance the immune system and could be used to prevent infections, particularly those related to the physical overexertion of athletes.

Complete fusion enhancement and suppression of weakly bound nuclei at near barrier energies

We consider the influence of breakup channels on the complete fusion of weakly bound systems in terms of dynamic polarization potentials. It is argued that the enhancement of the cross section at sub-barrier energies may be consistent with recent experimental observations that nucleon transfer, often leading to breakup, is dominant compared to direct breakup. The main trends of the experimental complete fusion cross sections are analyzed in the framework of the DPP approach. The qualitative conclusions are supported by CDCC calculations including a sequential breakup channel, the one neutron stripping of Li-7 followed by the breakup of Li-6.

J/psi Suppression at Forward Rapidity in Pb-Pb Collisions at root s(NN)=2.76 TeV

The ALICE experiment has measured the inclusive J/psi production in Pb-Pb collisions at root s(NN) = 2.76 TeV down to zero transverse momentum in the rapidity range 2.5 < y < 4. A suppression of the inclusive J/psi yield in Pb-Pb is observed with respect to the one measured in pp collisions scaled by the number of binary nucleon-nucleon collisions. The nuclear modification factor, integrated over the 0%-80% most central collisions, is 0.545 +/- 0.032(stat) +/- 0.083dsyst_ and does not exhibit a significant dependence on the collision centrality. These features appear significantly different from measurements at lower collision energies. Models including J/psi production from charm quarks in a deconfined partonic phase can describe our data.

Suppression of high transverse momentum D mesons in central Pb-Pb collisions at root s(NN)=2.76 TeV

The production of the prompt charm mesons D-0, D+, D*(+), and their antiparticles, was measured with the ALICE detector in Pb-Pb collisions at the LHC, at a centre-of-mass energy root s(NN) = 2.76 TeV per nucleon-nucleon collision. The p(t)-differential production yields in the range 2 < p(t) < 16 GeV/c at central rapidity, vertical bar y vertical bar < 0.5, were used to calculate the nuclear modification factor R-AA with respect to a proton-proton reference obtained from the cross section measured at root s = 7 TeV and scaled to root s = 2.76 TeV. For the three meson species, R-AA shows a suppression by a factor 3-4, for transverse momenta larger than 5 GeV/c in the 20% most central collisions. The suppression is reduced for peripheral collisions.

Genetic Control of Mosquitoes: population suppression strategies

Over the last two decades, morbidity and mortality from malaria and dengue fever among other pathogens are an increasing Public Health problem. The increase in the geographic distribution of vectors is accompanied by the emergence of viruses and diseases in new areas. There are insufficient specific therapeutic drugs available and there are no reliable vaccines for malaria or dengue, although some progress has been achieved, there is still a long way between its development and actual field use. Most mosquito control measures have failed to achieve their goals, mostly because of the mosquito's great reproductive capacity and genomic flexibility. Chemical control is increasingly restricted due to potential human toxicity, mortality in no target organisms, insecticide resistance, and other environmental impacts. Other strategies for mosquito control are desperately needed. The Sterile Insect Technique (SIT) is a species-specific and environmentally benign method for insect population suppression, it is based on mass rearing, radiation mediated sterilization, and release of a large number of male insects. Releasing of Insects carrying a dominant lethal gene (RIDL) offers a solution to many of the drawbacks of traditional SIT that have limited its application in mosquitoes while maintaining its environmentally friendly and species-specific utility. The self-limiting nature of sterile mosquitoes tends to make the issues related to field use of these somewhat less challenging than for self-spreading systems characteristic of population replacement strategies. They also are closer to field use, so might be appropriate to consider first. The prospect of genetic control methods against mosquito vectored human diseases is rapidly becoming a reality, many decisions will need to be made on a national, regional and international level regarding the biosafety, social, cultural and ethical aspects of the use and deployment of these vector control methods.

Effect of estrogen suppression on lung function in pulmonary Lymphangioleiomyomatosis

Background: Lymphangioleiomyomatosis (LAM), a rare progressive disease, is characterized by the proliferation of abnormal smooth muscle cells (LAM cells) in the lung, which leads to cystic parenchymal destruction and progressive respiratory failure. Estrogen receptors are present in LAM cells. LAM affects almost exclusively women of childbearing age. These findings, along with reports of disease progression during pregnancy or treatment with exogenous estrogens, have led to the assumption that hormonal factors play an important role in the pathogenesis of LAM. So, various therapies aim at preventing estrogen receptors (ER) by lowering circulating estrogen levels, by trying to block ER activity, or by attempting to lower ER expression in LAM. Prior experience have yielded conflicting results. Objective: The goal of this study was to evaluate, retrospectively, the effect of estrogen suppression in 21 patients with LAM. Design: We evaluated hormonal assays, pulmonary function tests and gas-exchange at baseline and after 12, 24 and 36 months after initiating hormonal manipulation. Results: The mean yearly rates of decline in FEV1 and DLCO are lower than those observed in prior studies and just DLCO decline was statistically significant. We also found an improvement of mean value of FVC and PaO2. Conclusions: Estrogen suppression appears to prevent decline in lung function in LAM.

Mechanismen zur Suppression der experimentellen akuten Graft-versus-Host-Disease

Die Transplantation von allogenen hämatopoetischen Stammzellen stellt für viele Patienten mit hämatologischen Erkrankungen, wie beispielsweise akuter Leukämie, oftmals die einzige kurative Therapieoption dar. Die Erkennung von Empfängerantigenen durch immunkompetente Zellen des Spenders bietet dabei die Basis für erwünschte Graft-versus-Tumor-Effekte, verursacht jedoch häufig außerdem die unerwünschte Graft-versus-Host Disease (GvHD), eine mitunter schwerwiegende Komplikation. In der vorliegenden Arbeit wurden potentielle Mechanismen zur Hemmung alloreaktiver CD4+ und CD8+ T-Zellen (TZ) und folglich zur Hemmung der akuten GvHD in einem experimentellen GvHD-Modell untersucht, welches auf dem Transfer von allogenen Zellen zwischen MHC-inkompatiblen Mausstämmen basiert. Die vorliegende Arbeit weist zum Einen darauf hin, dass das Fehlen MyD88- und TRIF-vermittelter Toll-like-Rezeptor-Signale zumindest im Rahmen des hier verwendeten Transplantationsmodells nicht zwingend zu einer Hemmung der akuten GvHD führt. Zum Anderen konnte belegt werden, dass CD4+ CD25+ regulatorische T-Zellen (Tregs) kompetente Suppressoren der durch alloreaktive CD4+ und CD8+ TZ ausgelösten akuten GvHD darstellen. In weiterführenden Experimenten ist gezeigt worden, dass die Tregs sich verschiedener Mechanismen bedienen, um ihre Zielzellen zu inhibieren. Das suppressive Zytokin Interleukin-10 kann als löslicher Mediator zumindest in vitro offenbar eine Rolle bei der Treg-vermittelten Suppression alloreaktiver TZ spielen. Da jedoch auch Tregs aus Interleukin-10-defizienten Spendern die GvHD-Entstehung in den Empfängern abschwächen konnten, müssen noch weitere Mechanismen involviert sein. Es konnte in einer gemischten Leukozyten Reaktion in vitro eine zellkontaktabhängige Kommunikation mittels gap junctions hauptsächlich zwischen den Tregs und den allogenen Dendritischen Zellen (DCs) nachgewiesen werden, welche prinzipiell den Transfer von cAMP möglich macht. Die Kommunikation zwischen Tregs und DCs resultierte in einem supprimierten Phänotyp der DCs, gekennzeichnet durch eine verminderte Expression kostimulatorischer Moleküle auf ihrer Oberfläche. Solche supprimierten DCs können als Folge die alloreaktiven Spender-TZ vermutlich nicht aktivieren. Das cAMP-erhöhende Rolipram konnte in einer gemischten Leukozyten Reaktion in vitro die Proliferation alloreaktiver CD4+ und CD8+ TZ hemmen. Daneben konnte die Treg-vermittelte Suppression alloreaktiver TZ und der GvHD in vivo durch die zusätzliche Verabreichung von Rolipram noch gesteigert werden. Im letzten Kapitel dieser Arbeit wurde beschrieben, dass die alleinige Aktivierung alloreaktiver CD8+ TZ ausreichend ist, um eine akute GvHD auszulösen. In diesem Zusammenhang konnte nachgewiesen werden, dass CD4+ CD25+ Tregs die akute GvHD auch in einer scheinbar MHC-II-unabhängigen Weise hemmen können. Zusammenfassend belegt die vorliegende Arbeit, dass Tregs in einem MHC-inkompatiblen Transplantationsmodell alloreaktive CD4+ und CD8+ TZ und folglich die Entstehung einer GvHD effizient hemmen können. Bei der Hemmung der GvHD kommen wahrscheinlich verschiedene Mechanismen zum Tragen. Zumindest in vivo scheint von Tregs produziertes Interleukin-10 eine untergeordnete Rolle bei der Suppression alloreaktiver TZ und der GvHD zu spielen, hierbei steht vermutlich vielmehr der cAMP-abhängige Suppressionsmechanismus im Vordergrund.

Suppression des allergischen Asthmas durch regulatorische T-Zellen: Mechanismen und potenzielle therapeutische Ansätze

Das allergische Asthma ist eine weit verbreitete, immunologische Erkrankung, deren Prävalenz in den vergangenen 20 Jahren vor allem in industrialisierten Regionen drastisch zugenommen hat. Trotz intensiver Forschung und Entwicklung medikamentöser Therapien steigt die Zahl der Patienten stetig an. Charakteristisch für diese Erkrankung sind entzündliche Veränderungen in der Lunge, erhöhte Atemwegsüberempfindlichkeit (AHR), Mukusproduktion und in chronischen Fällen auch Atemwegsobstruktion. Bei der Entstehung des allergischen Asthmas wird ein anfälliges Individuum durch die Inhalation eines normalerweise unschädlichen, in der Umwelt vorkommenden Antigens (Allergen) sensibilisiert, wodurch im Körper eine eigentlich unangebrachte Immunreaktion in Gang gesetzt wird. CD4+ T-Lymphozyten und ganz besonders die Subpopulationen der T-Helfer 1 (Th1) und Th2 Zellen spielen in dem Prozess eine zentrale Rolle. Obwohl ein Großteil der Asthmatiker mit einer Atemwegseosinophilie und erhöhter Expression der Th2-typischen Zytokine IL-4 und IL-13 ein Th2-typisches Krankheitsbild aufweisen, wurden weitere Asthmaphänotypen identifiziert. Vornehmlich in Patienten, die an schwerem Asthma leiden, sind dominierende Neutrophilie und erhöhte Mengen IFN-γ in den Atemwegen nachweisbar, was auf eine Th1-gesteuerte Immunreaktion hindeutet. Eine effektive, heilende Therapie des Asthmas wurde bislang nicht entwickelt. Die Inhibition der T-Zellantwort etwa durch Applikation allergenspezifischer, regulatorischer T-Zellen (Tregs) gilt als ein vielversprechender, aber nicht vollständig erforschter Ansatz zur Kontrolle der Krankheitssymptome. In diesem Zusammenhang wurden in der vorliegenden Arbeit die Mechanismen und Effekte natürlich vorkommender CD4+CD25+Foxp3+ regulatorischer T-Zellen (nTregs) auf eine Th1 bzw. Th2-induzierte allergische Atemwegserkrankung untersucht. Anhand eines adoptiven Zelltransfermodells unter Einsatz lymphozytendefizienter Rag2-/- Mäuse konnte gezeigt werden, dass sowohl Th1 als auch Th2 Zellen, kombiniert mit mehrfacher, inhalativer Allergenprovokation, eine erhöhte AHR induzieren. Während der Transfer allergenspezifischer Th2 Zellen eine Eosinophilie in der bronchoalveolären Lavage (BAL) und vermehrte Mukusproduktion in den Atemwegen hervorrief, war in Th1-transferierten Tieren zwar eine massive Infiltration neutrophiler Granulozyten zu beobachten, eine Becherzellmetaplasie mit vermehrten, mukusproduzierenden Atemwegsepithelzellen blieb allerdings aus. In vitro und in vivo waren voraktivierte nTregs (preTregs) nur eingeschränkt in der Lage, die Th2-gesteuerte Atemwegserkrankung zu inhibieren. Im Gegensatz dazu konnten die Th1-Effektorfunktionen in vitro und die Th1-induzierte AHR und Atemwegsentzündung in vivo durch preTregs effektiv gehemmt werden, was auf eine unterschiedliche Empfindlichkeit der Th-Subpopulationen weist. Innerhalb der nTreg-vermittelten Suppression wird der sekundäre Botenstoff cAMP auf die zu supprimierende Zelle übertragen und führt zur Hemmung von Proliferation und Zytokinproduktion. Dass dieser Mechanismus nicht nur in vitro, sondern auch in der Suppression der Th2-gesteuerten allergischen Atemwegserkrankung eine Rolle spielt, konnte durch die Störung des intrazellulären cAMP-Abbaus mittels PDE4-Inhibitoren verdeutlicht werden. Sowohl die prophylaktische, als auch die therapeutische Applikation der PDE4-Inhibitoren verstärkte den regulativen Effekt der nTregs auf AHR und Entzündung, korrelierend mit erhöhten, zytosolischen cAMP-Konzentrationen in den Th2 Zellen der Lunge. Trotz des Fortschritts in der Isolation und In vitro-Expansion humaner nTregs ist die Ausbeute an Zellen äußerst limitiert und die Übertragbarkeit größerer Zellmengen nicht zuletzt aufgrund von hohem Kontaminationsrisiko während mehrtägiger In vitro-Expansion fragwürdig. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit zeigen, dass eine Behandlung mit dem PDE4-Inhibitor die suppressive Kapazität der allergenspezifischen nTregs deutlich erhöhte. Den nTreg-vermittelten Suppressionsmechanismus durch den Einsatz von Pharmazeutika zu unterstützen bietet einen viel versprechenden und realistischen Ansatz zur Therapie des allergischen Asthmas.

Regulatory T cell-mediated suppression of Th9 cell development and effector function

T helper (Th) 9 cells are an important subpopulation of the CD4+ T helper cells. Due to their ability to secrete Interleukin-(IL-)9, Th9 cells essentially contribute to the expulsion of parasitic helminths from the intestinal tract but they play also an immunopathological role in the course of asthma. Recently, a beneficial function of Th9 cells in anti-tumor immune responses was published. In a murine melanoma tumor model Th9 cells were shown to enhance the anti-melanoma immune response via the recruitment of CD8+ T cells, dendritic cells and mast cells. In contrast to Th9 effector cells regulatory T cells (Tregs) are able to control an immune response with the aid of different suppressive mechanisms. Based on their ability to suppress an immune response Tregs are believed to be beneficial in asthma by diminishing excessive allergic reactions. However, concerning cancer they can have a detrimental function because Tregs inhibit an effective anti-tumor immune reaction. Thus, the analysis of Th9 suppression by Tregs is of central importance concerning the development of therapeutic strategies for the treatment of cancer and allergic diseases and was therefore the main objective of this PhD thesis.rnIn general it could be demonstrated that the development of Th9 cells can be inhibited by Tregs in vitro. The production of the lineage-specific cytokine IL-9 by developing Th9 cells was completely suppressed at a Treg/Th9 ratio of 1:1 on the transcriptional (qRT-PCR) as well as on the translational level (ELISA). In contrast, the expression of IRF4 that was found to strongly promote Th9 development was not reduced in the presence of Tregs, suggesting that IRF4 requires additional transcription factors to induce the differentiation of Th9 cells. In order to identify such factors, which regulate Th9 development and therefore represent potential targets for Treg-mediated suppressive mechanisms, a transcriptome analysis using “next-generation sequencing” was performed. The expression of some genes which were found to be up- or downregulated in Th9 cells in the presence of Tregs was validated with qRT-PCR. Time limitations prevented a detailed functional analysis of these candidate genes. Nevertheless, the analysis of the suppressive mechanisms revealed that Tregs probably suppress Th9 cells via the increase of the intracellular cAMP concentration. In contrast, IL-9 production by differentiated Th9 cells was only marginally affected by Tregs in vitro and in vivo analysis (asthma, melanoma model). Hence, Tregs represent very effective inhibitors of Th9 development whereas they have only a minimal suppressive influence on differentiated Th9 cells.rn

Funktionelle Charakterisierung der Protein-Kinase CK2 in der Suppression Th2-vermittelter Immunantworten durch regulatorische T-Zellen

Regulatorische T-Zellen (Tregs) leisten durch ihre suppressiven Eigenschaften einen essenziellen Beitrag zur Aufrechterhaltung der immunologischen Toleranz. Sie verhindern schädliche Immunreaktionen gegen Autoantigene, kommensale Bakterien, sowie harmlose Nahrungsmittel-bestandteile. Gleichzeitig gewährleisten sie die Entwicklung effektiver Immunantworten gegen eindringende Pathogene, wie z.B. Parasiten, Bakterien und Viren. Damit haben Tregs direkten Einfluss auf das Gleichgewicht zwischen Immunität und Toleranz. Fehler in der suppressiven Funktionsweise von Tregs begünstigen daher auf der einen Seite die Entstehung zahlreicher autoimmuner Erkrankungen und Allergien. Auf der anderen Seite können Tregs Immunreaktionen bei chronischen Infektionen reduzieren, sowie die Entstehung effektiver Immunantworten gegen Tumore hemmen. Ihre Beteiligung an der Ätiologie all dieser Krankheiten macht Tregs zu einem bedeutenden potenziellen Zielobjekt, um diese Krankheiten effektiv zu therapieren. Die Erweiterung des Grundwissens um die molekularen Mechanismen der Treg-vermittelten Suppression ist daher ein notwendiger Schritt bei der Entwicklung Treg-basierter Theraphieansätze. 2003 konnte mit Foxp3 ein Transkriptionsfaktor identifiziert werden, der maßgeblich die suppressiven Funktionen von Tregs steuert. Um weiteren Einblick in die der Suppression zugrundeliegenden Signalwege zu erhalten, wurde im Institut für Immunologie ein komparativer Kinomarray durchgeführt, anhand dessen die Casein Kinase 2 (CK2) als eine der aktivsten Kinasen in Tregs identifiziert wurde (Daten freundlicherweise von Prof. Dr. Tobias Bopp bereitgestellt). rnBasierend auf den Ergebnissen des Kinomarrays wurde in dieser Arbeit die Funktion der CK2 in Tregs untersucht. Dabei konnte in in vitro Experimenten die Treg-vermittelte Suppression durch den pharmakologische CK2 Inhibitor DMAT aufgehoben werden. Weil derartige Inhibitoren jedoch nicht absolut spezifisch die Aktivität nur einer Kinase supprimieren, wurden außerdem Mäuse mit konditionalem „knockout“ der CK2β Untereinheit spezifisch in Tregs gekreuzt (CK2βTreg-/- Mäuse). Die Analyse dieser Tiere offenbarte eine essenzielle Beteiligung der CK2 an den suppressiven Funktionen von Tregs. So entwickeln CK2βTreg-/- Mäuse mit zunehmendem Alter Splenomegalien und Lymphadenopathien, von denen in besonderem Maße die Mukosa-assoziierten Lymphknoten betroffen sind. Eine Analyse des Aktivierungsstatus der T-Zellen in den Tieren konnte zudem einen erhöhten Anteil sogenannter Effektor-Gedächtnis T-Zellen aufdecken, die charakteristische Merkmale eines Th2 Phänotyps zeigten. Erhöhte Titer des Antikörperisotyps IgE in den Seren von CK2βTreg-/- Mäusen suggerieren zusätzlich eine fehlerhafte Suppression speziell Th2-vermittelter Immunantworten durch CK2β-defiziente Tregs. In Th2-vermittelten Asthma Experimenten in vivo konnte der Verdacht der fehlerhaften Kontrolle von Th2-Antwort bestätigt werden, wobei zusätzlich aufgedeckt wurde, dass bereits unbehandelte CK2βTreg-/- Mäuse Zeichen einer Entzündungsreaktion in der Lunge aufweisen. Bei der Suche nach den molekularen Ursachen der fehlerhaften Suppression Th2-vermittelter Immunantworten durch CK2β-defiziente Tregs konnten zwei mögliche Erklärungsansätze gefunden werden. Zum einen zeigen CK2β-defiziente Tregs eine verringerte Expression von Foxp3, was, in Analogie zu Ergebnissen der Gruppe von R. Flavell (Wang Y.Y. Nature. 445, 766-770 (2007)), zu einer Konversion von Tregs zu Th2 Zellen und damit zur Entstehung eines Th2-basierten, autoimmunen Phänotyps führt. Des Weiteren weisen CK2β-defiziente Tregs eine reduzierte Expression des Transkriptionsfaktors IRF4 auf, der in Tregs entscheidend für die Kontrolle Th2-basierter Immunreaktionen ist (Zheng Y. Nature. 19; 351-356 (2009)). Die dargelegten Ergebnisse identifizieren die CK2 damit als Kinase, die entscheidend an der Treg-vermittelten Suppression speziell Th2-basierter Immunantworten beteiligt ist. Demnach könnten pharmakologische CK2 Inhibitoren beispielsweise dazu eingesetzt werden, um die Treg-vermittelte Suppression im Rahmen chronischer Parasiten-Infektionen aufzuheben. Die in CK2βTreg-/- Mäusen beobachtete Prävalenz der Funktion der CK2 für Mukosa-assoziierte Organe stellt dabei einen zusätzlichen Vorteil dar, weil systemische Nebenwirkungen, die durch die Blockade der Treg-vermittelte Suppression entstehen, zumindest in nicht-Mukosa-assoziierten Geweben nicht zu erwarten sind.rn