Il ruolo delle barriere paramassi nella mitigazione del rischio da frana nella Provincia Autonoma di Bolzano

Negli ultimi anni si è sviluppata una forte sensibilità nei confronti del rischio che il dissesto idrogeologico comporta per il territorio, soprattutto in un paese come il nostro, densamente abitato e geologicamente fragile. Il rischio idrogeologico In Italia infatti è diffuso in modo capillare e si presenta in modo differente a seconda dell’assetto geomorfologico del territorio. Tra i fattori naturali che predispongono il nostro territorio a frane ed alluvioni, rientra la conformazione geologica e geomorfologica, caratterizzata da un’orografia giovane e da rilievi in via di sollevamento. A seguito del verificarsi di una serie di eventi calamitosi (Piemonte 1994, Campania 1998 e 1999, Sovereto 2000, Alpi centrali 2000 e 2002) sono state emanate leggi specifiche finalizzate all’individuazione e all’applicazione di norme, volte a prevenire e contenere i gravi effetti derivanti dai fenomeni di dissesto. Si fa riferimento in particolare, alle leggi n°267 del 3/08/1998 e 365/2000 che hanno integrato la legge 183/1989. In questo modo gli enti territoriali (Regioni, Autorità di bacino) sono stati obbligati a predisporre una adeguata cartografia con perimetrazione delle aree a differente pericolosità e rischio. Parallelamente continuano ad essere intrapresi, promossi e finanziati numerosi studi scientifici volti allo studio dei fenomeni ed alla definizione più puntuale delle condizioni di rischio, oltre alle iniziative volte alla creazione di un efficace sistema di allertamento e di sorveglianza dei fenomeni e alla messa a punto di una pianificazione di emergenza volta a coordinare in modo efficace la risposta delle istituzioni agli eventi. In questo contesto gli studi su validi approcci metodologici per l’analisi e la valutazione del rischio possono fornire un supporto al processo decisionale delle autorità preposte alla gestione del territorio, identificando gli scenari di rischio e le possibili strategie di mitigazione, e individuando la soluzione migliore in termini di accettabilità sociale e convenienza economica. Nel presente elaborato si vuole descrivere i temi relativi alla valutazione della pericolosità, del rischio e della sua gestione, con particolare attenzione ai fenomeni di instabilità dei versanti e nello specifico ai fenomeni di crollo da pareti rocciose che interessano il territorio della Provincia Autonoma di Bolzano. Il fenomeno della caduta massi infatti è comunemente diffuso in tutte le regioni di montagna e lungo le falesie costiere, ed in funzione dell’elevata velocità con cui si manifesta può costituire una costante fonte di pericolo per le vite, i beni e le attività umane in zone generalmente molto attive dal punto di vista del turismo e delle grandi vie di comunicazione. Il territorio della Provincia Autonoma di Bolzano è fortemente interessato da questo problema, sia per la morfologia montuosa della provincia che per le infrastrutture che sempre più occupano zone di territorio un tempo poco urbanizzate. Al fine di pervenire ad una legittima programmazione delle attività di previsione e prevenzione, il Dipartimento dei Lavori Pubblici della Provincia, ha scelto di utilizzare una strategia che prevedesse un insieme di attività dirette allo studio ed alla determinazione delle cause dei fenomeni calamitosi, alla identificazione dei rischi, ed alla determinazione delle zone del territorio soggette ai rischi stessi. E’ nato così, con l’operatività dell’Ufficio Geologia e Prove Materiali, il supporto del Dipartimento Opere Pubbliche e della Ripartizione Protezione Civile e la collaborazione scientifica del DISTART – Università degli Studi di Bologna, Alma Mater Studiorum, il progetto VISO che riguarda i pericoli generati da frane di crollo, ribaltamento, scivolamento di porzioni di pareti rocciose e caduta massi. Il progetto ha come scopo la valutazione del pericolo, della vulnerabilità e del rischio e dell’effettiva funzionalità delle opere di protezione contro la caduta massi lungo la strada statale del Brennero. Il presente elaborato mostra l’iter per l’individuazione del rischio specifico che caratterizza un particolare tratto stradale, così come è stato pensato dalla Provincia Autonoma di Bolzano all’interno di una strategia di previsione e prevenzione, basata su metodi il più possibile oggettivi, ed estesa all’intera rete stradale di competenza provinciale. Si esamina l’uso di metodologie diverse per calcolare l’intensità di un fenomeno franoso che potrebbe potenzialmente svilupparsi su un versante e si osserva in che modo la presenza di opere di protezione passiva influisce sull’analisi di pericolosità. Nel primo capitolo viene presentata una panoramica sui fenomeni di crollo descrivendo i fattori principali che li originano e gli interventi di protezione posti a difesa del versante. Si esaminano brevemente le tipologie di intervento, classificate in opere attive e passive, con particolare attenzione alle barriere paramassi., che si collocano tra gli interventi di difesa passivi e che stanno diventando il tipo di intervento più frequentemente utilizzato. Nel capitolo vengono descritte dal punto di vista progettuale, prendendo in esame anche la normativa di riferimento nonché le nuove linee guida per la certificazione CE delle barriere, nate negli ultimi anni per portare ad una facile comparabilità dei vari prodotti sottoposti ad impatti normalizzati, definendo con chiarezza i livelli energetici ai quali possono essere utilizzati i vari prodotti e, nel contempo, fornendo informazioni assolutamente indispensabili per la buona progettazione degli stessi. Nel capitolo successivo si prendono in esame i temi relativi alla valutazione della pericolosità e del rischio, l’iter procedurale di analisi del rischio adottato dalla Provincia Autonoma di Bolzano in relazione alle frane da crollo che investono le strade della rete provinciale ed in particolare viene descritto il progetto VISO (Viability Information Operating System), nato allo scopo di implementare un catasto informatizzato che raccolga indicazioni sul patrimonio delle opere di protezione contro la caduta massi e di rilevare e valutare il pericolo, la vulnerabilità, il rischio e l’effettiva funzionalità delle opere di protezione contro la caduta massi lungo le strade statali e provinciali. All’interno dello stesso capitolo si espone come, nell’ambito del progetto VISO e grazie alla nascita del progetto europeo Paramount ” (Improved accessibility reliability and safety of Alpine tran sport infrastructure related to mountainous hazard in a changing climate) si è provveduto, con l’aiuto di una collega del corso di laurea, a raccogliere i dati relativi all’installazione delle barriere paramassi sul territorio della Provincia Autonoma di Bolzano. Grazie ad un’analisi di archivio effettuata all’interno delle diverse sedi del servizio strade della Provincia Autonoma di Bolzano, si è presa visione (laddove presenti) delle schede tecniche delle barriere collocate sul territorio, si sono integrati i dettagli costruttivi contattando le principali ditte fornitrici e si è proceduto con una classificazione delle opere, identificando alcuni modelli di “barriere-tipo che sono stati inseriti nel database PARAMOUNT, già creato per il progetto VISO. Si è proseguito associando a tali modelli le barriere provviste di documentazione fotografica rilevate in precedenza dall’istituto di Geologia della Provincia Autonoma di Bolzano e inserite in VISO e si è valutata la corrispondenza dei modelli creati, andando a verificare sul posto che le barriere presenti sul territorio ed inserite nel database (tramite modello), effettivamente coincidessero, nelle misure e per le caratteristiche geometrico-costruttive, ai modelli a cui erano state associate. Inoltre sono stati considerati i danni tipici a cui può essere soggetta una barriera paramassi durante il suo periodo di esercizio poiché tali difetti andranno ad incidere sulla valutazione dell’utilità del sistema di difesa e di conseguenza sulla valutazione della pericolosità del versante(H*). Nel terzo capitolo si è esposta una possibile integrazione, mediante il software di calcolo RocFall, della procedura di valutazione dell’analisi di pericolosità di un versante utilizzata nell’ambito del progetto VISO e già analizzata in dettaglio nel secondo capitolo. Il software RocFall utilizza un metodo lumped mass su schema bidimensionale basato su ipotesi semplificative e consente di effettuare simulazioni probabilistiche di fenomeni di caduta massi, offrendo importanti informazioni sull’energia che si sviluppa durante il crollo, sulle velocità raggiunte e sulle altezze di rimbalzo lungo tutto il versante considerato, nonché sulla distanza di arresto dei singoli massi. Si sono realizzati dei profili-tipo da associare al versante, considerando il pendio suddiviso in tre parti : parete verticale (H = 100 m) lungo la quale si sviluppa il movimento franoso; pendio di altezza H = 100 m e angolo pari ai quattro valori medi della pendenza indicati nella scheda di campagna; strada (L = 10 m). Utilizzando il software Cad si sono realizzati 16 profili associando la pendenza media del versante a 4 morfologie individuate grazie all’esperienza dell’Istituto di Geologia e Prove materiali della Provincia Autonoma di Bolzano; si è proceduto importando tali profili in RocFall dove sono state aggiunte informazioni riguardanti la massa del blocco e l’uso del suolo, ottenendo 256 profili-tipo ai quali è stata associata una sigla definita come segue : morfologia (1, 2, 3, 4) _ pendenza (37, 53, 67, 83 gradi) _ uso del suolo (A, B, C, D) _ massa (a,b,c,d). Fissando i parametri corrispondenti al peso del masso ( inserito al solo scopo di calcolare la velocità rotazionale e l’energia cinetica ) e considerando, per ogni simulazione, un numero di traiettorie possibili pari a 1000, avendo osservato che all’aumentare di tale numero (purchè sufficientemente elevato) non si riscontrano variazioni sostanziali nei risultati dell’analisi, si è valutato come i parametri uso del suolo (A;B;C;D), morfologia (1;2;3;4) e pendenza (37°;53°;67°;83°) incidano sulla variazione di energia cinetica, di altezza di rimbalzo e sulla percentuale di massi che raggiunge la strada, scegliendo come punto di riferimento il punto di intersezione tra il pendio e la strada. Al fine di realizzare un confronto tra un profilo reale e un profilo-tipo, sono stati utilizzati 4 profili posti su un versante situato nel Comune di Laives, noto per le frequenti cadute di massi che hanno raggiunto in molti casi la strada. Tali profili sono stati visionati in sede di sopralluogo dove si è provveduto alla compilazione delle schede di campagna (impiegate per valutare l’intensità del fenomeno che potenzialmente si sviluppa dal versante) e all’individuazione dei profili-tipo corrispondenti. Sono state effettuate analisi di simulazione per entrambe le tipologie di profilo, e sono stati confrontati i risultati ottenuti in termini di Energia cinetica; altezza di rimbalzo e percentuale dei blocchi in corrispondenza della strada. I profili reali sono stati importati in RocFal in seguito ad estrapolazione dal modello digitale del terreno (ottenuto da analisi con Laser Scanner) utilizzando l’ estensione Easy Profiler nel software Arcmap. Infine si è valutata la possibilità di collocare eventuali barriere paramassi su un profilo reale, si è proceduto effettuando una analisi di simulazione di caduta massi in RocFall, importando in excel i valori corrispondenti all’andamento dei massimi dell’Energia cinetica e dell’altezza di rimbalzo lungo il pendio che forniscono una buona indicazione circa l´idonea ubicazione delle opere di protezione.

Calcolo della posizione di reti di stazioni permanenti

Con il trascorrere del tempo, le reti di stazioni permanenti GNSS (Global Navigation Satellite System) divengono sempre più un valido supporto alle tecniche di rilevamento satellitare. Esse sono al tempo stesso un’efficace materializzazione del sistema di riferimento e un utile ausilio ad applicazioni di rilevamento topografico e di monitoraggio per il controllo di deformazioni. Alle ormai classiche applicazioni statiche in post-processamento, si affiancano le misure in tempo reale sempre più utilizzate e richieste dall’utenza professionale. In tutti i casi risulta molto importante la determinazione di coordinate precise per le stazioni permanenti, al punto che si è deciso di effettuarla tramite differenti ambienti di calcolo. Sono stati confrontati il Bernese, il Gamit (che condividono l’approccio differenziato) e il Gipsy (che utilizza l’approccio indifferenziato). L’uso di tre software ha reso indispensabile l’individuazione di una strategia di calcolo comune in grado di garantire che, i dati ancillari e i parametri fisici adottati, non costituiscano fonte di diversificazione tra le soluzioni ottenute. L’analisi di reti di dimensioni nazionali oppure di reti locali per lunghi intervalli di tempo, comporta il processamento di migliaia se non decine di migliaia di file; a ciò si aggiunge che, talora a causa di banali errori, oppure al fine di elaborare test scientifici, spesso risulta necessario reiterare le elaborazioni. Molte risorse sono quindi state investite nella messa a punto di procedure automatiche finalizzate, da un lato alla preparazione degli archivi e dall’altro all’analisi dei risultati e al loro confronto qualora si sia in possesso di più soluzioni. Dette procedure sono state sviluppate elaborando i dataset più significativi messi a disposizione del DISTART (Dipartimento di Ingegneria delle Strutture, dei Trasporti, delle Acque, del Rilevamento del Territorio - Università di Bologna). E’ stato così possibile, al tempo stesso, calcolare la posizione delle stazioni permanenti di alcune importanti reti locali e nazionali e confrontare taluni fra i più importanti codici scientifici che assolvono a tale funzione. Per quanto attiene il confronto fra i diversi software si è verificato che: • le soluzioni ottenute dal Bernese e da Gamit (i due software differenziati) sono sempre in perfetto accordo; • le soluzioni Gipsy (che utilizza il metodo indifferenziato) risultano, quasi sempre, leggermente più disperse rispetto a quelle degli altri software e mostrano talvolta delle apprezzabili differenze numeriche rispetto alle altre soluzioni, soprattutto per quanto attiene la coordinata Est; le differenze sono però contenute in pochi millimetri e le rette che descrivono i trend sono comunque praticamente parallele a quelle degli altri due codici; • il citato bias in Est tra Gipsy e le soluzioni differenziate, è più evidente in presenza di determinate combinazioni Antenna/Radome e sembra essere legato all’uso delle calibrazioni assolute da parte dei diversi software. E’ necessario altresì considerare che Gipsy è sensibilmente più veloce dei codici differenziati e soprattutto che, con la procedura indifferenziata, il file di ciascuna stazione di ciascun giorno, viene elaborato indipendentemente dagli altri, con evidente maggior elasticità di gestione: se si individua un errore strumentale su di una singola stazione o se si decide di aggiungere o togliere una stazione dalla rete, non risulta necessario il ricalcolo dell’intera rete. Insieme alle altre reti è stato possibile analizzare la Rete Dinamica Nazionale (RDN), non solo i 28 giorni che hanno dato luogo alla sua prima definizione, bensì anche ulteriori quattro intervalli temporali di 28 giorni, intercalati di sei mesi e che coprono quindi un intervallo temporale complessivo pari a due anni. Si è così potuto verificare che la RDN può essere utilizzata per l’inserimento in ITRF05 (International Terrestrial Reference Frame) di una qualsiasi rete regionale italiana nonostante l’intervallo temporale ancora limitato. Da un lato sono state stimate le velocità ITRF (puramente indicative e non ufficiali) delle stazioni RDN e, dall’altro, è stata effettuata una prova di inquadramento di una rete regionale in ITRF, tramite RDN, e si è verificato che non si hanno differenze apprezzabili rispetto all’inquadramento in ITRF, tramite un congruo numero di stazioni IGS/EUREF (International GNSS Service / European REference Frame, SubCommission for Europe dello International Association of Geodesy).

Indicatori per la valutazione della presa in carico dei pazienti con disturbi mentali

Secondo la definizione dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) “la salute mentale è la base per un corretto sviluppo emotivo, psicologico, intellettuale e sociale degli individui e allo stesso tempo ha effetti favorevoli sull’ambiente in cui le persone vivono e sul luogo di lavoro, generando crescita economica e sviluppo sociale”. In tutti i paesi la frequenza dei disturbi mentali è in aumento, con conseguente incremento dei costi sociali ed economici. Circa il 14 % della popolazione adulta a livello mondiale è colpita da un disturbo mentale o di comportamento, con picchi di oltre il 20% negli Stati Uniti. Negli ultimi anni le politiche sanitarie si sono orientate sempre più verso la ricerca di soluzioni per l’organizzazione dei servizi di salute mentale, favorendo un approccio territoriale piuttosto che ospedaliero, che ha portato in alcuni paesi ad una netta riduzione di posti letto riservati a malati psichiatrici. Fondamentale quindi l’istituzione di percorsi integrati che soddisfino i bisogni di salute mentale dei pazienti, garantiscano la continuità assistenziale e perseguano un miglioramento della qualità della vita dei pazienti e dei loro familiari. Obiettivo di questa tesi è la proposta di un set di indicatori per la salute mentale che avranno l’obiettivo di monitorare tutte le fasi del percorso assistenziale. A tale scopo, sarà necessario collegare i diversi flussi di informazioni: schede di dimissione ospedaliera, specialistica ambulatoriale, prestazioni farmaceutiche effettuate in distribuzione diretta o per conto, prestazioni dei dipartimenti di salute mentale, registro di mortalità, anagrafe.

Metodi biomolecolari per il follow up dei pazienti HIV positivi

As proviral human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) DNA can replenish and revive viral infection upon attivation, its analysis, in addition to RNA viral load, could be considered a useful marker during the follow-up of infected individuals, to evaluate reservoir status, especially in HAART-treated patients when RNA viral load is undetectable by current techniques and the antiretroviral efficacy of new, more potent therapeutic regimens. Standardized methods for the measurement of the two most significant forms of proviral DNA, total and non-integrated, are currently lacking, despite the widespread of molecular biology techniques. In this study, total and 2-LTR HIV-1 DNA proviral load, in addition to RNA viral load, CD4 cell count and serological parameters, were determined by quantitative analysis in peripheral blood mononuclear cells (PBMC) in naïve or subsequently HAART-treated patients with acute HIV-1 infection in order to establish the role of these two DNA proviral forms in the course of HIV infection. The study demonstrated that HAART-treated individuals show a significant decrease in both total and 2-LTR circular HIV-1 DNA proviral load compared with naïve patients: these findings confirm that HIV-1 reservoir decay correlates with therapeutic effectiveness. The persistence of small amounts of 2-LTR HIV-1 DNA form, which is considered to be a molecular determinant of infectivity, in PBMC from some patients demonstrates that a small rate of replication is retained even when HAART is substantially effective: HAART could not eradicate completely the infection because HIV is able to replicate at low levels. Plasma-based viral RNA assays may fail to demonstrate the full extent of viral activity. In conclusion, the availability of a new standardized assay to determine DNA proviral load will be important in assessing the true extent of virological suppression suggesting that its quantification may be an important parameter in monitoring HIV infection.

Progetto e sviluppo di un algoritmo per la pianificazione ottimizzata della distribuzione con viaggi sincronizzati

Il lavoro di tesi svolto riguarda la progettazione e lo sviluppo di un algoritmo per la pianificazione ottimizzata della distribuzione con viaggi sincronizzati; il metodo sviluppato è un algoritmo mateuristico. I metodi mateuristici nascono dall’integrazione di algoritmi esatti, utilizzati all’interno di un framework metaeuristico, scelto come paradigma di soluzione del problema. La combinazione di componenti esatte e algoritmi metaeuristici ha lo scopo di sfruttare i vantaggi di entrambi gli approcci: grazie all'uso di componenti esatte, è possibile operare in modo efficace e di concentrarsi su alcuni dei vincoli del problema, mentre, con l'utilizzo di un framework metaeuristico, si può efficacemente esplorare grandi aree dello spazio di ricerca in tempi accettabili. Il problema analizzato nel lavoro di tesi è un problema di trasporto, ovvero il Vehicle Routing Problem con finestre temporali e vincoli di sincronizzazione a coppie (VRPTWPS). Il problema richiede di individuare un piano di organizzazione ottimizzato per i viaggi di consegna merci presso un insieme di clienti; ogni cliente richiede che la consegna avvenga all’interno di orari predefiniti; un sottoinsieme di essi richiede, inoltre, che la consegna venga effettuata con la presenza di esattamente due addetti. La presenza di quest’ultimo vincolo richiede, dunque, che due incaricati, indipendentemente dai viaggi di visita che questi effettuano, si incontrino presso uno stesso cliente nello stesso istante. Il vincolo di sincronizzazione rende il problema difficile da risolvere in maniera ottimizzata con i tradizionali metodi di ricerca locale; da ciò nasce l’uso dei metodi mateuristici per la risoluzione ottimizzata del problema. Grazie all’utilizzo di algoritmi esatti, i metodi mateuristici riescono a trattare in maniera più efficace alcuni vincoli dei problemi da risolvere.

Metodologia di validazione dell'affidabilità e della sicurezza dei sistemi e prodotti industriali

Il rapido progresso della tecnologia, lo sviluppo di prodotti altamente sofisticati, la forte competizione globale e l’aumento delle aspettative dei clienti hanno messo nuove pressioni sui produttori per garantire la commercializzazione di beni caratterizzati da una qualità sempre crescente. Sono gli stessi clienti che da anni si aspettano di trovare sul mercato prodotti contraddistinti da un livello estremo di affidabilità e sicurezza. Tutti siamo consapevoli della necessità per un prodotto di essere quanto più sicuro ed affidabile possibile; ma, nonostante siano passati oramai 30 anni di studi e ricerche, quando cerchiamo di quantificare ingegneristicamente queste caratteristiche riconducibili genericamente al termine qualità, oppure quando vogliamo provare a calcolare i benefici concreti che l’attenzione a questi fattori quali affidabilità e sicurezza producono su un business, allora le discordanze restano forti. E le discordanze restano evidenti anche quando si tratta di definire quali siano gli “strumenti più idonei” da utilizzare per migliorare l’affidabilità e la sicurezza di un prodotto o processo. Sebbene lo stato dell’arte internazionale proponga un numero significativo di metodologie per il miglioramento della qualità, tutte in continuo perfezionamento, tuttavia molti di questi strumenti della “Total Quality” non sono concretamente applicabili nella maggior parte delle realtà industriale da noi incontrate. La non applicabilità di queste tecniche non riguarda solo la dimensione più limitata delle aziende italiane rispetto a quelle americane e giapponesi dove sono nati e stati sviluppati questi strumenti, oppure alla poca possibilità di effettuare investimenti massicci in R&D, ma è collegata anche alla difficoltà che una azienda italiana avrebbe di sfruttare opportunamente i risultati sui propri territori e propri mercati. Questo lavoro si propone di sviluppare una metodologia semplice e organica per stimare i livelli di affidabilità e di sicurezza raggiunti dai sistemi produttivi e dai prodotti industriali. Si pone inoltre di andare al di là del semplice sviluppo di una metodologia teorica, per quanto rigorosa e completa, ma di applicare in forma integrata alcuni dei suoi strumenti a casi concreti di elevata valenza industriale. Questa metodologia come anche, più in generale, tutti gli strumenti di miglioramento di affidabilità qui presentati, interessano potenzialmente una vasta gamma di campi produttivi, ma si prestano con particolare efficacia in quei settori dove coesistono elevate produzioni e fortissime esigenze qualitative dei prodotti. Di conseguenza, per la validazione ed applicazione ci si è rivolti al settore dell’automotive, che da sempre risulta particolarmente sensibile ai problemi di miglioramento di affidabilità e sicurezza. Questa scelta ha portato a conclusioni la cui validità va al di là di valori puramente tecnici, per toccare aspetti non secondari di “spendibilità” sul mercato dei risultati ed ha investito aziende di primissimo piano sul panorama industriale italiano.

Valutazione dello spessore intima-media carotideo come fattore di rischio cardiovascolare nei pazienti affetti da psoriasi moderato-severa

Evaluation of carotid artery intima-media thickness in patients affected by psoriasis Psoriasis is associated with an increased risk of atherosclerosis. This study compared subclinical atherosclerosis, evaluating intima-media thickness the of the carotid in psoriasis vulgaris patients and healthy controls using high-resolution ultrasonography and the correlation of this parameter with other cardiovascular risk factors, like insulin resistance and dyslipidemia, METHODS: We will study 40 psoriasis patients, asymptomatic for cardiovascular diseases, and 40 healthy controls matched for age and sex. Intima-media thickness of the common carotid arteries will be measured ultrasonographically. Diabetes mellitus, hypertension, renal failure, a history of cardiovascular or cerebrovascular disease will be exclusion criteria. Subjects who are receiving lipid-lowering therapy, antihypertensive or anti-aggregant drugs, nitrates or long-term systemic steroids will be also excluded. Objective of this study is the evaluation of carotid artery intima-media thickness and its correlation with other blood cardiovascular risk factors in patients affected by psoriasis but asinptomatic for coronary comparing this data with the healthy control subjects. Considering that the presence of psoriasis is an independent risk factor for subclinical atherosclerosis, we want to consider this method of evaluation of cardiovascular risk and to control this risk to prevent IMA.

L'associazione Tipifarnib-Bortezomib nel trattamento delle leucemie acute mieloidi: risultati di uno studio multicentrico di fase I/II e validazione di un profilo genico predittivo di risposta

Background. Outcome of elderly acute myeloid leukemia (AML) patients is dismal. Targeted-therapies might improve current results by overcoming drug-resistance and reducing toxicity. Aim. We conduced a phase II study aiming to assess efficacy and toxicity of Tipifarnib (Zarnestra®) and Bortezomib (Velcade®) association in AML patients >18 years, unfit for conventional therapy, or >60 years, in relapse. Furthermore, we aimed to evaluated the predictive value of the RASGRP1/APTX ratio, which was previously found to be associated to treatment sensitivity in patients receiving Zarnestra alone. Methods. Velcade (1.0 mg/m2) was administered as weekly infusion for 3 weeks (days 1, 8, 15). Zarnestra was administered at dose of 300-600 mg BID for 21 consecutive days. Real-time quantitative-PCR (q-PCR) was used for RASGRP1/APTX quantification. Results. 50 patients were enrolled. Median age was 71 years (56-89). 3 patients achieved complete remission (CR) and 1 partial response (PR). 2 patients obtained an hematological improvement (HI), and 3 died during marrow aplasia. 10 had progressive disease (PD) and the remaining showed stable disease (SD). RASGRP1/APTX was evaluated before treatment initiation on bone marrow (BM) and/or peripheral blood (PB). The median RASGRP/APTX value on BM was higher in responder (R) patients than in non responders (NR) ones, respectively (p=0.006). Interestingly, no marrow responses were recorded in patients with BM RASGRP1/APTX ratio <12, while the response rate was 50% in patients with ratio >12. Toxicity was overall mild, the most common being febrile neutropenia. Conclusion. We conclude that the clinical efficacy of the combination Zarnestra-Velcade was similar to what reported for Zarnestra alone. However we could confirm that the RASGPR1/APTX level is an effective predictor of response. Though higher RASGRP1/APTX is relatively rare (~10% of cases), Zarnestra (±Velcade) may represent an important option in a subset of high risk/frail AML patients.