Caracterização do papel dos genes TYMS e MTR no desenvolvimento de Cancro Colo-Rectal

RESUMO: O cancro colo-rectal (CCR) é um dos cancros que possui maior taxa de mortalidade a nível mundial. Em Portugal esta patologia é responsável pela morte de cerca de 3700 pessoas por ano, sendo que estes números aumentam de ano para ano. Ao longo das últimas décadas o papel das alterações genéticas na etiologia das patologias oncológicas tem vindo a ter cada vez mais um maior destaque. O número de estudos que avaliam a importância de polimorfismos, mutações, alterações na regulação génica e interacções entre genes no desenvolvimento destas patologias tem aumentado exponencialmente. Com o aumento do conhecimento da forma como estas alterações influenciam o desenvolvimento do cancro surgiram os primeiros meios de diagnóstico genético, levando assim a uma alteração da forma como são encarados o diagnóstico e a prevenção destas doenças. No CCR as formas hereditárias com alterações genéticas inequivocamente identificadas representam apenas 5% dos casos. Existem cerca de 25% que representam formas hereditárias para as quais ainda não foram estabelecidos os padrões de alterações genéticas subjacentes. Desta forma, estudos que venham contribuir para um maior conhecimento dos mecanismos moleculares responsáveis pelo aumento da susceptibilidade dos indivíduos para o desenvolvimento de CCR são extremamente importantes. O CCR é uma patologia multifactorial, onde factores genéticos interagem com factores ambientais no surgimento e desenvolvimento da doença. Assim, torna-se essencial integrar o estudo das alterações genéticas no contexto ambiental onde os indivíduos em estudo se encontram. No caso desta patologia um dos principais factores ambientais estudado é a nutrição. Vários estudos têm sido realizados ao longo dos últimos anos de forma a compreender como pode a ingestão dos nutrientes influenciar o desenvolvimento de CCR e de que forma interage com as alterações genéticas individuais. O ciclo do folato é um dos processos metabólicos onde o papel da nutrição em interacção com alterações genéticas mais tem sido estudado nos últimos anos. Deste cruzamento entre o estudo das alterações genéticas e ambientais surge a Nutrigenética. O conjunto de estudos da presente tese tem como objectivo aumentar o conhecimento do papel das alterações em genes do ciclo do folato, em interacção com factores nutricionais e de estilo de vida, não só no desenvolvimento de CCR, mas também de outra patologia do tracto gastrointestinal, a Doença de Crohn (DC), uma doença inflamatória muitas vezes associada como factor de risco para o desenvolvimento de CCR. Este estudo debruçou-se essencialmente no estudo dos genes timidilato sintetase (TYMS) e metionina sintetase (MTR) em populações com CCR e DC, bem como no padrão nutricional destas populações com particular incidência nos nutrientes envolvidos no ciclo do folato (folato, metionina, vitamina B6, vitamina B12). Analisando o conjunto de resultados obtidos para os estudos do CCR podemos concluir que quer a TYMS quer a MTR possuem um papel relevante na susceptibilidade para desenvolver esta patologia, assim como têm destaque no funcionamento do ciclo celular durante o processo oncogénico. Os resultados demonstram que os factores que levam a uma menor disponibilidade de grupos metil no ciclo de folato (baixos níveis de folato, alteração da actividade de MTR, elevada expressão de TYMS) constituem factores de risco, muito provavelmente por contribuírem para uma desregulação dos níveis de metionina disponível para a metilação do DNA da célula. Demonstram ainda que em células tumorais ocorrem alterações na regulação do ciclo do folato de forma a favorecer a síntese de DNA em detrimento da metilação do mesmo, alterando para isso a expressão dos genes de forma a que o fluxo de grupos metil provenientes do folato sejam encaminhados para a enzima TYMS. O polimorfismo de deleção 6pb da TYMS surge como um factor de diagnóstico e de prognóstico de CCR para a população portuguesa. Dos factores nutricionais analisados apenas o folato aparenta ter um papel relevante na modelação do risco de desenvolver CCR. Na doença de Crohn (DC) podemos verificar que a homocisteína e o seu metabolismo poderão contribuir para o aparecimento e desenvolvimento da patologia. O aumento da homocisteína poderá ser o responsável por um aumento da resposta auto-imune do organismo, promovendo o aparecimento da DC. O polimorfismo A2756G MTR desempenha um papel preponderante como factor de diagnóstico da DC, tendo sido associado pela primeira vez a esta patologia. Tem também um papel importante no desenvolvimento da doença, uma vez que está associado a uma idade de diagnóstico mais baixa, sugerindo assim que o desenvolvimento da doença ocorre de forma mais precoce. Concluindo, com este estudo pensamos ter contribuído para um melhor entendimento do papel do ciclo do folato no desenvolvimento de CCR e DC, sendo um ponto de partida para futuras investigações que possam revelar cada vez melhor as complexas interacções metabólicas desta via e a sua influência nas patologias estudadas. Do nosso estudo destacamos a importância de uma análise global das várias etapas do ciclo do folato para que se possa compreender a dinâmica que se estabelece no desenvolvimento destas patologias, podendo diversas alterações, quer a nível genético quer a nível nutricional, exercerem efeitos diferentes consoante o estado dos restantes intervenientes do ciclo do folato. Acreditamos que no futuro este estudo permitirá que o conhecimento do ciclo do folato tenha cada vez mais uma relevância fundamental a nível de diagnóstico e terapêutica destas patologias.------------ ABSTRACT: Colorectal Cancer (CRC) is one of the cancers that have a higher rate of mortality worldwide. In Portugal this pathology is responsible for the deaths of about 3700 people per year, and these numbers increase each year. Over the past few decades the role of genetic changes in the etiology of oncological pathologies has had an increasingly greater emphasis. The number of studies that evaluate the importance of polymorphisms, mutations, changes in gene regulation and gene interactions in the development of these diseases has increased exponentially. With the increased knowledge of how these changes influence the development of cancer, appeared the first means for genetic diagnostic, leading to a change in the way diagnosis is seen and in the prevention of these diseases. In CRC the hereditary forms with clearly identified genetic changes represent only 5% of cases. There are about 25% representing hereditary forms for which the patterns of genetic changes haven’t been established. In this way, studies that will contribute to a greater understanding of the molecular mechanisms responsible for increased susceptibility of individuals to the CRC development are extremely important. CRC is a multifactorial pathology, where genetic factors interact with environmental factors in the emergence and development of the disease.Thus, it is essential to integrate the study of genetic changes in the environmental context of the individuals under study. In the case of this pathology one of the main environmental factors studied is nutrition. Several studies have been conducted over the past few years in order to understand how the intake of nutrients can influence the development of CRC and how nutrients interact with the individual genetic changes. The folate cycle is one of the metabolic processes where the role of nutrition in interaction with genetic alterations has been studied in recent years. This cross between the study of genetic and environmental changes developed Nutrigenetics. The set of studies of this thesis aims to increase awareness of the role of changes in genes of the folate cycle, in interaction with nutritional factors and lifestyle, not only in the development of CRC, but also of another pathology of the gastrointestinal tract, Crohn's disease (CD), an inflammatory disease often associated as a risk factor for the development of CRC. This study dealt mainly in the study of genes thymidylate synthase (TYMS) and methionine synthase (MTR) in populations with CRC and CD, as well as in the nutritional pattern of these populations with particular focus on nutrients involved in the folate cycle (folate, methionine, vitamin B6, vitamin B12). Analyzing the results obtained for the CRC studies we conclude that either the MTR TYMS have a relevant role in susceptibility to develop this pathology, and have an important role in the functioning of the cell cycle during oncogenesis. The results show that the factors that lead to a lower availability of methyl groups in folate cycle (low levels of folate, change the activity of MTR, high expression of TYMS) constitute risk factors, most likely by contribute to a dysregulation of methionine levels available for DNA methylation of the cell. Our results also demonstrate that in tumor cells occur changes in the regulation of the folate cycle in order to promote the synthesis of DNA, to the detriment of methylation of the same by changing the expression of genes so that the methyl groups from folate are forwarded to the TYMS enzyme reaction. The deletion polymorphism 6bp of TYMS emerges as a diagnostic and prognostic factor of CCR for the Portuguese population. Nutritional factors analyzed only folate appears to have a major role in modulating the risk of developing CCR.In Crohn’s disease (CD) we can check that homocysteine and its metabolism may contribute to the emergence and development of this pathology. Increased homocysteine may be responsible for an increase in the body's autoimmune response, promoting the emergence of CD. The polymorphism A2756G MTR plays a leading role as a factor of diagnosis of DC, having been associated with this pathology for the first time. It also has an important role in the development of the disease, since it is associated with a lower diagnostic age, suggesting that the development of the disease occurs earlier. In conclusion, our study has contributed to a better understanding of the role of folate cycle in the development of CRC and CD, being a starting point for future research that may prove increasingly complex metabolic interactions in this via and its influence on the pathologies studied. In our study we highlight the importance of a comprehensive analysis of the various steps of the folate cycle in order to understand the dynamics that settles in the development of these pathologies, and a number of amendments, whether at the genetic level or at the nutritional level, exercise different effects depending on the stage of the remaining participants in the folate cycle. We believe that in the future this study will allow the knowledge of folate cycle to have increasingly a fundamental relevance at the level of diagnosis and treatment of these diseases.

A regulação da atividade espacial

The technological evolution of the past fifty years has provided Humanity the contact with the last frontier of knowledge: space. An unknown world, explored by a small group of nations, which has become crucial to understanding who we are and where we come from. Space assets in recent years have opened the way to a digital society, shaped by the rapid exchange of information, whose means are mostly in space. A place of fascination and curiosity, restricted to a few people in these decades, which may soon be changing. This essay addresses some legal issues concerning the private exploration of space. Liability on space tourism is the core of this investigation, focusing on the comprehension of the international legal framework and its connection with the states national law. In particular, the study of the main international treaties, the U.S. legal system of space law and the developments in Europe are the fundamental tools of the current analysis, not forgetting the point of view of a possible international harmonization. Besides the needed theoretical context on the evolution of space law and a brief approach of the technical matters of the current aerospace engineering, the goal is to examine the characteristics of international space law and its relation with the new private actors, responsible for providing suborbital flights, operating in a near future. Within these circumstances, given the economic potential of the growing private space industry, it is essential to discuss the legal aspects of a spatial regulation. Being liability, undoubtedly, the emerging issue in the legal debate on this topic, it is important to safeguard the interests of the operators, States and, above all, future space tourists.

2050: demografia e política ambiental

O nosso planeta está atualmente sobre significativa pressão ambiental antropogénica, sendo as principais consequências desta situação a perda de biodiversidade, alterações climáticas e poluição. Este trabalho parte da ideia central de que a explosão demográfica já verificada e projetada para as próximas décadas constitui a origem última e a principal causa da pressão ambiental atual e futura. Nesta sequência, apresenta-se aqui um estudo sobre a explosão demográfica da população humana desde 1950 e anos anteriores, crescimento atual e previsões até 2050 e futuras. Ao fazê-lo, são identificados os aspetos que mais significativamente contribuem para esta situação, é analisado em detalhe cada aspeto identificado e são apresentadas possíveis soluções para a mitigação dos mesmos. Apresentam-se possíveis soluções e políticas para alcançar um patamar de crescimento populacional global em valores ambientalmente sustentáveis e propõe-se um valor máximo alvo para o valor da população global que permita um desenvolvimento sustentável. O momento atual, mais do que qualquer outro na história da humanidade, é de grande mudança e definirá de forma determinante em que planeta escolhemos viver: um planeta completamente humanizado que serve uma espécie ou um planeta em que a nossa espécie vive em equilíbrio com os ecossistemas e a biodiversidade que ainda subsiste atualmente, optando por uma sustentabilidade a longo prazo. Este trabalho conclui que apenas através da promoção e reforço significativo de políticas e programas ativos e eficazes de controlo de crescimento da população global e não de mera monitorização e projeção, como é tendência dos estudos e programas atuais, se poderá efetivamente atingir uma realidade próxima do segundo cenário.

Os diferentes níveis de regulação legal dos conflitos de interesses no âmbito da gestão de fundos de investimento mobiliário

In the context of the activity developed by securities investment funds (hereinafter referred to “SIF”) the holders of investment units have a very tiny power to intervene. Aware of the risks that a decoupling between ownership and control may pose, the legislator has foreseen a number of impositions and limitations to the activity of the managing entities, namely to prevent or prohibit the performance of acts in situations of potential conflicts of interests. Accordingly, the purpose of the dissertation on – “Os diferentes níveis de regulação legal dos conflitos de interesses no âmbito da gestão de FIM” – is exactly to determine the field of application of the several levels of legal regulation of the conflicts of interests that arise within the scope of the management of SIF, both at the level of the new legal requirements governing collective investment undertakings, and at the level of the legal requirements governing the conflicts of interests foreseen in the Portuguese Securities Code, in order to clarify the articulation of these different levels of conflicts of interests regulations.

Práticas de gestão e avaliação de desempenho ambiental no setor portuário em Portugal

A avaliação do desempenho ambiental e de sustentabilidade por parte das organizações tem vindo a ganhar cada vez mais relevância nos últimos anos, incluindo nas organizações relacionadas com a atividade portuária. Cada vez mais se verifica a necessidade de analisar e comunicar o desempenho do setor, na perspetiva económica, social e também ambiental. Neste sentido, as práticas e instrumentos de gestão e avaliação de desempenho fornecem os meios necessários e permitem ainda apoiar a gestão e os processos de tomada de decisão. Dado que o setor portuário é um dos setores de atividade mais importantes a nível mundial e também a nível nacional, a integração da gestão ambiental na sua estrutura terá um impacte significativo no desempenho económico e ambiental de cada país. Contudo, este é um setor em que se verificam lacunas na investigação sobre a utilização deste tipo de práticas, nomeadamente no contexto português. A presente dissertação tem como principal objetivo analisar as práticas de gestão e avaliação de desempenho ambiental no setor portuário em Portugal, incluindo os portos do continente e também das regiões autónomas. Por forma a cumprir o objetivo a que se propunha, desenvolveu-se um inquérito por questionário. Este foi posteriormente aplicado aos portos nacionais, e permitiu traçar o perfil de utilização dessas práticas bem como identificar os pontos fortes e fracos e criar algumas recomendações direcionadas ao setor. Os principais resultados revelaram que, apesar de existiram algumas práticas já implementadas, existe uma grande margem para evoluir, sobretudo no que diz respeito aos portos de menores dimensões. Os portos nacionais necessitam de apostar mais na implementação e utilização de práticas de gestão e avaliação de desempenho ambiental, nomeadamente de Sistemas de Gestão Ambiental, formação na área do ambiente, utilização de indicadores de desempenho e de procedimentos de monitorização. Espera-se ainda que o trabalho desenvolvido nesta dissertação possa impulsionar a criação de melhorias no setor portuário nacional e o desenvolvimento de outros estudos complementares nesta área.

Bahía del Callao, Perú. Evaluación ambiental en marzo 2002

En 26 estaciones de muestreo, 17 por mar y 9 por línea costera, se evaluaron: a) parámetros ambientales físicos y químicos, b) indicadores de contaminación microbiológica; c) aporte de carga orgánica por colectores de aguas residuales domésticas e industriales sin tratamiento; d) trazas de metales pesados en sedimentos y en organismos.

Calidad ambiental en el área marino costera de Huarmey, Perú. Marzo 2002

Se presentan los parámetros de calidad acuática y del contenido metálico en sedimentos y moluscos bentónicos marinos de la bahía de Huarmey, registrados en el verano austral 2002.

Bahía de Huarmey, Áncash, Perú. Evaluación ambiental en abril 2003

Se registraron aguas de mezcla y costeras frías (ACF), con temperaturas muy homogéneas que en superficie y fondo variaron entre 15,1 y 16,4 °C. Los valores de oxígeno fueron menores que en la pasada evaluación del 2002, con promedio 2,2 mL/L (máximo 3,14 mg/L) en superficie y de 0,7 mL/L (1,00 mg/L) en fondo.

Efecto de la variabilidad ambiental sobre el crecimiento de la Sardina, sardinops sagax sagax (Jenyns, 1842)

En el ecosistema marino peruano, los peces pelágicos pequeños como la anchoveta, Engraulis ringens y sardina, Sardinops sagax sagax constituyen los principales recursos pesqueros bajo explotación, por sus altos niveles de abundancia y capturas. La importancia socio-económica que representa para el Perú la pesquería de sardina, hace necesario mantener una vigilancia permanente sobre la situación de su stock y sobre todo los efectos que generan las condiciones ambientales anómalas y la actividad pesquera. El objetivo principal es analizar el efecto de los cambios ambientales sobre el crecimiento de la sardina, a fin de considerar el impacto de estas variaciones en la evaluación de sus stocks; para este fin se realizó el análisis del crecimiento de la sardina proveniente del sotck norte-centro (03°-16°S), en la serie histórica desde 1978 a1998, en base a la lectura e interpretación de incrementos de crecimiento en otolitos, teniéndose en cuenta que en ese lapso de tiempo ocurrieron cambios drásticos en las condiciones ambientales propias de los eventos El Niño 1982-83, La Niña 1996 y El Niño 1997-98. Los análisis de los incrementos de sardinas de 4 años de edad, es decir con 4 incrementos o marcas, en relación con el radio total del otolito, han permitido demostrar que los cambios ambientales drásticos ocurridos durante los períodos El Niño y la Niña, no han modificado el patrón de formación de estos incrementos (r1, r2, r3); el Test de Student-Newman-Keuls demostró que no existen diferencias significativas en el patrón de formación de los incrementos.

Seguimiento de las pesquerías y calidad ambiental 2001-2005. IMARPE-Huacho

La pesquería pelágica en total desembarcó 8.970.674 t (25,8% del desembarque nacional), constituido por anchoveta Engraulis ringens (97%) que registró mayor incidencia de juveniles el 2002. La pesquería artesanal desembarcó 8.880,2 t (88,7% fueron peces). El desembarque se incrementó en 44,3% el 2005, revirtiendo la tendencia negativa del período 2001–2003. El caracol Stramonita chocolata presentó alta incidencia de individuos por debajo de la talla mínima legal de extracción. Se determinó que el principal contaminante (carga orgánica) se incrementa en épocas de actividad industrial. El Cadmio superó lo observado en la bahía del Callao.

Calidad ambiental del humedal poza La Arenilla, Callao 2008

El presente informe da a conocer los resultados analíticos de la evaluación de parámetros físico-químicos, microbiológicos y contaminación de tipo orgánico de la calidad acuática del Humedal poza La Arenilla, La Punta, Provincia Constitucional del Callao en junio del 2008.

Calidad ambiental de las bahías Samanco y Tortuga, Áncash, Perú: 2010-2011

Se efectuaron estudios en junio y octubre-noviembre 2010 y en julio y noviembre-diciembre 2011. Se hicieron muestreos por mar para determinar parámetros físicos, químicos y microbiológicos, empleando protocolos y metodologías nacionales e internacionales (USEPA, APHA). En Samanco el oxígeno disuelto varió entre 7,00 y 8,20 mg/L; en Tortuga de 6,46 a 7,42 mg/L. Los sólidos suspendidos totales en Samanco fueron 37,00 mg/L y en Tortuga 33,28 mg/L; aceites y grasa fueron >1,00 mg/L superando los Estándares Nacionales de Calidad Ambiental (ECA) categoría 4. Los valores de demanda bioquímica de oxígeno (DBO5) fueron <10,00 mg/L. Las concentraciones de cadmio (4,21 μg/g) y plomo (30,24 μg/g) en sedimento no sobrepasaron los valores de Protección Costera y Restauración (USA). Se detectó que la bahía Samanco presenta mayor grado de impacto ambiental que la bahía Tortuga.

Conoce sobre la gestión ambiental empresarial y su importancia : Documento de preguntas y respuestas

Bogotá Emprende

Los ciudadanos proponen los candidatos responden : Propuesta estratégica para garantizar la sostenibilidad económica, social y ambiental de Bogotá 2012 - 2015

Gestión del conocimiento