Free fatty acid receptor 1 (GPR40) agonists containing spirocyclic periphery inspired by LY2881835

The free fatty acid receptor 1 (FFA1), a G protein-coupled receptor (GPCR) naturally activated by long-chain fatty acids is a novel target for the treatment of metabolic diseases. The basic amine spirocyclic periphery of Eli Lilly's drug candidate LY2881835 for treatment of type 2 diabetes mellitus (which reached phase I clinical trials) inspired a series of novel FFA1 agonists. These were designed to incorporate the 3-[4-(benzyloxy)phenyl]propanoic acid pharmacophore core decorated with a range of spirocyclic motifs. The latter were prepared via the Prins cyclization and subsequent modification of the 4-hydroxytetrahydropyran moiety in the Prins product. Here, we synthesize 19 compounds and test for FFA1 activity. Within this pilot set, a nanomolar potency (EC50=55nM) was reached. Four lead compounds (EC50 range 55-410nM) were characterized for aqueous solubility, metabolic stability, plasma protein binding and Caco-2 permeability. While some instability in the presence of mouse liver microsomes was noted, mouse pharmacokinetic profile of the compound having the best overall ADME properties was evaluated to reveal acceptable bioavailability (F=10.3%) and plasma levels achieved on oral administration.

Pesäpuu palaa

Kansi ja välivignetit: Tapio Tapiovaara.

Maan laiturilla: runoja

Kannen signeeraus: VA.

Paluu: runoja

Kannen signeeraus: Oja.

Toimintolaskennan hyödyntäminen prosessijohtamisen tukena julkisen sektorin terveydenhuolto-organisaatiossa

Tämän tutkielman tavoitteena on tutkia toimintolaskennan ja toimintojohtamisen käyttöä sekä hyödyntämistä prosessijohtamisen tukena. Työssä keskitytään tarkastelemaan ilmiötä julkisen sektorin terveydenhuoltoalalla. Tutkielmassa sovelletaan kvalitatiivista eli laadullista tutkimusmenetelmää. Tutkielma koostuu kahdesta osasta. Teoriaosassa käsitellään alan kirjallisuutta tieteellisten artikkelien valossa. Empiriaosassa selvitettiin tutkittavan organisaation kustannus- ja toimintolaskennan hyödyntämisestä prosessijohtamisen tukena. Aineistonkeruu empiirisen osion osalta toteutettiin avoimina ja strukturoimattomina haastatteluina. Tutkielman tuloksina muodostui ymmärrys organisaation kustannuslaskennan nykytilanteesta ja hyödyntämismahdollisuuksista prosessienkehittämisessä. Kustannus- ja toimintolaskentaa hyödynnetään nykyisin pääasiassa hinnoittelupäätöksiin. Kustannustietoja ei systemaattisesti hyödynnetä prosessienkehittämisessä eikä arvioitaessa potentiaalisia kehitys- ja parannuskohteita. Toimintolaskennan erityispiirteet tukevat kuitenkin sitä, että toimintolaskenta sopii terveydenhuolto-organisaatioon kustannuslaskentamalliksi. Voidaan todeta kustannuslaskennan tukevan Lean- kehitystyön kohdentamista ja tuloksien arviointia.

Osuuskunnan edustajiston rooli ja tehtävät

Tutkimuksen tarkoituksena ja tavoitteena on ymmärtää osuuskunnan ja erityisesti osuuskaupan edustajiston tehtäviä ja roolia. Tutkimuksessa halutaan tunnistaa osuuskunnan edustajiston tehtävät ja rooli siten, että ne parhaalla mahdollisella tavalla lisäisivät edustajiston jäsenten vaikuttavuutta ja vaikuttavuuden tunnetta. Tarkoituksena on kehittää toimintaa sellaiseksi, että edustajiston jäsenet kokevat osuuskunnan omakseen ja roolinsa siellä tärkeäksi, ja tätä kautta sitoutuvat tehtäviinsä ja ottavat vastuuta. Tutkimuksessa selvitetään, kuinka edustajisto voi tulevaisuudessa toteuttaa edustuksellista rooliaan parhaalla mahdollisella tavalla huomioiden jäsenten osuuskuntatoimintaa koskevat arvot, tavoitteet sekä odotukset. Tutkimus suoritettiin laadullisena haastattelututkimuksena, johon kuului kuusi puolistrukturoitua haastattelua huhtikuussa 2016. Esimerkkiorganisaationa tässä tutkimuksessa käytettiin Helsingin Osuuskauppa Elannon edustajistoa. Tutkimuksen tulokset osoittavat, että edustajiston jäsenet tuntevat roolinsa ja tehtävänsä vaikuttavaksi, mutta ongelma näyttäisi olevan, että tätä mielikuvaa ei ole pystytty siirtämään eteenpäin jäsenistölle. Jotta mielikuva ja tieto välittyisi ulospäin pitäisi tutkimusta tehdä vielä lisää sekä lisätä mainontaa, koulutusta ja valistusta edustajiston tehtävien ja roolin tiimoilta. Edustajat kokevat tulosten mukaan roolinsa tärkeäksi, mutta parannettavaa löytyi osuuskunnan omaksi tuntemisessa sekä sitä kautta sitoutumisessa. Omistuksen tunteen kehittyminen auttaisi sitoutumisessa työhön. Kollektiivisena tällainen omistamisen tunne palvelisi myös osuuskunnan etuja edustajien paremman työpanoksen ja yhteisten päämäärien kautta. Tällainen vahvemman siteen syntyminen edesauttaisi myös mielikuvien ja ennakkoluulojen muuttamista, joita osuuskunnan jäsenillä näyttäisi olevan edustajistosta ei kollektiivisena yhteisönä.

La variación lingüística en la traducción al español de la novela Kätilö de Katja Kettu

El objetivo de este trabajo de fin de máster es el estudio y análisis de la traducción de la variación lingüística y el dialecto. Hemos elegido como material de nuestro análisis la novela Kätilö de Katja Kettu y su traducción al español, La Comadrona. Estudiamos cuáles son los recursos utilizados para evocar oralidad en obras literarias, especialmente en el diálogo ficticio. Planteamos la hipótesis de que la traducción de la variación lingüística es problemática por causa de las diferencias entre los sistemas lingüísticos y culturales. Esto lleva a la neutralización del lenguaje en la traducción. Destacamos que, en términos generales, la variación lingüística se divide en dos: en la variación relacionada con el usuario y la variación relacionada con el uso. La variación lingüística tiene a menudo una función importante en la caracterización de los personajes de la novela ya que revela detalles del estatus social y del origen de las personas. Por lo tanto, es esencial que la información que se quiere comunicar a través del uso del dialecto, se transmita a la traducción y que el traductor conozca su función sociocultural. Las estrategias para traducir la variación lingüística dependen del deseo del traductor para conservar o no los rasgos de la cultura original. Estas estrategias se pueden dividir entre estrategias extranjerizantes y domesticantes. Las deviaciones del lenguaje estándar que se encuentran en el material se pueden dividir en deviaciones en el nivel léxico, fonético y morfosintáctico. En el análisis se ha observado la presencia de estos rasgos tanto en el texto original como en la traducción. Luego hemos reflexionado acerca de cómo afectan la esencia del texto y lo comunicado. Concluimos que, en general, la traductora encuentra una solución a nuestro juicio muy acertada: traduce la voz narradora con un castellano estándar y los diálogos con un castellano de registro más coloquial. Sin embargo, se notó también la tendencia para reforzar estereotipos. Las hipótesis planteadas al inicio fueron confirmadas en el análisis y los resultados. Pudimos comprobar que los rasgos de variación lingüística eran más escasas en la traducción que el texto original y los recursos tendían a la neutralización de los rasgos más dialectales.