Population PK-guided simulation study in children exposed to drugs in human milk

Risks of significant infant drug exposure through human milk arepoorly defined due to lack of large-scale PK data. We propose to useBayesian approach based on population PK (popPK)-guided modelingand simulation for risk prediction. As a proof-of-principle study, weexploited fluoxetine milk concentration data from 25 women. popPKparameters including milk-to-plasma ratio (MP ratio) were estimatedfrom the best model. The dose of fluoxetine the breastfed infant wouldreceive through mother's milk, and infant plasma concentrations wereestimated from 1000 simulated mother-infant pairs, using randomassignment of feeding times and milk volume. A conservative estimateof CYP2D6 activity of 20% of the allometrically-adjusted adult valuewas assumed. Derived model parameters, including MP ratio were consistentwith those reported in the literature. Visual predictive check andother model diagnostics showed no signs of model misspecifications.The model simulation predicted that infant exposure levels to fluoxetinevia mother's milk were below 10% of weight-adjusted maternal therapeuticdoses in >99% of simulated infants. Predicted median ratio ofinfant-mother serum levels at steady state was 0.093 (range 0.033-0.31),consistent with literature reported values (mean=0.07; range 0-0.59).Predicted incidence of relatively high infant-mother ratio (>0.2) ofsteady-state serum fluoxetine concentrations was <1.3%. Overall, ourpredictions are consistent with clinical observations. Our approach maybe valid for other drugs, allowing in silico prediction of infant drugexposure risks through human milk. We will discuss application of thisapproach to another drug used in lactating women.

Prediction of infant drug exposure through breastfeeding: population PK modeling and simulation of fluoxetine

BACKGROUND: Risks of significant infant drug exposurethrough breastmilk are poorly defined for many drugs, and largescalepopulation data are lacking. We used population pharmacokinetics(PK) modeling to predict fluoxetine exposure levels ofinfants via mother's milk in a simulated population of 1000 motherinfantpairs.METHODS: Using our original data on fluoxetine PK of 25breastfeeding women, a population PK model was developed withNONMEM and parameters, including milk concentrations, wereestimated. An exponential distribution model was used to account forindividual variation. Simulation random and distribution-constrainedassignment of doses, dosing time, feeding intervals and milk volumewas conducted to generate 1000 mother-infant pairs with characteristicssuch as the steady-state serum concentrations (Css) and infantdose relative to the maternal weight-adjusted dose (relative infantdose: RID). Full bioavailability and a conservative point estimate of1-month-old infant CYP2D6 activity to be 20% of the adult value(adjusted by weigth) according to a recent study, were assumed forinfant Css calculations.RESULTS: A linear 2-compartment model was selected as thebest model. Derived parameters, including milk-to-plasma ratios(mean: 0.66; SD: 0.34; range, 0 - 1.1) were consistent with the valuesreported in the literature. The estimated RID was below 10% in >95%of infants. The model predicted median infant-mother Css ratio was0.096 (range 0.035 - 0.25); literature reported mean was 0.07 (range0-0.59). Moreover, the predicted incidence of infant-mother Css ratioof >0.2 was less than 1%.CONCLUSION: Our in silico model prediction is consistent withclinical observations, suggesting that substantial systemic fluoxetineexposure in infants through human milk is rare, but further analysisshould include active metabolites. Our approach may be valid forother drugs. [supported by CIHR and Swiss National Science Foundation(SNSF)]

Laajojen henkilöstöohjelmien toteuttaminen prosessina pk-yrityksissä

Artikkelissa käsitellään Pirkan oppivat organisaatiot -projektia, joka käynnistettiin Euroopan rakennemuutosrahaston rahoittamana 1997

The leaching of nutrients from ash- and PK-fertilised peat

Tiivistelmä: ravinteiden huuhtoutuminen tuhka- ja PK-lannoitetusta turpeesta

Prediction of Infant Drug Exposure Through Breastfeeding: Population PK Modeling and Simulation of Fluoxetine Exposure.

The likelihood of significant exposure to drugs in infants through breast milk is poorly defined, given the difficulties of conducting pharmacokinetics (PK) studies. Using fluoxetine (FX) as an example, we conducted a proof-of-principle study applying population PK (popPK) modeling and simulation to estimate drug exposure in infants through breast milk. We simulated data for 1,000 mother-infant pairs, assuming conservatively that the FX clearance in an infant is 20% of the allometrically adjusted value in adults. The model-generated estimate of the milk-to-plasma ratio for FX (mean: 0.59) was consistent with those reported in other studies. The median infant-to-mother ratio of FX steady-state plasma concentrations predicted by the simulation was 8.5%. Although the disposition of the active metabolite, norfluoxetine, could not be modeled, popPK-informed simulation may be valid for other drugs, particularly those without active metabolites, thereby providing a practical alternative to conventional PK studies for exposure risk assessment in this population.

Kansainvälisen kilpailukyvyn perusteet pk-yrityksessä

Pk-yrityksen kansainvälistyminen on aina haasteellinen prosessi. Tähän haasteeseen on nyt tarttunut teräsohutlevyjen jatkojalostaja Metehe Oy, joka on patentoinut uuden julkisivujärjestelmän. Tutkimuksen tavoitteena on analysoida ja määrittää kansainvälisen kilpailukyvyn perusteet Metehe Oy:ssä uuden tuotteen osalta ja selvittää, mitä yritysominaisuuksia sen tulee priorisoida kansainvälistymisessään. Diplomityö pohjautuu strategisen johtamisen prosessiin.Ensin luodaan strategiset analyysit liiketoimintaympäristön ja sisäisten tekijöiden osalta. Sen jälkeen valitaan kilpailustrategia sekä kansainvälisen kaupan operaatiomuoto. Lopuksi suoritetaan strategian toimeenpano, jossa esitellään onnistumisen edellytyksiä ja kansainvälistymistoimenpiteitä. Metehe Oy:n uusi tuote on erittäin innovatiivinen, ja Metehe Oy:n kansainvälistymismahdollisuudet ovat hyvät sekä yrityksen sisäiset että ulkoiset tekijät huomioiden. Pk-yrityksenä Metehe Oy:n resurssit ovat kuitenkin rajalliset, mikä täytyy huomioida muun muassa kansainvälisen kaupan operaatiomuotoa valittaessa. Avaintekijäksi nousee tällöin resurssien allokointi eli kriittisimmät yritysominaisuudettulee tunnistaa.

Metallialan pk-yrityksen arvon määrittäminen

Monen pk-yrityksen kohdalla sukupolvenvaihdos on ajankohtainen. Sukupolvenvaihdos voi tapahtua yrittäjän perheensisällä tai yrityskaupalla yksityiselle henkilölle, ryhmälle tai toiselle yritykselle. Kaikissa tapauksissa yrityksen arvo joudutaan määrittämään. Diplomityön tavoite oli kehittää matemaattinen kaava yrityksen arvon määrittämiseen ottaen huomioon yrityksen teknologinen tilanne, henkilöstöresurssitja asema markkinoilla. Tavoitteena oli myös pystyä luomaan menettely riittävien tietojen keräämisen mahdollisimman tehokkaasti ja pienin kustannuksin. Kaavan varmistamiseksi tarvittavien auditoitavien tietojen määrittely oli työn kirjallinen osa. Kolmen kohdeyrityksen auditoinnin avulla tehty selvitys tarkensi yrityksen arvon määritykseen tarvittavat tiedot. Työn lopussa arvioidaan yrityksen arvon määrityksen kehityskohteita ja tekijöitä, joihin panostamalla voi kohottaa yrityksen arvoa ja helpottaa yrityksen sukupolvenvaihdosta.

Pk-yrityksen markkinoinnin ja myynnin kehittäminen

Pienillä, yrittäjävetoisilla yrityksillä markkinoinnin resurssit ovat vähäiset eivätkä markkinointiosaamisen taso ja tietämys ole välttämättä kovin korkeat.Markkinointi on kuitenkin tärkeä osa liiketoimintaa ja hyvällä markkinoinnilla voidaan saavuttaa kilpailuetua ja menestyä markkinoilla. Tutkimuksessa perehdytään pienen, tuotantohyödykemarkkinoilla toimivan yrityksen markkinointiviestintään ja myyntiin. Tutkimuksessa käytiin läpi pienelle yritykselle sopivia markkinointiviestinnän keinoja ja tavoitteita. Lisäksi työssä käytiin läpi markkinointiviestinnän suunnitteluprosessi, jonka avulla yritys voi toteuttaa suunnitelmallista markkinointiviestintää. Työssä selvitettiin myös mitä tarkoitetaan integroidulla markkinointiviestinnällä ja miten pieni yritys voi käyttää sitä hyödykseen. Lopuksi tutkimuksessa vastauksia kysymyksiin miten ja minkälainen uusi myyntimies kannattaa rekrytoida. Tutkimuksessa tavoitteena on antaa toimenpidesuosituksia ja työkaluja, joiden avulla kohdeyritys voi kehittäämarkkinointiviestintää. Keskeisimmät kehitystarpeet ovat markkinointiviestinnän kokonaisvaltaisen suunnittelun tehostaminen, verkkoviestinnän tehokkaampi hyödyntäminen, markkinointisanomien täsmällisempi kohdistaminen sekä markkinointimateriaalien ulkoasu ja sisältö paremmiksi.

Ohjelmistoalan pk-yrityksen kansainvälistyminen

Pienen ohjelmistoyrityksen kansainvälistyminen on haasteellista niukkojen resurssien ja dynaamisen liiketoimintaympäristön paineessa. Työn tarkoituksena on selvittää sitä, millaisin perustein pieni tai keskisuuri ohjelmistotekniikan yritys tekee päätöksen kansainvälisille markkinoille siirtymisestä ja millaisen toimintamuodon yritys valitsee uudella markkinalla. Työn teoreettinen osa käsittelee päätöksenteon taustalla olevia vaikuttavia tekijöitä liiketoimintaympäristön, yritysjohdon ja yrityksen erityispiirteiden näkökulmista. Empiirinen osa on toteutettu kanden laajan ja neljän suppean yrityshaastat- telun muodossa. Karkeasti jaoteltuna yrityksen kansainvälistymiseen käyttämä polku voi olla joko orgaaniseen kasvuunperustuva tai Born Global-tyyppinen. Tutkimus nosti esille kansainvälistymispolun valintaan vaikuttavina tekijöinä yrittäjien riskinottohalukkuuden ja kansainvälisen kokemuksen, tuotteen palveluintensiivisyyden asteen sekä toimintakon- septin markkina- tai tuoteorientaation. Yleisellä tasolla korkea riskinottohalu, vähäinen kansainvälinen kokemus, standardinomainen tuote ja markkinaorientoitunut toimintatapa kannustivat yritystä valitsemaan Born Global-tyyppisen kansainvälistymispolun. Vastaavasti pieni riskinottohalu, runsaampi kansainvälinen kokemus, palveluintensiivinen tuote ja tuoteorientoitunut toimintatapa olivat kannustimia orgaaniselle kasvulle kansainvälisesti.