“Unmixing” Tissue Gene Expression Signatures from Tumor Biopsies

Emergent molecular measurement methods, such as DNA microarray, qRTPCR, and many others, offer tremendous promise for the personalized treatment of cancer. These technologies measure the amount of specific proteins, RNA, DNA or other molecular targets from tumor specimens with the goal of “fingerprinting” individual cancers. Tumor specimens are heterogeneous; an individual specimen typically contains unknown amounts of multiple tissues types. Thus, the measured molecular concentrations result from an unknown mixture of tissue types, and must be normalized to account for the composition of the mixture. For example, a breast tumor biopsy may contain normal, dysplastic and cancerous epithelial cells, as well as stromal components (fatty and connective tissue) and blood and lymphatic vessels. Our diagnostic interest focuses solely on the dysplastic and cancerous epithelial cells. The remaining tissue components serve to “contaminate” the signal of interest. The proportion of each of the tissue components changes as a function of patient characteristics (e.g., age), and varies spatially across the tumor region. Because each of the tissue components produces a different molecular signature, and the amount of each tissue type is specimen dependent, we must estimate the tissue composition of the specimen, and adjust the molecular signal for this composition. Using the idea of a chemical mass balance, we consider the total measured concentrations to be a weighted sum of the individual tissue signatures, where weights are determined by the relative amounts of the different tissue types. We develop a compositional source apportionment model to estimate the relative amounts of tissue components in a tumor specimen. We then use these estimates to infer the tissuespecific concentrations of key molecular targets for sub-typing individual tumors. We anticipate these specific measurements will greatly improve our ability to discriminate between different classes of tumors, and allow more precise matching of each patient to the appropriate treatment

Josep-Maria Terricabras: "Una universitat petita no té perquè ser esquifida, ni ha de ser marginal per ser perifèrica"

Josep-Maria Terricabras és el director de la Càtedra Ferrater Mora de Pensament Contemporani. Ara fa vint anysque va tenir la idea de crear una càtedra de pensament en una Girona que tenia estudis universitaris però que encara no tenia universitat pròpia. Han passat els anys i es pot afirmar que ha estat una jugada reeixida perquè, gràcies a la Càtedra, han passat per la ciutat personatges destacats de la cultura, com Chomsky, Quine, Cavalli-Sforza, Nyman o Stieglitz, fins a completar una llista que molt aviat arribarà a la trentena. La Càtedra Ferrater Mora de Pensament Contemporani és més antiga que la mateixa Universitat de Girona. El 2 de novembre vinent farà vint anys que es va crear

MCMI-II borderline personality disorder in anorexia and bulimia nervosa. 'Trastorno l??mite de personalidad seg??n el MCMI-II en la anorexia y bulimia nerviosas'

Resumen tomado de la publicaci??n

Experiencia con la realización de nefrectomía parcial para el tratamiento de masas renales : estudio multicéntrico

Objetivo: Reportar la experiencia obtenida con la realización de Nefrectomía Parcial para el tratamiento de masas renales en la Fundación Santa Fe de Bogotá y Fundación Cardioinfantil. Materiales y Métodos: Se revisó el registro de procedimientos quirúrgicos de las dos instituciones entre enero de 2005 y marzo de 2011. Se incluyeron los pacientes llevados a nefrectomía parcial y se revisaron las historias clínicas. Se excluyeron pacientes operados por patología no tumoral. Se registraron variables preoperatorias, intraoperatorias y postoperatorias. Se creó una base de datos en Excel y se elaboró un análisis descriptivo de las variables utilizando el paquete estadístico Stata 10.0. Resultados: Se realizaron un total de 63 nefrectomías parciales. Se analizaron 59 que fueron realizadas por sospecha de patología tumoral (quistes complejos o cáncer). El promedio de edad fué 60.7 años. En los pacientes con sospecha de tumor renal, la principal indicación para el procedimiento conservador fue el tamaño de la masa (82.53%). La creatinina preoperatoria fue 1.01 mg/dl en promedio. El abordaje utilizado con mayor frecuencia fue la lumbotomía (89.8%). En 79.6% de los casos se realizó isquemia fría. El sangrado fue 354 cc en promedio. En 6.77 % de los pacientes fue necesario ampliar el margen. El diagnóstico definitivo más frecuente fue carcinoma de células claras en el 72.8% de los casos. La creatinina postoperatoria fue de 1.14mg/dl en promedio. Un 98.3% de los pacientes permanecen libres de recaída con un seguimiento promedio de 27 meses. Conclusiones: La nefrectomía parcial por abordaje a cielo abierto es un procedimiento oncológicamente efectivo, con baja morbimortalidad y que permite mantener la función renal, en manos experimentadas. Es considerada el patrón de oro para el tratamiento de masas renales en estado T1a, tumores bilaterales, en pacientes con falla renal o en aquellos que tengan enfermedades que potencialmente la afecten.

Uso de lisados bacterianos en la prevención de la infección respiratoria recurrente en pediatría. Revisión sistemática de la literatura

Las infecciones respiratorias altas y bajas son una causa común de morbimortalidad infantil. Se ha propuesto el uso de los lisados bacterianos para prevenir las infecciones recurrentes sin embargo su uso aún se considera controversial. Metodología: Se realizó una revisión sistemática de la literatura. La búsqueda se realizó a través de las bases de datos PUBMED, Embase, Ovid, LiLaCS y Cochrane library plus. Se incluyeron metanálisis publicados en idiomas inglés y español, entre los años 1998 y 2012. Se realizó una evaluación de calidad siguiendo la estrategia Quorum y un análisis cualitativo y cuantitativo de los resultados. Resultados: Se incluyeron 4 revisiones sistemáticas de la literatura con metanálisis. Fue apreciable la disminución de las recurrencias de las infecciones respiratorias relacionadas con el uso de los lisados bacterianos. Los lisados bacterianos disminuyen la necesidad de uso de antibióticos. No se encontró evidencia sobre el uso de los lisados sobre desenlaces como la necesidad de intervenciones adicionales, tiempo de hospitalización, costo relacionado con la atención en salud. No se reportaron eventos adversos de importancia. Conclusión: Los lisados bacterianos son eficaces en disminuir la recurrencia de las infecciones respiratorias en pacientes en edad pediátrica.

Efecto de la hipoxia-reoxigenación y las radiaciones ionizantes en la captación de glucosa en líneas tumorales de seno y colon cocultivadas con células endoteliales.

La captación de glucosa y su conversión en lactato juega un papel fundamental en el metabolismo tumoral, independientemente de la concentración de oxígeno presente en el tejido (efecto Warburg). Sin embrago, dicha captación varía de un tipo tumoral a otro, y dentro del mismo tumor, situación que podría depender de las características microambientales tumorales (fluctuaciones de oxígeno, presencia de otros tipos celulares) y de factores estresores asociados a los tratamientos. Se estudió el efecto de la hipoxia-reoxigenación (HR) y las radiaciones ionizantes (RI) sobre la captación de glucosa, en cultivos de líneas tumorales MCF-7 y HT-29, cultivadas de forma aislada o en cocultivo con la línea celular EAhy296. Se encontró que la captación de glucosa en HR es diferente para lo descrito en condiciones de hipoxia permanente y que es modificada en el cocultivo. Se identificaron poblaciones celulares dentro de la misma línea celular, de alta y baja captación de glucosa, lo que implicaría una simbiosis metabólica de la célula como respuesta adaptativa a las condiciones tumorales. Se evaluó la expresión de NRF2 y la translocación nuclear de NRF2 y HIF1a, como vías de respuesta a estrés celular e hipoxia. La translocación nuclear de las proteínas evaluadas explicaría el comportamiento metabólico de las células tumorales de seno, pero no de colon, por lo cual deben existir otras vías metabólicas implicadas. Las diferencias en el comportamiento de las células tumorales en HR en relación con hipoxia permitirá realizar planeaciones dosimétricas más dinámicas, que reevalúen las condiciones de oxigenación tumoral constantemente.

Respuesta de las células HeLa y EA.hy926 al estrés por hipoxia y radiación ionizante a través de la vía JAK/STAT y la supervivencia celular

El comportamiento biológico de las células cancerosas es influenciado por el microambiente en el que se desarrollan y en este, factores como la angiogénesis o el estímulo de agentes estresores como la hipoxia, se han considerado críticos para su evolución y manejo terapéutico. Uno de los mecanismos moleculares implicados en la respuesta celular frente a estímulos estresores es la activación de vías de señalización intracelulares; en este estudio, se evaluó el estado de la vía JAK/STAT y en ella la expresión/activación de la proteína STAT3 en la línea tumoral (HeLa) y endotelial (EA.hy926), sometidas a hipoxia física y química con mesilato de deferoxamina durante 2, 6 y 24 horas. Adicionalmente, al considerar la importancia de la hipoxia como un agente modificador de la respuesta en el manejo del cáncer utilizando radiaciones ionizantes, se construyeron curvas de supervivencia celular que permitieron evaluar el comportamiento celular frente a estos estímulos. El presente estudio resalta la importancia de la hipoxia como un estímulo que modifica la activación de la proteína STAT3 y la supervivencia de células irradiadas en las dos líneas estudiadas.

Tratamiento de la ulcera venosa con escleroespuma versus manejo conservador

La úlcera venosa es una revelación clínica severa de la insuficiencia venosa crónica. Es la causa del 54-76% de las úlceras venosas de miembros inferiores. La ciencia médica ha generado diversos procedimientos en el manejo de esta patología, es así como a partir de conocimientos en fisiopatología de la ulceración venosa, se han aplicado procedimientos como opción de tratamiento. Objetivos: Valorar si el uso de rutina de la oclusión endoluminal con espuma guiada por ecografía del sistema venoso superficial insuficiente, en adicción al manejo convencional de la ulcera venosa (vendaje no compresivo, gasa vaselinada y curaciones) podría mejorar la tasa de curación a las 24 semanas de tratamiento. Diseño: Estudio clínico aleatorizado prospectivo de pacientes de la consulta externa de cirugía vascular del Hospital Occidente de Kennedy-Bogotá, durante el 01 de junio del 2011 hasta el 30 junio del 2012. Métodos: Un total de 44 pacientes con ulcera activa que cumplieron criterios de selección ingresaron al estudio, correspondientes a 48 extremidades con clasificación CEAP (C6), los pacientes fueron a aleatorizados a manejo convencional (control) o con manejo adicional de oclusión endoluminal con espuma eco-guiada. El objetivo principal fue el cierre de la ulcera a las 24 semanas. Resultados: La Curación de la ulcera a las 24 semanas de la aleatorización fue de 20 (83.3%) extremidades del grupo de oclusión endoluminal con espuma eco-guiada Vs 3(12.5%) para el grupo de control P: 0.0005 Discusión: Las tasas de curación de la ulcera luego de la oclusión endoluminal con espuma eco-guiada es muy superior al manejo convencional con curaciones y vendaje no compresivo, las tasa de curación son tan altas como las reportadas con sistemas de alta compresión y cirugía a las 24 semanas. La oclusión endoluminal eco-guiada es segura, mínimamente invasiva y clínicamente efectiva.

[177Lu – DOTA – Tyr3] – OCTREOTATE para el tratamiento de tumores neuroendocrinos gastroenteropancreáticos. Revisión sistemática de la literatura.

Introducción: los tumores neuroendocrinos gastroenteropancreáticos se diagnostican en estadio avanzado en 60 - 80% de los pacientes y las opciones terapéuticas son limitadas. Se realizó una revisión sobre el beneficio clínico del tratamiento con [177Lu - DOTA - Tyr3] - Octreotate en pacientes con enfermedad metastásica o inoperable. Objetivos: evaluar la eficacia, impacto en calidad de vida y toxicidad de la terapia con 177Lu DOTATE en pacientes con tumores neuroendocrinos gastroenteropancreáticos avanzados. Materiales y Métodos: se condujo una revisión sistemática de la literatura mediante la búsqueda de estudios clínicos prospectivos y retrospectivos en bases electrónicas (MEDLINE, EMBASE, LILACS, SCIELO, OVID y la Biblioteca Cochrane) de cualquier idioma, año y estado de publicación. Se incluyeron 5 estudios, por la heterogeneidad existente entre los estudios no se realizó un metaanálisis. Resultados: la respuesta tumoral global fue del 45 - 57%, la enfermedad permaneció estable en 27% - 38% y progresó en 6% - 21% de casos en las series incluidas. El tiempo libre de progresión osciló entre 31 - 40 meses y la sobrevida global de 31– 51 meses. Se observó toxicidad hematológica grado 3-4 hasta en 9.5% de pacientes. Hubo mejoría significativa en la calidad de vida de pacientes tratados con 177LuDOTATATE. Conclusiones: la terapia con 177Lu- DOTATATE ofrece un beneficio clínico a los pacientes con tumores neuroendocrinos bien diferenciados avanzados por su impacto positivo en calidad de vida, control de síntomas, ralentiza la progresión tumoral y su toxicidad es baja.

Implicaciones de los canales sostenidos y transitorios de la memoria episódica.

Verificar en qué medida el modelo transitorio-sostenido, permite reinterpretar el fenómeno molar de la memoria icónica. Esta investigación se inscribe, pues, dentro de la teoría psicofisiológica, que considera el sistema visual humano compuesto de dos subsistemas independientes. Experimento I: 11 sujetos, 6 mujeres y 5 hombres. Ninguno tenía problemas de vista ni trastornos de lateralidad. Experimento II: 10 sujetos, 6 mujeres y 5 hombres con las mismas características que la población anterior. Experimento III: 10 sujetos, 3 mujeres y 7 hombres con las características mencionadas anteriormente. Experimento I: diseño intragrupo de tipo factorial 2x3 con ambos factores cruzados. El factor 1, tipo de presentación del estímulo: presentación por aparición súbita del estímulo crítico y presentación por desaparición de todos los estímulos irrelevantes excepto el estímulo crítico. El factor 2, la zona retiniana: zona foveal, zona media y zona periférica. Variable dependiente: tiempo de reacción. Experimento II: diseño intragrupo de tipo factorial 3x3. El factor 1, tipo de presentación: súbita, desaparición y presentación súbita después de presentar las figuras. El factor 2, zona retiniana, análogo al experimento anterior. Variable dependiente: tiempo de reacción. Experimento III: diseño intragrupo de tipo factorial 2x2x2. El factor 1 y 2 son los mismos que en el experimento 1. El factor 3, clase de estímulo, tiene dos niveles: discriminación fácil (cruz-círculo) y discriminación difícil (cruz-aspa). Taquitoscopio, cronoscopios, hoja de instrucciones, hoja de recogida de datos, estímulos, cruz o círculo dibujados sobre tarjetas blancas. Los experimentos demuestran que los estímulos presentados bruscamente necesitan menos tiempo para ser procesados que aquellos otros, que, estando dentro del campo visual, permanecen en él de forma estática. Son, por tanto, un apoyo más a la teoría de la existencia de dos componentes en el sistema transitorio.

Biological Basis and Clinical Application of Serum Tumor Markers

Cancer is the result of the accumulation of changes in molecules with important functions in processes such as cell proliferation, apoptosis, cell death and gene repair. Molecules, substances or altered pathways constitute tumor markers or biomarkers useful in clinical monitoring of cancer patients, because they have demonstrated to be suitable for the valuation of the patient’s treatment and it efficiency. Determination of tumor markers has not been very successful due to the low sensitivity and specificity of the techniques used and the requirement of large volumes of biological samples or the use of invasive methods for collecting them. The serum tumor markers arise, as a useful tool to obtain information about the disease progress and constitute as a scientific challenge to improve its applicability in early diagnosis, prognosis, monitoring of the disease and evaluation of therapeutic efficacy.

Determinación de anomalías cromosómicas y secuencias de ADN amplificadas en cáncer de mama

El cáncer de mama en Colombia, es la tercera causa de muerte en la población en general y la segunda en mujeres. En el año 2002 el 40.5% de los casos se presentaron en mujeres menores de 50 años (Pardo, et al. 2003). El cáncer de mama resulta de múltiples factores, entre los que se incluyen cambios sucesivos en el genoma de células epiteliales originalmente normales, que pueden conducir a la activación de oncogenes, inactivación de genes supresores de tumor y pérdida de función de genes reparadores de daños al ADN. Estas alteraciones pueden también ser producto de anomalías cromosómicas tales como monosomías, trisomías, translocaciones, inversiones, pérdida de material genético y amplificaciones que también afectan la expresión de genes (1) (2) (3) (4). Sin embargo, el orden de aparición de los diferentes eventos no está completamente dilucidado. En este estudio se determinaron las anomalías cromosómicas y secuencias de ADN amplificadas en pacientes con cáncer de mama, tanto en muestras de sangre periférica como de tumor de mama de 30 pacientes. En las dos líneas celulares analizadas se observó una alta frecuencia de monosomías principalmente de los cromosomas X, 6, 7, 9, 17, 19 y 22. Hay una asociación entre las monosomías de los cromosomas 17 y 22 con el estado negativo para los receptores de estrógenos y progestágenos (p=0.027, p=0.050). También se encontró asociación entre la monosomía del cromosoma 19 con edad avanzada (p=0.034), observándose formas más agresivas de la enfermedad cuando ésta estuvo presente. Las monosomías fueron características de carcinomas ductales infiltrantes de todos los grados. En los demás tipos de carcinoma su frecuencia fue más baja. En el presente estudio se encontró una asociación significativa entre algunas anomalías cromosómicas y la enfermedad, no reportadas anteriormente, como fueron algunas monosomías, fragilidades y roturas cromosómicas y cromatídicas. La alta frecuencia de fragilidades encontradas tanto en sangre periférica (fra 9q12 p=0.001 y fra 3p14 p= 0.38) como de fragilidades expresadas espontáneamente (no inducidas por el uso de reactivos específicos) en muestras de tumor de mama (fra 1p11 p= 0.001, fra 2q11 p= 0.002), pueden ser el reflejo de una alta inestabilidad cromosómica en el genoma de estos pacientes, mostrando lautilidad de los estudios de fragilidad en la determinación de individuos en alto riesgo de desarrollar cáncer de mama. En ensayos de FISH no se observaron amplificaciones de los genes ERBb2 y c-myc en los pacientes analizados. Esto concuerda con lo encontrado en la literatura en donde se ha reportado, para este tipo de tumores, una sobre expresión de la proteína sin amplificación del gen, explicada por desregulación de la expresión del gen, a su vez posiblemente debida a mutaciones en la región promotora o a alteraciones, que conducen a un aumento de la tasa de transcripción (5) (6) (7). Los resultados obtenidos, aunque preliminares, aportan nuevos marcadores cromosómicos que pueden orientar el diagnóstico, pronóstico y tratamiento de esta patología.

Susceptibilidad genética para el desarrollo de la sepsis bacteriana grave y choque séptico

Objetivo: presentar el estado del arte de las investigaciones que, hasta el momento, relacionan el polimorfismo genético del paciente con la evolución de la sepsis, como herramienta diagnóstica y un nuevo enfoque terapéutico de esta condición. Los conceptos actuales basados en investigaciones sostienen que el polimorfismo genético del individuo es relevante en la evolución de la enfermedad y en la respuesta efectiva al tratamiento del paciente en estado crítico, en especial con sepsis bacteriana y choque séptico. Materiales y métodos: se revisó literatura indexada que relaciona los factores genéticos con la evolución de algunas enfermedades del paciente en estado crítico. Resultados: las características particulares de la enfermedad estarían influenciadas por el acervo genético del paciente, condicionando en gran medida la respuesta patofisiológica. Se ha evidenciado la susceptibilidad genética de algunos individuos a desarrollar infección; estos individuos con un tratamiento similar no evolucionan de igual forma, desencadenándose una sepsis bacteriana grave y choque séptico. El polimorfismo en los genes que codifican por el factor de necrosis tumoral -α (TNF-α) las interlucinas- 1 (IL-1), IL-6, IL-10, el factor soluble CD-14, los receptores similares a Toll y el inhibidor tipo 1 del activador del plasminógeno estaría asociado con el desarrollo de sepsis grave y choque séptico, en particular las mutaciones TNF-α 308 G/A, PAI-1 4G/4G, IL-6 174 G/C. Conclusiones: el conocimiento de la susceptibilidad genética, los factores de riesgo y el buen funcionamiento del sistema inmune de cada persona ayudan a reducir y compensar las complicaciones de la sepsis bacteriana. Es claro que el tratamiento oportuno individualizado en los pacientes con sepsis se asocia con disminución de la mortalidad y con reducción en el deterioro de la respuesta inflamatoria.

Implicaciones de los canales sostenidos y transitorios en la memoria icónica.

El objetivo es tratar de verificar en qué medida el modelo transitorio-sostenido permite reinterpretar el fenómeno molar de la memoria icónica. Experimento I: 11 sujetos; Experimento II: 10 sujetos; Experimento III: 10 sujetos. Exp. I: Se utilizó un diseño intragrupo de tipo factorial 2x3 con ambos factores cruzados. El primer factor es el tipo de presentación del estímulo: presentación por aparición súbita del estímulo crítico y presentación por desaparición de todos los estímulos irrelevantes excepto el estímulo crítico. El segundo factor es la zona retiniana sobre la que se proyecta el estímulo: zona foveal, zona media y zona periférica; Exp. II: Se trata también de un diseño intragrupo de tipo factorial 3x3. El factor uno es el tipo de presentación del estímulo y tiene tres niveles: presentación por aparición súbita del estímulo, presentación por desaparición súbita de todas las figuras que acompañan al estímulo y presentación súbita del estímulo inmediatamente después de presentar las figuras. El factor dos, la zona retiniana, fue análoga al exp.I y así mismo la variable dependiente fue el tiempo de reacción del juicio discriminativo (círculos versus cruces); Exp. III: Intragrupo de tipo factorial 2x2x2. El factor uno y dos son los mismos que en el experimento I, aún cuando en el presente exp. sólo se utilizaron dos zonas retinianas (foveal y retiniana). El factor 3, clase de estímulo con dos niveles: discriminación fácil (cruz-círculo) y discriminación difícil (cruz-aspa). Taquistoscopio, cronoscopio, hoja de instrucciones, estímulos, hojas de recogida de datos. Exp. I: Se encontró una gran diferencia entre las dos modalidades de presentación del estímulo (aparición-desaparición); Exp. II: Igual que en el experimento anterior existen diferencias significativas en la zona retiniana y altamente signiticativa en la modalidad de presentación del estímulo y, sorprendentemente, también aparece significativa la interacción. Esta interacción resulta difícil de explicar ya que de tener algún significado debería haber aparecido también en el experimento anterior; Exp. III: Se observa cómo los tiempos de reacción de la discriminación difícil son mayores en todos los casos que los TR de la discriminación fácil. Existen diferencias altamente significativas entre las zonas retinianas confirmando los exp. anteriores. También son significativas las diferencias entre las modalidades de discriminación, la interacción también es significativa. Los tres experimentos demuestran de forma claramente significativa que los estímulos presentados bruscamente necesitan menos tiempo para ser procesados que aquéllos otros que estando ya dentro del campo visual permanecen en él de forma estática. Son por lo tanto, un apoyo más a la teoría que defiende la existencia de dos componentes en el sistema visual: un componente transitorio que responde rápidamente a los estímulos en movimiento y un componente sostenido que responde más lentamente a los estímulos estáticos. Fecha de finalización tomada del código del documento.

Brain Tumor, Mood Disorder and Encephalopathy

Brain Tumor, Mood Disorder and EncephalopathyWe report a case of a patient was 65 years old, who was admitted with neurologic symptoms ill-defined by imaging findings that initial meningioma wing of the sphenoid, tumor resection, is performed. She presented torpid evolution, progressive neurological deterioration, until her death.