Optimization of p-cycle protection schemes in optical networks

La survie des réseaux est un domaine d'étude technique très intéressant ainsi qu'une préoccupation critique dans la conception des réseaux. Compte tenu du fait que de plus en plus de données sont transportées à travers des réseaux de communication, une simple panne peut interrompre des millions d'utilisateurs et engendrer des millions de dollars de pertes de revenu. Les techniques de protection des réseaux consistent à fournir une capacité supplémentaire dans un réseau et à réacheminer les flux automatiquement autour de la panne en utilisant cette disponibilité de capacité. Cette thèse porte sur la conception de réseaux optiques intégrant des techniques de survie qui utilisent des schémas de protection basés sur les p-cycles. Plus précisément, les p-cycles de protection par chemin sont exploités dans le contexte de pannes sur les liens. Notre étude se concentre sur la mise en place de structures de protection par p-cycles, et ce, en supposant que les chemins d'opération pour l'ensemble des requêtes sont définis a priori. La majorité des travaux existants utilisent des heuristiques ou des méthodes de résolution ayant de la difficulté à résoudre des instances de grande taille. L'objectif de cette thèse est double. D'une part, nous proposons des modèles et des méthodes de résolution capables d'aborder des problèmes de plus grande taille que ceux déjà présentés dans la littérature. D'autre part, grâce aux nouveaux algorithmes, nous sommes en mesure de produire des solutions optimales ou quasi-optimales. Pour ce faire, nous nous appuyons sur la technique de génération de colonnes, celle-ci étant adéquate pour résoudre des problèmes de programmation linéaire de grande taille. Dans ce projet, la génération de colonnes est utilisée comme une façon intelligente d'énumérer implicitement des cycles prometteurs. Nous proposons d'abord des formulations pour le problème maître et le problème auxiliaire ainsi qu'un premier algorithme de génération de colonnes pour la conception de réseaux protegées par des p-cycles de la protection par chemin. L'algorithme obtient de meilleures solutions, dans un temps raisonnable, que celles obtenues par les méthodes existantes. Par la suite, une formulation plus compacte est proposée pour le problème auxiliaire. De plus, nous présentons une nouvelle méthode de décomposition hiérarchique qui apporte une grande amélioration de l'efficacité globale de l'algorithme. En ce qui concerne les solutions en nombres entiers, nous proposons deux méthodes heurisiques qui arrivent à trouver des bonnes solutions. Nous nous attardons aussi à une comparaison systématique entre les p-cycles et les schémas classiques de protection partagée. Nous effectuons donc une comparaison précise en utilisant des formulations unifiées et basées sur la génération de colonnes pour obtenir des résultats de bonne qualité. Par la suite, nous évaluons empiriquement les versions orientée et non-orientée des p-cycles pour la protection par lien ainsi que pour la protection par chemin, dans des scénarios de trafic asymétrique. Nous montrons quel est le coût de protection additionnel engendré lorsque des systèmes bidirectionnels sont employés dans de tels scénarios. Finalement, nous étudions une formulation de génération de colonnes pour la conception de réseaux avec des p-cycles en présence d'exigences de disponibilité et nous obtenons des premières bornes inférieures pour ce problème.

Endothelin-1 and H2O2-induced signaling in vascular smooth muscle cells : modulation by CaMKII and Nitric oxide

L’endothéline-1 (ET-1) est un peptide vasoactif extrêmement puissant qui possède une forte activité mitogénique dans les cellules du muscle lisse vasculaire (VSMCs). Il a été démontré que l’ET-1 est impliquée dans plusieurs maladies cardio-vasculaires, comme l’athérosclérose, l'hypertension, la resténose après l'angioplastie, l’insuffisance cardiaque et l'arythmie. L’ET-1 exerce ses effets via plusieurs voies de signalisation qui incluent le Ca2+, les protéines kinases activées par les mitogènes (MAPKs) y compris les kinases régulées par les signaux extracellulaires (ERK1/2) et la voie de la phosphatidylinositol 3-kinase (PI-3K)/protein kinase B (PKB). Plusieurs études ont démontré que les dérivés réactifs de l'oxygène (ROS) peuvent jouer un rôle important dans la signalisation d’ERK1/2 et de PKB induite par plusieurs facteurs de croissance et hormones. Nous avons précédemment montré que l'ET-1 produit des ROS qui agissent comme médiateur de la signalisation cellulaire induite par l’ET-1. Le peroxyde d’hydrogène (H2O2), une molécule qui appartient à la famille des ROS, peut activer les voies de la MAPK et de la PKB dans les VSMCs. Par ailleurs, nos résultats suggèrent également que le Ca2+ et la calmoduline (CaM) sont essentiels pour la phosphorylation d’ERK1/2, de p38 et de PKB induite par le H2O2 dans les VSMCs. La Ca2+/CaM-dependent protein kinases II (CaMKII) est une sérine/thréonine protéine kinase multifonctionnelle activée par le Ca2+/CaM. Il a été montré que la CaMKII est impliquée dans les voies de signalisation induite par le H2O2 dans les cellules endothéliales. Cependant, le rôle de la CaMKII dans la phosphorylation d’ERK1/2, de PKB et de la proline-rich tyrosine kinase 2 (Pyk2) induite par l’ET-1 et le H2O2, de même que son rôle dans l’effet hypertrophique et prolifératif de l’ET-1 dans les VSMCs demeure inexploré. Le monoxyde d’azote (NO) est une molécule vasoactive impliquée dans la régulation de plusieurs réponses hormonales. Le NO peut moduler la signalisation contrôlant la croissance cellulaire induite par plusieurs agonistes d’où son rôle protecteur dans le système vasculaire. Des études ont montré que le NO peut inhiber la voie de Ras/Raf/ERK1/2 et la voie de PKB induite par le facteur de croissance endothélial (EGF) et l’angiotensine II (Ang II). Beaucoup d’autres travaux ont mis en évidence un cross-talk entre les voies de signalisation activées par l’ET-1 et le NO. La capacité du NO à inhiber la signalisation intracellulaire induite par l’ET-1 dans les VSMCs demeure inconnue. Le travail présenté dans cette thèse vise à déterminer le rôle du système Ca2+-CaM-CaMKII dans la phosphorylation d’ERK1/2, de PKB et de Pyk2 induite par l’ET-1 et le H2O2 ainsi que son rôle dans la croissance et la prolifération cellulaire induites par l’ET-1 dans les VSMCs. Nous avons également testé le rôle du NO dans la phosphorylation d’ERK1/2, de PKB et de Pyk2 ainsi que la synthèse protéique induite par l’ET-1. Dans la première partie de notre étude, nous avons examiné le rôle de la CaMKII dans la phosphorylation d’ERK1/2 et de PKB induite par l’ET-1 dans les VSMCs en utilisant trois approches différentes i.e. l'usage d'inhibiteurs pharmacologiques, un peptide auto-inhibiteur de la CaMKII (CaMKII AIP) et la technique de siRNA. Nous avons démontré que la CaMKII est impliquée dans la phosphorylation d’ERK1/2 et de PKB induite par l’ET-1 dans les VSMCs. Des études précédentes ont montré à l’aide d’inhibiteurs pharmacologiques comme le KN-93 que l'Ang II et les agents induisant une augmentation de la concentration en Ca2+ intracellulaire comme l’ionomycine, provoquent la phosphorylation d’ERK1/2 via la CaM dans les VSMCs. Cependant, en utilisant différentes approches, nos études ont montré pour la première fois une implication de la CaMKII dans la phosphorylation d’ERK1/2 et de PKB induite par l’ET-1 dans les VSMCs. Nous avons également rapporté pour la première fois, un rôle crucial de la CaMKII dans la pathophysiologie vasculaire associée à l’ET-1 puisque l’activation de la CaMKII joue un rôle important dans l’hypertrophie et la croissance cellulaire. Dans la deuxième partie, à la lumière des études précédentes qui montraient que les ROS agissent comme médiateurs de la signalisation induite par l’ET-1 dans les VSMCs, nous avons examiné si la CaMKII est également impliquée dans l’activation des voies d’ERK1/2 et de PKB induite par le H2O2. En utilisant des approches pharmacologiques et moléculaires, nous avons montré, comme pour l’ET-1, que la CaMKII joue un rôle critique en amont de la phosphorylation d’ERK1/2, de PKB et de Pyk2 induite par le H2O2. Nous avons précédemment montré que la transactivation du récepteur de type I de l’insulin-like growth factor (IGF-1R) est nécessaire à l’activation de PKB induite par le H2O2. Pour cette raison, nous avons examiné l'effet de l'inhibition de la CaMKII par l’inhibiteur pharmacologique ou par le knock-down de la CaMKII sur la phosphorylation d’IGF-1R induite par le H2O2. Les résultats démontrent que la CaMKII joue un rôle critique en amont de la phosphorylation d’ERK1/2, de PKB et d’IGF-1R induite par le H2O2. Dans la troisième partie de notre étude, nous avons également examiné le mécanisme moléculaire par lequel le NO exerce ses effets anti-mitogéniques et anti-hypertrophiques dans la signalisation induite par l’ET-1. En testant l'effet de deux différents donneurs de NO (S-nitroso-N-acetylpenicillamine (SNAP), sodium nitroprusside (SNP)) et un inhibiteur de NO synthase, le N (G)-nitro-L-arginine methyl ester (L-NAME) dans la phosphorylation d’ERK1/2, de PKB et de Pyk2 induite par l’ET-1, nous avons observé que le NO a un effet inhibiteur sur la signalisation induite par l’ET-1 dans les VSMCs. Par ailleurs, le 8-Br-GMPc, un analogue du GMPc, a un effet similaire à celui des deux donneurs du NO, tandis que l’oxadiazole quinoxaline (ODQ), un inhibiteur de la guanylate cyclase soluble, inverse l'effet inhibiteur du NO. Nous concluons que le NO diminue la phosphorylation d’ERK1/2, de PKB et de Pyk2 induite par l’ET-1 d’une manière dépendante du GMPc. Le NO inhibe aussi les effets hypertrophiques de l’ET-1 puisque le traitement avec le SNAP diminue la synthèse des protéines induite par l’ET-1. En résumé, les études présentées dans cette thèse démontrent que l’ET-1 et le H2O2 sont des activateurs de la phosphorylation d’ERK1/2, de PKB et de Pyk2 dans les VSMCs et que la CaMKII s’avère nécessaire pour ce processus, en agissant en amont de l’activation de IGF-1R induite par le H2O2 dans les VSMCs. Elles montrent également que le NO inhibe la phosphorylation d’ERK1/2, de PKB et de Pyk2 induite par l’ET-1. Enfin, nos travaux suggèrent aussi que l’activation de la CaMKII stimule la synthèse des protéines et de l’ADN induites par l’ET-1 alors que le NO inhibe la synthèse des protéines induite par ET-1. Mots clés: Endothéline ; Peroxyde d'hydrogène ; CaMKII ; Monoxyde d’azote ; Système vasculaire ; PKB; ERK1/2; IGF-1R; Hypertrophie.

Regulation of HMG-CoA reductase, HSL and ACAT expression and activity in testicular cholesterol metabolism in mink and in mouse following experimental genetic deletion

Introduction: L'homéostasie du cholestérol est indispensable à la synthèse de la testostérone dans le tissu interstitiel et la production de gamètes mâles fertiles dans les tubules séminifères. Les facteurs enzymatiques contribuent au maintien de cet équilibre intracellulaire du cholestérol. L'absence d'un ou de plusieurs enzymes telles que la HMG-CoA réductase, la HSL et l'ACAT-1 a été associée à l'infertilité masculine. Toutefois, les facteurs enzymatiques qui contribuent au maintien de l'équilibre intra-tissulaire du cholestérol n'ont pas été étudiés. Cette étude a pour but de tester l'hypothèse que le maintien des taux de cholestérol compatibles avec la spermatogenèse nécessite une coordination de la fonction intracellulaire des enzymes HMG-CoA réductase, ACAT1 et ACAT2 et la HSL. Méthodes: Nous avons analysé l'expression de l’ARNm et de la protéine de ces enzymes dans les fractions enrichies en tubules séminifères (STf) de vison durant le développement postnatal et le cycle reproductif annuel et dans les fractions enrichies en tissu interstitiel (ITf) et de STf durant le développement postnatal chez la souris. Nous avons développé deux nouvelles techniques pour la mesure de l'activité enzymatique de la HMG-CoA réductase et de celle de l'ACAT1 et ACAT2. En outre, l'immunohistochimie a été utilisée pour localiser les enzymes dans le testicule. Enfin, les souris génétiquement déficientes en HSL, en SR-BI et en CD36 ont été utilisées pour élucider la contribution de la HMG-CoA réductase, l'ACAT1 et l'ACAT2 et la HSL à l'homéostasie du cholestérol. Résultats: 1) HMG-CoA réductase: (Vison) La variation du taux d’expression de l’ARNm de la HMG-CoA réductase était corrélée à celle de l'isoforme de 90 kDa de la protéine HMG-CoA réductase durant le développement postnatal et chez l'adulte durant le cycle reproductif saisonnier. L'activité enzymatique de la HMG-CoA réductase augmentait de façon concomitante avec le taux protéinique pour atteindre son niveau le plus élevé à 240 jours (3.6411e-7 mol/min/μg de protéines) au cours du développement et en Février (1.2132e-6 mol/min/μg de protéines) durant le cycle reproductif chez l’adulte. (Souris), Les niveaux d'expression de l'ARNm et l'activité enzymatique de la HMG-CoA réductase étaient maximales à 42 jours. A l'opposé, le taux protéinique diminuait au cours du développement. 2) HSL: (Vison), l'expression de la protéine de 90 kDa de la HSL était élevée à 180- et 240 jours après la naissance, ainsi qu'en Janvier durant le cycle saisonnier chez l'adulte. L'activité enzymatique de la HSL augmentait durant le développement pour atteindre un pic à 270 jours (36,45 nM/min/μg). Chez l'adulte, l'activité enzymatique de la HSL était maximale en Février. (Souris) Le niveau d’expression de l'ARNm de la HSL augmentait significativement à 21-, 28- et 35 jours après la naissance concomitamment avec le taux d'expression protéinique. L'activité enzymatique de la HSL était maximale à 42 jours suivie d'une baisse significative chez l'adulte. 3) ACAT-1 et ACAT-2: Le présent rapport est le premier à identifier l’expression de l'ACAT-1 et de l'ACAT-2 dans les STf de visons et de souris. (Vison) L'activité enzymatique de l'ACAT-2 était maximale à la complétion du développement à 270 jour (1190.00 CPMB/200 μg de protéines) et en janvier (2643 CPMB/200 μg de protéines) chez l'adulte. En revanche, l'activité enzymatique de l'ACAT-1 piquait à 90 jours et en août respectivement durant le développement et chez l'adulte. (Souris) Les niveaux d'expression de l'ARNm et la protéine de l'ACAT-1 diminuait au cours du développement. Le taux de l'ARNm de l'ACAT-2, à l’opposé du taux protéinique, augmentait au cours du développement. L'activité enzymatique de l'ACAT-1 diminuait au cours du développement tandis que celle de l'ACAT-2 augmentait pour atteindre son niveau maximal à 42 jours. 4) Souris HSL-/ -: Le taux d’expression de l'ARNm et l'activité enzymatique de la HMG-CoA réductase diminuaient significativement dans les STf de souris HSL-/- comparés aux souris HSL+/+. Par contre, les taux de l'ARNm et les niveaux des activités enzymatiques de l'ACAT-1 et de l'ACAT-2 étaient significativement plus élevés dans les STf de souris HSL-/- comparés aux souris HSL+/+ 5) Souris SR-BI-/-: L'expression de l'ARNm et l'activité enzymatique de la HMG-CoA réductase et de l'ACAT-1 étaient plus basses dans les STf de souris SR-BI-/- comparées aux souris SR-BI+/+. A l'opposé, le taux d'expression de l'ARNm et l'activité enzymatique de la HSL étaient augmentées chez les souris SR-BI-/- comparées aux souris SR-BI+/+. 6) Souris CD36-/-: L'expression de l'ARNm et l'activité enzymatique de la HMG-CoA réductase et de l'ACAT-2 étaient significativement plus faibles tandis que celles de la HSL et de l'ACAT-1 étaient inchangées dans les STf de souris CD36-/- comparées aux souris CD36+/+. Conclusion: Nos résultats suggèrent que: 1) L'activité enzymatique de la HMG-CoA réductase et de la HSL sont associées à l'activité spermatogénétique et que ces activités ne seraient pas régulées au niveau transcriptionnel. 2) L'ACAT-1 et de l'ACAT-2 sont exprimées dans des cellules différentes au sein des tubules séminifères, suggérant des fonctions distinctes pour ces deux isoformes: l'estérification du cholestérol libre dans les cellules germinales pour l'ACAT-1 et l'efflux du cholestérol en excès dans les cellules de Sertoli au cours de la spermatogenèse pour l'ACAT-2. 3) La suppression génétique de la HSL diminuait la HMG-CoA réductase et augmentait les deux isoformes de l'ACAT, suggérant que ces enzymes jouent un rôle critique dans le métabolisme du cholestérol intratubulaire. 4) La suppression génétique des transporteurs sélectifs de cholestérol SR-BI et CD36 affecte l'expression (ARNm et protéine) et l'activité des enzymes HMG-CoA réductase, HSL, ACAT-1 et ACAT-2, suggérant l'existence d’un effet compensatoire entre facteurs enzymatiques et non-enzymatiques du métabolisme du cholestérol dans les fractions tubulaires. Ensemble, les résultats de notre étude suggèrent que les enzymes impliquées dans la régulation du cholestérol intratubulaire agissent de concert avec les transporteurs sélectifs de cholestérol dans le but de maintenir l'homéostasie du cholestérol intra-tissulaire du testicule.

Analyse fonctionnelle de deux nouvelles mutations récessives de l’AQP2 impliquées dans le diabète insipide néphrogénique par expression dans les ovocytes de Xenopus laevis

Le diabète insipide néphrogénique (DIN) autosomal peut être causé par les mutations du gène codant pour le canal à eau aquaporine-2 (AQP2). Un modèle couramment utilisé pour l’étude des protéines membranaires telle l’AQP2 est l’expression hétérologue dans les ovocytes de Xenopus laevis. Malheureusement, les techniques déjà existantes de purification de membranes plasmiques sont soit trop longues, trop difficiles ou demandent trop de matériel, ne permettent pas l’analyse adéquate du ciblage des formes sauvage comme mutantes, un élément crucial de ce type d’étude. Nous avons donc dans un premier temps mis au point une technique rapide et efficace de purification de membranes plasmiques qui combine la digestion partielle de la membrane vitelline, sa polymérisation à la membrane plasmique suivi de centrifugations à basse vitesse pour récolter les membranes purifiées. Nous avons utilisé cette technique dans l’étude de deux nouveaux cas familiaux de patients hétérozygotes possédant les mutations V24A et R187C dans un cas et K228E et R187C dans le second cas. Pour chaque mutation, nous avons analysé autant les éléments de fonctionnalité que les paramètres d’expression des protéines mutantes. Les expériences de perméabilité membranaire démontrent que les ovocytes exprimant AQP2-V24A (Pf = 16.3 ± 3.5 x 10-4 cm/s, 10 ng) et AQP2- K228E (Pf = 19.9 ± 7.0 x 10-4 cm/s, 10 ng) ont des activités similaires à celle exprimant la forme native (Pf = 14.4 ± 5.5 x 10-4 cm/s, 1 ng), tandis que AQP2- R187C (Pf = 2.6 ± 0.6 x 10-4 cm/s, 10 ng) ne semble avoir aucune activité comme ce qui est observé chez les ovocytes non-injectés (Pf = 2.8 ± 1.0 x 10-4 cm/s). Les études de co-expression ont démontré un effet d’additivité lorsque AQP2-V24A et -K228E sont injectées avec la forme native et un effet s’apparentant à la dominance négative lorsque AQP2-R187C est injecté avec la forme native, avec AQP2-V24A ou avec –K228E. Les résultats obtenus par immunobuvardage représente bien ce qui a été démontré précédemment, on remarque la présence des mutations K228E, V24A et la forme sauvage à la membrane plasmique, contrairement à la mutation R187C. Cependant, lorsque les mutations sont exprimées dans des cellules mIMCD-3, il n’y a qu’une faible expression à la membrane de la forme –K228E et une absence totale des formes –V24A et –R187C à la membrane plasmique, contrairement à la forme native. Les résultats de nos études démontrent que tout dépendant du système d’expression les formes –K228E et –V24A peuvent être utiles dans l’étude des problèmes d’adressage à la membrane à l’aide de chaperonne chimique. De plus, la forme –R187C démontre des difficultés d’adressage qui devront être étudiées afin de mieux comprendre la synthèse des formes natives.

Synthesis of new zirconium complexes

L'étude suivante décrit la synthèse des ligands nacnacxylH, nacnacBnH, nacnacR,RH et nacnacCyH en utilisant une méthode générale qui implique des rendements élevés et des coûts raisonnables, la complexation de ces ligands au Zr, la caractérisation de ces complexes et l’investigation de leurs réactivités. Les complexes de zirconium ont été obtenus en utilisant deux méthodes synthétiques principales : la première consiste en traitement du sel de lithium du ligand avec le ZrCl4. La seconde est la réaction du ligand neutre avec les complexes d’alkyl-zirconium(IV) par protonation de l'alkyle coordonné. Le ligand adopte deux modes de coordination avec le Zr. Une coordination 2 est observée dans les complexes octaèdriques contenant un ou deux ligands nacnac. En présence d'un autre ligand ayant une coordonnation 5, par exemple Cp ou Ind, le ligand nacnac se trouve en coordination x avec le centre métallique de zirconium. En solution, les complexes obtenus de (nacnac)2ZrX2 montrent un comportement dynamique via un « Bailar-twist » et les paramètres d'activation de cette isomérisation ont été obtenus. Le complexe octaèdrique (nacnacBn)2ZrCl2, 2c, n'a pas montré de réactivité dans la carbozirconation et son alkylation n'était pas possible par l’échange des chlorures avec les alkyles. L’analogue dimethylé (nacnacBn)2ZrMe2, 2d, peut être préparé par alkylation du ZrCl4 avant la complexation du ligand. Ce dernier a été prouvé aussi de ne pas être réactif dans la carbozirconation.

Éthique et gouvernance : les règles qui régissent la prévention et la sanction des conflits d'intérêts chez les élus municipaux

RÉSUMÉ FRANÇAIS Ce mémoire fait l’étude du régime de prévention et de sanction des conflits possibles entre les intérêts de la municipalité d’une part et de ceux de ses élus de l’autre. L’objet de recherche est abordé selon une approche historique et éthique basée sur le régime juridique actuel. Le mémoire est divisé en 3 chapitres : (1) la notion de conflit d’intérêts ; (2) le cadre juridique à la base du régime de sanction des conflits d’intérêts et (3) celui sur le régime de prévention des conflits d’intérêts dans le domaine municipal. Le chapitre préliminaire situe l’objet de recherche à l’intérieur des grandes tendances de la recherche juridique sur la question et présente un cadre de réflexion sur la notion de conflit d’intérêts. L’examen des conflits d’intérêts repose avant tout sur un questionnement et sur un jugement de nature subjective : ce qui a été considéré comme un conflit d’intérêts autrefois ne l’est pas nécessairement de nos jours et ce, en dépit du fait que le cadre juridique évolue aussi dans le temps. On ne peut donc pas dégager avec exactitude et pour toujours ce qui constitue un conflit d’intérêts de ce qui n’en constitue pas un. Le chapitre premier est divisé en 4 sections. On y traite notamment de la règle relative à l’interdiction pour un élu municipal de contracter avec la municipalité. On y démontre que l’origine de cette règle remonte aux premières lois municipales du XIXe siècle et que cette dernière a subi assez peu de modifications au fil des ans. La troisième section porte sur les cas de malversation, d’abus de confiance et les autres inconduites prohibées par la Loi sur les élections et référendums dans les municipalités (L.R.Q. c. E-2.2). Une quatrième section sur les accusations criminelles d’abus de confiance et de corruption vient clore le premier chapitre. Chacune de ces sections est abordée notamment en faisant l’historique des dispositions législatives en cause ainsi qu’en faisant certains parallèles avec la législation des autres provinces canadiennes. Le chapitre 2 sur le régime de prévention des conflits d’intérêts est divisé en 4 parties. La première section porte sur l’obligation pour un élu de déclarer annuellement ses intérêts pécuniaires. Cette obligation n’est pas unique au Québec puisqu’elle est présente dans quelques législations provinciales canadiennes. La deuxième section porte sur l’obligation pour cet élu de dénoncer verbalement son intérêt dans une question abordée par le conseil municipal réuni en séance ou en comité. Là encore, l’origine de cette approche préventive est fort ancienne et a longtemps été considéré comme le seul moyen de dénoncer son intérêt sans subir les sanctions prévues par la loi. Une troisième section s’intéresse au cadre juridique entourant les soumissions publiques et qui vise à éliminer toute situation possible de favoritisme ou de patronage. Une quatrième section aborde la question des codes d’éthique et de leur utilité ainsi que les développements récents sur cette question avec le dépôt en 2009 du rapport du Groupe de travail sur l’éthique dans le milieu municipal. Une conclusion vient clore le mémoire en présentant une synthèse de l’étude assortie de commentaires personnels sur les conclusions du Groupe de travail précité.

De l'organisation au déroulement d'événements rave à Montréal : étude des mécanismes de régulation sociale

Les raves sont des événements festifs dédiés à la musique techno et à la danse qui se distinguent des autres lieux de rassemblement tels que les bars et les discothèques notamment par le fait qu’ils se déroulent toute la nuit dans un lieu aménagé pour l’occasion et qu’il n’y a généralement pas de vente d’alcool. La consommation de drogues de synthèse telles que l’ecstasy et les speeds y est toutefois largement répandue. La tenue de ces rassemblements pose une série de problèmes du point de vue des autorités policières, tels que la présence de trafiquants de drogues ainsi que la sécurité des lieux où se déroulent les raves. Dans le contexte particulier de ces événements, les pratiques de contrôle social sont soumises à un certain nombre d’ambiguïtés. Le but général de l’étude est de permettre une compréhension de la façon dont se déterminent et s’appliquent les règles qui visent à encadrer la tenue de ce type de rassemblements. Trois objectifs spécifiques sont poursuivis, soit 1) de comprendre comment on a tenté de réguler ce type d’événements à Montréal, 2) de comprendre comment les différents acteurs responsables de l’organisation et du bon déroulement des événements établissent une série de règles, aussi bien formelles qu’informelles, et négocient leur application dans le cadre de leur pratique, et 3) de comprendre comment ces acteurs identifient certaines situations comme constituant un problème et éventuellement, y réagissent. La principale méthode de recueil des données a consisté à réaliser des entretiens semi-dirigés avec des promoteurs d’événements rave, des agents de sécurité ainsi que d’autres personnes impliquées dans le milieu telles que policier, pompier, artistes de la scène rave et intervenants. L’observation participante lors d’événements rave fut utilisée comme méthode complémentaire. L’étude démontre comment le service de police s’est vu confronté avec les raves à un vide juridique et comment l’encadrement de ce type d’événements s’est plutôt exercé par le service de prévention des incendies. Les autorités ont également tenté d’encadrer le phénomène par des modifications à certaines règlementations, dont celles sur les permis d’alcool. L’étude démontre également de quelle manière et en fonction de quoi les différents acteurs du milieu négocient les règles en cours d’action dans un contexte où la frontière entre le licite et l’illicite est floue.

La défense et l'organisation militaire des Gaules de 284 au repli sur Arles des services administratifs romains au début du Ve siècle

L’armée de Gaule sous le Bas-Empire fut une des trois armées principales de l’Empire romain. Son évolution de la fin du IIIe siècle jusqu’au début du Ve fut marquée par une réorganisation graduelle dans le commandement, ainsi que dans l’organisation des troupes et des fortifications. Ces réformes ont fait l’objet d’études qui ont dressé un schéma de déploiement des troupes resté longtemps populaire. À ce schéma s’est ensuite ajoutée l’idée de la stratégie à grande échelle qui y aurait été associée. Ce mémoire tâche de dresser une synthèse des derniers travaux sur l’armée romaine tardive en Gaule. L’approche choisie repose sur une réévaluation des sources sans l’influence d’un schéma défensif préconçu, ainsi que sur une critique de certaines idées reçues concernant l’armée romaine du IVe siècle.

Cerebral edema and acute liver failure : pathophysiological mechanisms and new therapeutic approaches

L’encéphalopathie hépatique (EH) se développe chez les patients atteints d’une maladie du foie et se caractérise par de nombreuses anomalies neuropsychiatriques. L’insuffisance hépatique aiguë (IHA) se caractérise par une perte progressive de l’état de conscience, par une augmentation rapide de l’œdème cérébral et une augmentation de la pression intracrânienne entraînant une herniation cérébrale et la mort. Plusieurs facteurs sont responsables du développement de l’EH mais depuis une centaine d’années, l’hyperammonémie qui peut atteindre des concentrations de l’ordre de plusieurs millimolaires chez les patients atteints d’IHA aux stades de coma est considérée comme un facteur crucial dans la pathogenèse de l’EH. La présente thèse comprend 4 articles suggérant l’implication de nouveaux mécanismes pathogéniques dans le développement de l’EH et de l’œdème cérébral associés à l’IHA et tente d’expliquer l’effet thérapeutique de l’hypothermie et de la minocycline dans la prévention de l’EH et de l’œdème cérébral: 1. L’IHA induite par dévascularisation hépatique chez le rat se caractérise par une augmentation de la production de cytokines pro-inflammatoires cérébrales (IL-6, IL-1, TNF-). Cette observation constitue la première évidence directe que des mécanismes neuro-inflammatoires jouent une rôle dans la pathogenèse de l’EH et de l’œdème cérébral associés à l’IHA (Chapitre 2.1, articles 1 et 2). 2. L’activation de la microglie telle que mesurée par l’expression de marqueurs spécifiques (OX42, OX-6) coïncide avec le développement de l’encéphalopathie (stade coma) et de l’œdème cérébral et s’accompagne d’une production accrue de cytokines pro-inflammatoires cérébrales (Chapitre 2.1, article 1 et 2). 3. Un stress oxydatif/nitrosatif causé par une augmentation de l’expression de l’oxyde nitrique synthétase et une augmentation de la synthèse d’oxyde nitrique cérébral participe à la pathogénèse des complications neurologiques de l’IHA (Chapitre 2.3, articles 3 et 4). 4. Des traitements anti-inflammatoires tels que l’hypothermie et la minocycline peuvent constituer de nouvelles approches thérapeutiques chez les patients atteints d’IHA (Chapitre 2.1, article 1; Chapitre 2.2, article 2). 5. Les effets bénéfiques de l’hypothermie et de la minocycline sur les complications neurologiques de l’IHA expérimentale s’expliquent, en partie, par une diminution du stress oxydatif/nitrosatif (Chapitre 2.3, article 3; Chapitre 2.4, article 4).

Ring-opening of cycloalkane epoxides and aziridines with aromatic amines : toward the total synthesis of pactamycin

Résumé Cette thèse consiste en trois thèmes résumés dans les paragraphes ci-dessous. L’influence de différents groupements protecteurs du groupe hydroxyle lors des réactions d’ouverture des cis- et trans- 3-hydroxy-1,2-époxycycloalcanes a été étudiée. Il a été montré que Yb(OTf)3 constituait un catalyseur doux pour l’ouverture régiosélective de cycles afin d’obtenir les -anilino cycloalcanols correspondants avec de bons rendements. Le chauffage du milieu réactionnel dans le toluène comme solvant a permis d’augmenter la cinétique de la réaction, au dépend du rendement. La partie aniline a été régiosélectivement introduite en position vicinale du groupe hydroxyle ou éther afin d’obtenir un unique régioisomère. La même tendance a été observée avec les époxydes du 3-azidocyclohex-1-ène et du 3-carbamate correspondant. Le temps de réaction a été réduit lorsque Yb(OTf)3 a été dissous dans l’acétonitrile. Le triflate d’ytterbium (III) a également été utilisé comme catalyseur pour l’ouverture de cycle régiosélective d’aziridines non-activées sur des cyclohexanes portant des substituants azotures ou éthers de benzyle. L’ion azoture ou l’aniline forment les produits trans correspondants, donnant alors accès à des diamines vicinales avec de bons rendements. Un éther ω-alcoxy p-méthoxybenzylique racémique, inhibiteur de HDAC, a été ainsi préparé en huit étapes synthétiques (rendement total de 26%) à partir du 1-((tert-butyldiphénylsilyl)oxy)hept-6-èn-2-ol. Ceci représente un progrès par rapport à la précédente méthode (9 étapes, rendement total de 16%). La métathèse croisée se montre particulièrement efficace et pratique dans cette stratégie et l’alkylation par le trichloroacétimidate de p-méthoxybenzyle en présence de Sc(OTf)3 améliore le rendement global de la synthèse. Un aminoalcool présent dans la pactamycine et contenant le squelette carboné, les groupements fonctionnels et la stéréochimie requise a été synthétisé en 27 étapes à partir de la L-thréonine. La méthodologie décrite dans cette thèse permet la synthèse de cet intermédiaire clé à l’échelle multigramme.

Le dommage moral et le préjudice extrapatrimonial

Notre recherche visait au départ l'analyse de la substance du dommage moral: retrouver les sentiments à l'intérieur des chefs de dommage moral. Une première lecture des jugements québécois publiés, rendus entre le 1er janvier 1950 et le 31 décembre 2008 et à l'intérieur desquels des dommages et intérêts ont été octroyés pour réparer un dommage moral en matière de responsabilité civile extracontractuelle, laisse une impression de confusion et de désordre, tant au plan terminologique qu'au plan conceptuel. Dommage moral, préjudice extrapatrimonial, dommage non pécuniaire, préjudice moral: autant de termes qui rendent impossible une synthèse des chefs de préjudice. C'est finalement à l'analyse des raisons de cette confusion, aux formes qu'elle prend, aux moyens déployés par les juristes pour, sinon la surmonter, du moins la contenir, que la présente thèse est consacrée. Malgré cette confusion et ce désordre, un constat général d'homogénéité et de stabilité des discours judiciaire et juridique sur le préjudice extrapatrimonial peut d'abord être tracé. Le dommage moral et le préjudice extrapatrimonial (les deux étant couramment assimilés) sont réputés difficilement réparables. Afin de contenir l'arbitraire et la subjectivité qui caractérisent le préjudice extrapatrimonial, un discours dominant rationnel et raisonnable s'est construit et une évaluation globale du préjudice est pratiquée par les juges. Il en résulte une stabilité des montants des dommages et intérêts octroyés à titre de réparation. Mais pourquoi autant de mots pour décrire une même réalité? Dommage et préjudice sont actuellement employés en droit québécois comme s'ils étaient terminologiquement et conceptuellement indistincts; il en résulte une sursimplification de la responsabilité civile. Nous proposons que le dommage (qu'il soit corporel, matériel ou moral) et le préjudice (qu'il soit extrapatrimonial ou patrimonial) sont distincts. Le dommage se qualifie au siège de l'atteinte (des corps, des choses, des sentiments et valeurs) et le préjudice se qualifie au regard de la nature des répercussions du dommage (répercussions patrimoniales ou extrapatrimoniales). Ainsi distingués, dommage et préjudice retrouvent un sens tout en faisant ressortir les deux temps composant la responsabilité civile: l'établissement d'une responsabilité à l'aide de la faute, du dommage et du lien de causalité les unissant (1er temps) et la réparation du préjudice accompagnant le dommage (2e temps). Par une telle distinction, la sursimplification de la responsabilité civile est dépassée et force est de constater que bien peu de choses sont dites dans les jugements sur la substance du dommage moral et même sur le dommage moral tout court. Le discours dominant porte essentiellement sur la difficile détermination de la quotité des dommages et intérêts pour réparer le préjudice extrapatrimonial. Si le dommage moral et le préjudice extrapatrimonial n'étaient pas confondus et employés par les juristes avec une apparente cohérence, une synthèse des chefs de préjudice extrapatrimonial, telle qu'envisagée au départ, aurait peut-être été possible…

Développement d'une méthode de marquage protéique par fluorescence

Le marquage protéique par fluorescence est une méthode de choix permettant d’étudier l’évolution des protéines depuis leur synthèse cellulaire jusqu’à leur dégradation, en plus de rendre possible leur localisation ainsi que la visualisation des interactions entre protéines. De cet intérêt certain ont découlé différentes techniques de marquage, dont celle présentement développée dans le groupe Keillor. Le principe de celle-ci repose sur la réaction entre deux maléimides portés par un fluorogène et une séquence peptidique cible, laquelle contient deux résidus cystéines séparés par une distance appropriée. Suite à cette double addition de thiols du peptide sur les maléimides du fluorogène, la fluorescence latente de ce dernier est régénérée, menant au marquage covalent de la protéine d’intérêt. Afin d’optimiser la spécificité et la sensibilité de cette méthode de marquage, la synthèse de nouveaux fluorogènes et l’étude de l’efficacité de quench de la fluorescence par les maléimides est présentement en cours dans les laboratoires du groupe Keillor.

The role of NHL-2 in regulating C.elegans P granule function

La divison cellulaire asymétrique est un processus essentiel qui permet aux cellules souches de s’auto-renouveller et de produire une cellule fille destinée à la différenciation. La lignée germinale de C. elegans, totipotente et immortelle, est une lignée de cellules souches qui contient des organites ribonucléoprotéiques appelés granules P. Au cours du développement ces derniers sont toujours localisés spécifiquement dans les cellules précurseurs de la lignée germinals, suggérant qu’ils sont des déterminants de la lignée germinale. De façon intéressante, des granules ribonucléoprotéiques, comme les P bodies impliqués dans le contrôle post-transcriptionnel, ont été observés chez tous les organismes. Néanmoins, la fonction précise des granules P de C. elegans est inconnue. Récemment, notre laboratoire a montré que NHL-2, un homologue de Mei-P26 de Drosophile, colocalise avec les granules P dans des embryons précoces et joue un rôle dans la division cellulaire asymétrique et dans la polarité cellulaire. Tous les granules P contiennent NHL- 2, ce qui nous a mené à poser l’hypothèse que NHL-2 régule la biogenèse et la fonction des granules P. Nous avons testé cette hypothèse par imagerie et quantification de l'intensité de PGL-1, un composant essentiel des granules P, dans des embryons fixés. Nos résultats montrent que dans des embryons mutants pour nhl-2 il y a une réduction du nombre de granules P, de l'intensité de fluorescence moyenne (IFM) et de l'intensité de fluorescence total (IFT) de PGL-1. Une analyse plus poussée a montré qu'il existe deux populations distinctes d’embryons mutants pour nhl-2 : l’une présente une intensité de PGL-1 comparable à celle d’une population sauvage alors que le second groupe présente une forte réduction des quantités de PGL-1 et est comparable à des mutants pour pgl-1. Cette variabilité est aussi observée dans le phénotype de stérilité de nhl-2 mutant à des températures élevées. Globalement, nos résultats suggèrent que la perte de fonction de NHL-2 perturbe la prolifération des cellules germinales ainsi que la formation et/ou la stabilité des granules P au cours des étapes précoces du développement des précurseurs de la lignée germinals. D’autre part, ils suggèrent que la fonction de NHL-2 pourrait être partiellement redondants avec les autres régulateurs de la stabilité des granules P. Mots-clés : Granules P, NHL-2, Cellules germinals.

Modification d'acides biliaires à l'aide de polymères pour en moduler les propriétés d'agrégation

Les polymères amphiphiles sont largement utilisés pour les applications biomédicales et pharmaceutiques. Afin d’améliorer les chances de biocompatibilité des nouveaux polymères que nous voulons développer, nous avons utilisé des composés naturels, les acides biliaires, comme produits de départ dans la synthèse de ces polymères. De nouveaux polymères anioniques amphiphiles dérivés de l’acide cholique ont été préparés par polymérisation radicalaire par transfert d’atomes. Par un contrôle rigoureux des conditions de polymérisation, des bras de poly(acide acrylique) de différentes longueurs ont été greffés sur le squelette de l’acide cholique. L’architecture moléculaire des polymères a été étudiée par spectroscopie 1H RMN et par spectrométrie de masse. Ces polymères en étoile formés par l’acide biliaire modifié sont capables de s’agréger dans l’eau même si les groupements hydroxyles ont été remplacés par des segments plus volumineux. Il a été observé que les liaisons ester entre le polymère et le cœur d’acide cholique sont sensibles à l’hydrolyse en solution aqueuse. Pour remédier au problème de stabilité en solution aqueuse et pour avoir, en même temps, des bras hydrophiles non ioniques et biocompatibles, de l’oxyde d’éthylène a été polymérisé sur l’acide cholique par polymérisation anionique. Les liaisons éther formées entre le polymère et les groupements hydroxyles de l’acide biliaire sont plus stables que les liaisons ester sur le polymère de poly(acide acrylique). Les conditions de réaction de la polymérisation anionique ont été optimisées et ont donné des polymères aux architectures et aux masses molaires contrôlées. Les nouveaux polymères forment des agrégats sphériques tel qu’observé par microscopie électronique à transmission avec des échantillons préparés par la méthode de fracture à froid. Leur morphologie est différente de celle des agrégats cylindriques formés par les acides biliaires. Avec la méthode optimisée pour la polymérisation anionique, l’éther d’allyle et glycidyle a été polymérisé sur un dérivé d’acide cholique, suivi par une thiolation des liaisons doubles pour introduire l’amine ou l’acide sur la chaîne polymère. Cette addition radicalaire est efficace à plus de 90%. Les polymères qui en résultent sont solubles dans l’eau et s’agrègent à une certaine concentration critique. Il est particulièrement intéressant d’observer la thermosensibilité des polymères ayant des groupements amine, laquelle peut être modulée en acétylant partiellement les amines, donnant des points nuages entre 15 et 48°C.

The great asymmetry : America's closest allies in times of war

This dissertation focuses on military cooperation between the United States and its special allies. It argues that alliance expectations determine the level of military cooperation, while two intervening variables - the level of government cohesion and military capabilities - determine its implementation. This study also shows how secondary states deploy strategies to overcome power asymmetries through bilateral concessions, international organizations and by appealing to principle. The focus of the research is on special allies, as they have the most to gain or lose by going along with American plans. My contention is that secondary allies can rarely influence the dominant ally decisively, but they can act autonomously and resist to pressures exerted by the stronger alliance partner. The argument builds on three central claims. First, power asymmetries between allies translate into different assessments of international threats. Second, when disagreements over threats arise, the outcome of intra-alliance bargaining is not necessarily dictated by the preferences of the stronger power. Third, secondary states, as opposed to the dominant partner, face unique constraints when facing major foreign policy decisions, i.e. they face a trade-off between establishing a credible reputation as an alliance partner in a politically feasible way while minimizing domestic audience costs. To examine the theoretical puzzle presented by asymmetric military cooperation, I introduce a causal explanation that builds on neoclassical realism, to zone in on the interaction between systemic and domestic variables. My research makes a contribution to alliance theory and foreign policy decision-making by studying how special allies respond to American decisions in times of threat and how systemic constraints are channeled through state-level variables. To investigate the causal link between threat perception, alliance expectations and domestic constraints, this study relies on the method of structured focused comparison with three detailed case studies. The focus is on the initial decision made by special allies regarding whether or not to participle in joint mobilization with the United States. The decision-making process is presented from the perspective of secondary allied states and measures the explanatory factors that motivated the decision on military cooperation. The case studies are the UK, Canada and Australia’s response to the war in Afghanistan and the war in Iraq during the period of 2001 to 2003.