Étude de l’évolution du tropisme et de la pression sélective exercée sur le gène de l’enveloppe du virus de l’immunodéficience humaine de type 1 au cours de la grossesse et à l’échelle de la population.

Introduction. Le VIH-1 évolue en fonction de la réponse immunitaire spécifique de l’hôte. La pression sélective exercée par la réponse immunitaire VIH-spécifique de l’hôte entraine l’évolution des gènes viraux et à terme détermine l’évolution de la maladie. Cette évolution du virus à l’échelle d’un individu façonne également l’évolution du virus à l’échelle de la population et détermine le devenir de l’épidémie. Le VIH utilise les corécepteurs d’entrée CCR5 (virus R5) et CXCR4 (virus X4) afin d’infecter la cellule cible, et l’évolution du tropisme du virus de R5 vers X4, appelé switch du tropisme, est associé à la progression de la maladie. Les virus R5 sont rencontrés en début d’infection tandis que les virus X4 apparaissent en fin de maladie chez un certain de nombre de patients et sont considérés comme plus virulents. La pression sélective immunitaire exercée sur le gène de l’enveloppe (env) peut donc entrainer l’évolution du tropisme du VIH. La grossesse est un état immunitaire particulier considéré comme étant principalement caractérisé par un biais Th2 nécessaire à l’établissement de la tolérance materno-fétale. Le switch de tropisme de R5 vers X4 en grossesse n’a jamais été documenté, de même que l’évolution des déterminants du tropisme à l’échelle de la population. Hypothèses. Les changements immunitaires associés à l’initiation et la progression de la grossesse engendrent des changements dans la pression immunitaire exercée sur l’enveloppe et peuvent favoriser le switch du tropisme. L’évolution du tropisme du VIH-1 peut être observé à l’échelle de la population au même titre que l’évolution de l’enveloppe virale. Objectifs. Analyser l’évolution du tropisme et décrire la pression sélective sur l’enveloppe des femmes enceintes infectées par le VIH-1. Analyser l’évolution des déterminants du tropisme à l’échelle de la population. Méthodes. Nous avons dans un premier temps analysé l’évolution des déterminants du tropisme et déterminé le génotype et phénotype du VIH-1 chez 19 femmes enceintes issues de la cohorte du centre maternel et infantile sur le SIDA de l’hôpital Sainte-Justine (CMIS). Nous avons ensuite caractérisé et comparé la pression sélective exercée sur env, par une méthode bayésienne, chez 31 femmes enceinte et 29 femmes non-enceintes. Enfin, nous avons analysé et comparé des déterminants du tropisme entre des séquences d’enveloppe contemporaines et anciennes, issues des bases de données du NCBI. Résultats. Nos résultats montrent la présence de virus X4 chez la moitié de notre cohorte, et un switch de tropisme de R5 vers X4 chez 5/19 sujets. Les séquences des femmes enceintes présentaient des taux de substitutions plus élevées que celles des femmes non-enceintes. La pression sélective dans la région C2 était plus faible chez les femmes enceintes que chez les femmes non-enceintes, et différait dans 4 positions entre ces 2 groupes. Cette sélection diminuait au cours de la grossesse chez les patientes traitées. Enfin, une accumulation de mutations X4 a été observée dans les séquences R5 contemporaines par rapport aux séquences R5 anciennes. Conclusion. Les changements immunitaires associés à la grossesse semblent induire des modifications subtiles dans la pression sélective exercée sur env, suffisant à influencer l’évolution du tropisme de R5 vers X4. Un switch du tropisme à l’échelle de la population impliquerait une épidémie évoluant vers une plus grande virulence du virus. Nos résultats sont d’importance en ce qui concerne la prophylaxie antirétrovirale pour la santé de la mère et la prévention de la transmission mère-enfant du VIH-1. Ils sont aussi importants concernant l’avenir de la thérapie antirétrovirale dans le contexte d’une épidémie évoluant vers une plus grande virulence

Le reçu de taxe O. Brux. Inv. E. 375

Édition d'un reçu de taxe copte inédit des Musées royaux d'Art et d'Histoire de Bruxelles. Réédition de deux reçus de taxe similaires. Corrections à d'autres textes déjà édités. Les documents proviennent de la région thébaine et datent de la première moitié du 8e siècle.

Abdominal aortic aneurysm is associated with a variant in low-density lipoprotein receptor-related protein 1

Abdominal aortic aneurysm (AAA) is a common cause of morbidity and mortality and has a significant heritability. We carried out a genome-wide association discovery study of 1866 patients with AAA and 5435 controls and replication of promising signals (lead SNP with a p value < 1 × 10 -5) in 2871 additional cases and 32,687 controls and performed further follow-up in 1491 AAA and 11,060 controls. In the discovery study, nine loci demonstrated association with AAA (p < 1 × 10 -5). In the replication sample, the lead SNP at one of these loci, rs1466535, located within intron 1 of low-density-lipoprotein receptor-related protein 1 (LRP1) demonstrated significant association (p = 0.0042). We confirmed the association of rs1466535 and AAA in our follow-up study (p = 0.035). In a combined analysis (6228 AAA and 49182 controls), rs1466535 had a consistent effect size and direction in all sample sets (combined p = 4.52 × 10 -10, odds ratio 1.15 [1.10-1.21]). No associations were seen for either rs1466535 or the 12q13.3 locus in independent association studies of coronary artery disease, blood pressure, diabetes, or hyperlipidaemia, suggesting that this locus is specific to AAA. Gene-expression studies demonstrated a trend toward increased LRP1 expression for the rs1466535 CC genotype in arterial tissues; there was a significant (p = 0.029) 1.19-fold (1.04-1.36) increase in LRP1 expression in CC homozygotes compared to TT homozygotes in aortic adventitia. Functional studies demonstrated that rs1466535 might alter a SREBP-1 binding site and influence enhancer activity at the locus. In conclusion, this study has identified a biologically plausible genetic variant associated specifically with AAA, and we suggest that this variant has a possible functional role in LRP1 expression.

Circula : revue d'idéologies linguistiques, no 1, La médiatisation des idéologies linguistiques : tradition et continuité dans la presse écrite

Le numéro 1 (printemps 2015) contient : partie 1 : Les idéologies linguistiques dans la tradition de la presse périodique. Partie 2 : Enjeux sociaux et politiques des questions de langue et de norme

Statuts de l'ordre des Hospitaliers de Saint-Jean de Jérusalem, arrêtés sous le grand maître Pierre d'Aubusson. (Fol. 21-106).

Contient : Forme abrégée desdits statuts, précédée (fol. 107 v°) de « la declaracion des rubriques et chapitres des establissemens qui s'ensuivent », et (fol. 108 r°) d'une ordonnance de PIERRE D'AUBUSSON, relative à cette forme de statuts, datée de Rhodes, le 5 août 1493 ; Résumé pour les prieurs et châtelain d'Emposte desdits statuts

Sedulius, Carmen paschale (1-40v), Hymni (41-44). - Juvencus, Historia evangelica (44v-108v).

Ligature rt caractéristique du scriptorium de Saint-Bertin (B. Bischoff).

Les gestes de Blanche de Castille, reine de France, par « ESTIENNE LE BLANC ».

Cet ouvrage est dédié à Louise de Savoie, régente de 1524 à 1526, pendant l'absence de François Ier, prisonnier en Espagne, à la suite de la bataille de Pavie. Premiers mots de la dédicace : « Madame, considerant que sçavoir est le plus grant tresor que l'homme puisse en ce monde acquerir, j'ay consummé mes biens et ma jeunesse en son service, cuydant par son moyen trouver vostre grace et faire tourner voz yeulx de pitié et de clemence vers moy, ce que toutes fois ne m'est encores advenu, dont je puis bien dire ce qui est escript en Hieremie... ». (Fol. 1-2). Le récit des gestes de la reine Blanche, mère de saint Louis, laquelle fut régente pendant la minorité de son fils et pendant sa première croisade, commence (fol. 2), après la dédicace, par : « Madame. Le roy Loys, septiesme de ce nom, dit Léon,... » et finit (fol. 21 v°) par : «... et en l'autre, victoire et triumphe de leurs ennemys ». Le verso du feuillet A préliminaire est occupé par une miniature à pleine page qui représente Louise de Savoie tenant à deux mains un gouvernail dans un bassin de marbre rempli d'eau. Etienne Leblanc est étendu tout babillé de velours noir, la tête enveloppée, sur un matelas, comme un malade, aux pieds de la régente. La régente en habits de veuve, deux ailes d'anges sortant des épaules, est assise sous un dais d'étoffe verte au fronton duquel on lit en lettres d'or : « Insignis pietate ». Cette scène se passe dans une sorte de loggia d'un palais de la Renaissance. Entre les colonnes de marbre rouge de cette loggia on aperçoit une campagne verdoyante que parcourt une rivière aux contours sinueux, coulant au pied de rochers surmontés d'un château fort dont les abords escarpés sont défendus par des tours, le tout encadré dans un portique d'or, au-dessus duquel on lit sur deux cartouches de marbre noir, aux bords de cuivre doré, les mots gravés en lettres d'or : « Dic tamen verbo » (premier cartouche) « et sanabitur » (second cartouche). Le feuillet 1 r°, qui forme la première page de la dédicace, porte en haut, sur un cartouche de même facture : « Ipsa dixit et facta sunt », et aubas, sur une banderole : « Si qua fata sinant » en lettres d'or. Ledit feuillet verso porte inscrit sur un semblable cartouche la devise '@@ et au bas une banderole où est écrit en caractères bleus : « Si qua fata sinant ». Le feuillet 2 r° porte dans la marge supérieure, sur un cartouche de même facture, la traduction en latin de la devise grecque ci-dessus décrite : « Saturnus veritatis parens », et au bas en caractères d'or : « Si qua fata sinant ». Les mêmes cartouches et banderoles se retrouvent de verso en verso et de recto en recto sur les feuillets qui suivent. Le verso du dernier feuillet porte au bas, au lieu d'une banderole, un car touche avec la devise : « Fata viam inveniant ». Miniature. Lettres ornées. Encadrement. Reliure : couverture en soie noire avec broderie représentant sur le plat supérieur un cerf aux abois abordant à un bassin rempli d'eau, ce qui rappelle le verset : « Sicut cervus ad fontes aquarum », et de l'autre côté du bassin un chevalier, un genou en terre devant Louise de Savoie, qui semble. lui accorder la grâce qu'il demande. L'autre plat représente un oiseau (un rossignol ?) sur une branche de laurier.

Les gestes de Blanche de Castille, reine de France, par « ESTIENNE LE BLANC ».

Cet ouvrage est dédié à Louise de Savoie, régente de 1524 à 1526, pendant l'absence de François Ier, prisonnier en Espagne, à la suite de la bataille de Pavie. Premiers mots de la dédicace : « Madame, considerant que sçavoir est le plus grant tresor que l'homme puisse en ce monde acquerir, j'ay consummé mes biens et ma jeunesse en son service, cuydant par son moyen trouver vostre grace et faire tourner voz yeulx de pitié et de clemence vers moy, ce que toutes fois ne m'est encores advenu, dont je puis bien dire ce qui est escript en Hieremie... ». (Fol. 1-2). Le récit des gestes de la reine Blanche, mère de saint Louis, laquelle fut régente pendant la minorité de son fils et pendant sa première croisade, commence (fol. 2), après la dédicace, par : « Madame. Le roy Loys, septiesme de ce nom, dit Léon,... » et finit (fol. 21 v°) par : «... et en l'autre, victoire et triumphe de leurs ennemys ». Le verso du feuillet A préliminaire est occupé par une miniature à pleine page qui représente Louise de Savoie tenant à deux mains un gouvernail dans un bassin de marbre rempli d'eau. Etienne Leblanc est étendu tout babillé de velours noir, la tête enveloppée, sur un matelas, comme un malade, aux pieds de la régente. La régente en habits de veuve, deux ailes d'anges sortant des épaules, est assise sous un dais d'étoffe verte au fronton duquel on lit en lettres d'or : « Insignis pietate ». Cette scène se passe dans une sorte de loggia d'un palais de la Renaissance. Entre les colonnes de marbre rouge de cette loggia on aperçoit une campagne verdoyante que parcourt une rivière aux contours sinueux, coulant au pied de rochers surmontés d'un château fort dont les abords escarpés sont défendus par des tours, le tout encadré dans un portique d'or, au-dessus duquel on lit sur deux cartouches de marbre noir, aux bords de cuivre doré, les mots gravés en lettres d'or : « Dic tamen verbo » (premier cartouche) « et sanabitur » (second cartouche). Le feuillet 1 r°, qui forme la première page de la dédicace, porte en haut, sur un cartouche de même facture : « Ipsa dixit et facta sunt », et aubas, sur une banderole : « Si qua fata sinant » en lettres d'or. Ledit feuillet verso porte inscrit sur un semblable cartouche la devise '@@ et au bas une banderole où est écrit en caractères bleus : « Si qua fata sinant ». Le feuillet 2 r° porte dans la marge supérieure, sur un cartouche de même facture, la traduction en latin de la devise grecque ci-dessus décrite : « Saturnus veritatis parens », et au bas en caractères d'or : « Si qua fata sinant ». Les mêmes cartouches et banderoles se retrouvent de verso en verso et de recto en recto sur les feuillets qui suivent. Le verso du dernier feuillet porte au bas, au lieu d'une banderole, un car touche avec la devise : « Fata viam inveniant ». Miniature. Lettres ornées. Encadrement. Reliure : couverture en soie noire avec broderie représentant sur le plat supérieur un cerf aux abois abordant à un bassin rempli d'eau, ce qui rappelle le verset : « Sicut cervus ad fontes aquarum », et de l'autre côté du bassin un chevalier, un genou en terre devant Louise de Savoie, qui semble. lui accorder la grâce qu'il demande. L'autre plat représente un oiseau (un rossignol ?) sur une branche de laurier.

Recueil de chants royaux, ballades et rondeaux, composés au puy de Rouen ; précédé d'un prologue adressé à Guillaume « Cretin » par « JAQUES LE LYEUR ».

Contient : 1 « Le riche don d'amoureuse mercy ». « Me NICOLE OSMONT » ; 2 « En vray amour il n'est riens impossible ». « Me JAQUES LE LYEUR » ; 3 « L'arbre de vie en l'isle fortunée ». « Me JEHAN ALYNE » ; 4 « Le sainct desert plain de manne angelique ». « Damp NICOLE LESCARRE » ; 5 « Le grant decret d'auctorité divine ». « Me JAQUES FILLASTRE » ; 6 « Le restaurant qui pour mort rend la vie ». « COURNILLE, alias TOURMENTE » ; 7 « Romme où se tient le sainct pape Innocent ». « Damp NICOLE LESCARRE » ; 8 « Le bien de paix aux humains necessaire ». « Me NICOLE DU PUYS » ; 9 « Dessus la loy d'humaine congnoissance ». « Me YSAMBERT BUSQUET » ; 10 « Femme parfaicte en nature imparfaicte ». « Me GUILLAUME THIBAULD » ; 11 « La souveraine en parfaicte beaulté ». « PIERRE CRIGNON » ; 12 « Ung corps parfaict sus ordre elementaire ». « Me JAQUES LE LYEUR » ; 13 « Au fondz d'yver printemps qui rend verdure ». « Me INNOCENT TOURMENTE » ; 14 « La purité du feu elementaire ». « Me P. AVRIL » ; 15 « La digne couche où le roy reposa ». « Me CLEMENT MAROT » ; 16 « Harnoys d'espreuve au puissant roy de gloire ». « PIERRES CRIGNON » ; 17 « Le regne franc de la loy tributaire ». « Me GUILLAUME THIBAULD » ; 18 « Saine et entiere en note et escripture ». « Me CHARLES DE SAINCT GERMAIN » ; 19 « Femme en la loy et hors la loy conceue ». « Me JO. DE BEAUVOYS » ; 20 « Selon ton nom louenge te soit faicte ». « Le general DE CAEN » ; 21 « Au grant festin du cereal convive ». « Me THOMAS LE PREVOST » ; 22 « La saincte Bible où verité repose ». « Me GUILLAUME THYBAULD » ; 23 « Pour le tout beau conceue toute belle ». « Me JEHAN DE BEAUVOYS » ; 24 « Fille obtenant la grace de son pere ». « Me ADAM LAIR » ; 25 « Le noble cueur commencement de vie ». « Me JAQUES LE LYEUR » ; 26 « Triumphanment la victoire obtenue ». « GUILLAUME DE SEVYNGUEHEN » ; 27 « Le feu d'amour pour reschauffer le monde ». « Me NICOLE DU PUYS » ; 28 « Du faulx serpent la puissance a destruicte ». « Me JAQUES LE LIEUR » ; 29 « Vray Mythridat contre mordz de vipere ». « Me INNOCENT TOURMENTE » ; 1 « Toute belle en ame et corps nect ». « Me JAQUES LE LYEUR » ; 2 « La bouge plaine de salutz ». « DUPUYS » ; 3 « La main armée aux ennemys ». « Damp NICOLE LESCARRE » ; 4 « La terre rendent bled de grace ». « Me GUILLAUME THIBAULT » ; 5 « Le nombre d'or de l'an de grace ». « Me THOMAS LEPREVOST » ; 6 « Victoire sur mes ennemys ». « Me JAQUES LELYEUR » ; 7 « Pour les siens poison importable ». « Me REUIL DOUBLET » ; 8 « Entre deux vertes une meure ». « Me THOMAS LEPREVOST » ; 9 « Entre deux vertes une meure ». « Damp NICOLE LESCARRE » ; 10 « Entre imparfaictz toute parfaicte ». « Me GUILLAUME DE SEVYNGUEHEN » ; 11 « Il n'est à Dieu rien impossible ». « Me GUILLAUME THYBAULT » ; 12 « Toutes à l'oeil, mais une au cueur ». « Me THOMAS LEPREVOST » ; 13 « Grace en toy par divin plaisir ». « Damp NICOLLE LESCARRE » ; 14 « Conception plaine de grace » ; 15 « Juste balence et loyal poix ». « Damp NICOLE LESCARRE » ; 16 « La haulte tour de fortitude ». « LESCARRE » ; 17 « La franche terre du grand roy ». « JEHAN PARMENTIER » ; 18 « D'azur à trois fleurs de lys d'or ». « PIERRE CRIGNON » ; 19 « Pour humains lyez deslier ». « Me JAQUES LE LIEUR » ; 20 « Corde l'homme et Dieu accordant ». « LIEUR » ; 21 « Ne craignez plus, la beste est prise ». « Me JAQUES LE LIEUR » ; 1 « Seule sans cy ». « Me JAQUES LE LIEUR » ; 2 « Par devolut ». « Me PIERRES AVRIL » ; 3 « Le povre Adam ». « Me NICOLE DU PUYS » ; 4 « Fors vous ». « Me NICOLE OSMONT » ; 5 « En fleur et fruict ». « Me JEHAN ALYNE » ; 6 « En unité ». « Me PIERRES AVRIL » ; 7 « Comme nature ». « Me CLEMENT MAROT » ; 8 « Grace sur grace » « Me THOMAS LEPREVOST » ; 9 « En mon concept ». « Me INNOCENT TOURMENTE » ; 10 « Ou bien de Dieu ». « GUILLAUME DE SEVYNGUEHEN » ; 11 « Une et non plus ». « Me THOMAS LEPREVOST » ; 12 « En tout honneur ». « Me PIERRES AVRIL » ; 13 « Pour moy sans plus ». « Me GUILLAUME TYBAULD » ; 14 « Grace nous vient ». « Damp NICOLE LESCARRE » ; 15 « Par mon cher filz ». « Me GUILLAUME THIBAULD » ; 16 « Mauldict serpent ». « AVRIL » ; 17 « Voulez vous myeulx ». « Me JEHAN BROYSE » ; 18 « Nonobstant loy ». « G. DE SEVYNGUEHEN » ; 19 « Au gré d'amour ». « Me GUILLAUME TYBAULD » ; 20 « Est ce bien faict ». « L'abbé DE SAINCT VANDRILLE » ; 21 « Hors paradis ». « Me JAQUES LE LYEUR » ; 1 « Deploracion de l'acteur » ; 2 « Espitre », par « LE LIEUR »

Musée littéraire : choix de littérature contemporaine française et étrangère. Série 1

Collection : Le siècle ; 1-46

Régulation de la lipoprotéine lipase macrophagique et de LOX-1 par des facteurs métaboliques. Implications dans l’athérosclérose associée au diabète de type 2.

Les maladies cardiovasculaires (MCV) sont la principale cause de décès dans les pays occidentaux et constituent la principale complication associée au diabète. La lipoprotéine lipase (LPL) est une enzyme clé du métabolisme des lipides et est responsable de l'hydrolyse des lipoprotéines riches en triglycérides (TG). Plusieurs études ont démontré que la LPL sécrétée par les macrophages dans la paroi artérielle est pro-athérogénique. La dysfonction endothéliale caractérise les stades précoces du processus athérosclérotique. Il a été observé qu’un récepteur nouvellement identifié des lipoprotéines de basse densité oxydées (LDLox), le récepteur de type lectine des LDLox (LOX-1), est fortement exprimé dans les lésions athérosclérotiques humaines et dans l’aorte de rats diabétiques, suggérant un rôle clé de LOX-1 dans la pathogénèse de l’athérosclérose diabétique. Au vu du rôle potentiel de la LPL macrophagique et du LOX-1 dans l’athérosclérose associée au diabète de type 2, nous avons évalué la régulation de ces deux molécules pro-athérogéniques par des facteurs métaboliques et inflammatoires augmentés dans le diabète, soit la leptine, l’acide linoléique (LA) et la protéine C-réactive (CRP). Nos résultats démontrent que : 1) Dans les cellules endothéliales aortiques humaines (HAECs), LA augmente l’expression protéique de LOX-1 de façon temps- et dose-dépendante; 2) La pré-incubation de HAECs avec des antioxydants et des inhibiteurs de la NADPH oxydase, de la protéine kinase C (PKC) et du facteur nucléaire-kappa B (NF-kB), inhibe l’effet stimulant de LA sur l’expression protéique de LOX-1; 3) Dans les HAECs traitées avec LA, on observe une augmentation d’expression des isoformes classiques de la PKC; 4) LA augmente de manière significative l’expression génique de LOX-1 ainsi que la liaison des protéines nucléaires extraites des HAECs à la séquence régulatrice NF-kB présente dans le promoteur du gène de LOX-1; 5) LA augmente, via LOX-1, la captation des LDLox par les cellules endothéliales. Pris dans leur ensemble, ces résultats démontrent que LA augmente l’expression endothéliale de LOX-1 in vitro et appuient le rôle clé de LA dans la dysfonction endothéliale associée au diabète. Au vu de nos études antérieures démontrant qu’une expression accrue de LPL macrophagique chez les patients diabétiques de type 2 et que l’augmentation de facteurs métaboliques dans cette maladie, soit l’homocystéine (Hcys), les acides gras et les produits terminaux de glycation (AGE), accroissent l’expression de la LPL macrophagique, nous avons par la suite déterminé l’effet, in vitro, de deux autres facteurs métaboliques et inflammatoires surexprimés dans le diabète, soit la leptine et la CRP, sur l’expression de la LPL macrophagique. Les concentrations plasmatiques de leptine sont élevées chez les patients diabétiques et sont associées à un accroissement des risques cardiovasculaires. Nous avons démontré que : 1) Dans les macrophages humains, la leptine augmente l’expression de la LPL, tant au niveau génique que protéique; 2) L’effet stimulant de la leptine sur la LPL est aboli par la pré-incubation avec un anticorps dirigé contre les récepteurs à la leptine (Ob-R), des inhibiteurs de la PKC et des antioxydants; 3) La leptine augmente l’expression membranaire des isoformes classiques de la PKC et la diminution de l’expression endogène de la PKC, abolit l’effet de la leptine sur l’expression de la LPL macrophagique; 4) Dans les macrophages murins, la leptine augmente le taux de synthèse de la LPL et augmente la liaison de protéines nucléaires à la séquence protéine activée-1 (AP-1) du promoteur du gène de la LPL. Ces observations supportent la possibilité que la leptine puisse représenter un facteur stimulant de la LPL macrophagique dans le diabète. Finalement, nous avons déterminé, in vitro, l’effet de la CRP sur l’expression de la LPL macrophagique. La CRP est une molécule inflammatoire et un puissant prédicteur d’événements cardiovasculaires. Des concentrations élevées de CRP sérique sont documentées chez les patients diabétiques de type 2. Nous avons démontré que : 1) Dans les macrophages humains, la CRP augmente l’expression de la LPL au niveau génique et protéique et la liaison de la CRP aux récepteurs CD32 est nécessaire pour médier ses effets; 2) La pré-incubation de macrophages humains avec des antioxydants, des inhibiteurs de la PKC et de la protéine kinase mitogénique activée (MAPK), prévient l’induction de la LPL par la CRP; 3) La CRP augmente l’activité de la LPL, la génération intracellulaire d’espèces radicalaires oxygénées (ROS), l’expression d’isoformes classiques de la PKC et la phosphorylation des kinases extracellulaires régulées 1/2 (ERK 1/2); 4) Les macrophages murins traités avec la CRP démontrent une augmentation de la liaison des protéines nucléaires à la séquence AP-1 du promoteur du gène de la LPL. Ces données suggèrent que la LPL puisse représenter un nouveau facteur médiant les effets délétères de la CRP dans la vasculopathie diabétique. Dans l’ensemble nos études démontrent le rôle clé de facteurs métaboliques et inflammatoires dans la régulation vasculaire de la LPL et du LOX-1 dans le diabète. Nos données suggèrent que la LPL et le LOX-1 puissent représenter des contributeurs clé de l’athérogénèse accélérée associée au diabète chez l’humain. Mots-clés : athérosclérose, maladies cardiovasculaires, diabète de type 2, macrophage, LPL, cellules endothéliales, LOX-1, stress oxydatif, leptine, LA, CRP.

Analyse du mécanisme de la dégradation du récepteur CD4 par la protéine Vpu du virus de l'immunodéficience humaine-1 (VIH-1)

Le VIH-1 a développé plusieurs mécanismes menant à la dégradation de son récepteur cellulaire, la molécule CD4, dans le but d’augmenter la relâche de particules virales infectieuses et d’éviter que la cellule soit surinfectée. L’un de ces mécanismes est la dégradation, induite par la protéine virale Vpu, du CD4 nouvellement synthétisé au niveau du réticulum endoplasmique (RE). Vpu doit lier CD4 et recruter l’ubiquitine ligase cellulaire SCFβ-TrCP, via sa liaison à β-TrCP, afin de dégrader CD4. Puisque CD4 doit être retenu au RE pour permettre à Vpu d’induire sa dégradation via le système ubiquitine-protéasome, il a été suggéré que ce processus implique un mécanisme semblable à une voie cellulaire de dégradation des protéines mal-repliées appelée ERAD (« endoplasmic reticulum-associated degradation »). La dégradation par ERAD implique généralement la dislocation des protéines du RE vers le cytoplasme afin de permettre leur poly-ubiquitination et leur dégradation par le protéasome. Nous avons démontré que Vpu induit la poly-ubiquitination de CD4 dans des cellules humaines. Nos résultats suggèrent aussi que CD4 doit subir une dislocation afin d’être dégradé par le protéasome en présence de Vpu. De plus, un mutant transdominant négatif de l’ATPase p97, qui est impliquée dans la dislocation des substrats ERAD, inhibe complètement la dégradation de CD4 par Vpu. Enfin, nos résultats ont montré que l’ubiquitination sur des résidus accepteurs de l’ubiquitine (lysines) de la queue cytoplasmique de CD4 n’était pas essentielle, mais que la mutation des lysines ralentit le processus de dégradation de CD4. Ce résultat suggère que l’ubiquitination de la queue cytosolique de CD4 pourrait représenter un événement important dans le processus de dégradation induit par Vpu. L’attachement de l’ubiquitine a généralement lieu sur les lysines de la protéine ciblée. Toutefois, l’ubiquitination sur des résidus non-lysine (sérine, thréonine et cystéine) a aussi été démontrée. Nous avons démontré que la mutation de tous les sites potentiels d’ubiquitination cytoplasmiques de CD4 (K, C, S et T) inhibe la dégradation par Vpu. De plus, la présence de cystéines dans la queue cytoplasmique apparaît suffisante pour rendre CD4 sensible à Vpu en absence de lysine, sérine et thréonine. Afin d’expliquer ces résultats, nous proposons un modèle dans lequel l’ubiquitination de la queue cytosolique de CD4 serait nécessaire à sa dégradation et où les sites d’ubiquitination de CD4 seraient sélectionnés de façon non spécifique par l’ubiquitine ligase recrutée par Vpu. Enfin, nous avons observé que la co-expression d’une protéine Vpu incapable de recruter β-TrCP (Vpu S52,56/D) semble stabiliser le CD4 qui est retenu au RE. De plus, d’autres mutants de Vpu qui semblent capables de recruter β-TrCP et CD4 sont toutefois incapables d’induire sa dégradation. Ces résultats suggèrent que l’association de Vpu à CD4 et β-TrCP est essentielle mais pas suffisante pour induire la dégradation de CD4. Par conséquent, ces résultats soulèvent la possibilité que Vpu puisse recruter d’autres facteurs cellulaires pour induire la dégradation de CD4. Les résultats présentés ont permis de mieux définir le mécanisme de dégradation de CD4 par Vpu dans des cellules humaines. De plus, ces résultats nous ont permis d’élaborer un modèle dans lequel l’ubiquitine ligase cellulaire SCFβ-TrCP démontre de la flexibilité dans le choix des résidus à ubiquitiner afin d’induire la dégradation de CD4. Enfin, ces études jettent un oeil nouveau sur le rôle de Vpu dans ce processus puisque nos résultats suggèrent que Vpu doive recruter d’autres partenaires cellulaires, mis à part β-TrCP, pour induire la dégradation de CD4.

La privatisation des soins de santé : clarifications conceptuelles et observations sur le cas québécois

Au Québec, depuis les 25 dernières années, l’enjeu de la privatisation dans le secteur de la santé revient constamment dans le débat public. Déjà dans les années 1980, lorsque le secteur de la santé a commencé à subir d’importantes pressions, faire participer davantage le privé était présenté comme une voie envisageable. Plus récemment, avec l’adoption de la loi 33 par le gouvernement libéral de Jean Charest, plusieurs groupes ont dénoncé la privatisation en santé. Ce qui frappe lorsque l’on s’intéresse à la privatisation en santé, c’est que plusieurs textes abordant cette question ne définissent pas clairement le concept. En se penchant plus particulièrement sur le cas du Québec, cette recherche vise dans un premier temps à rappeler comment a émergé et progressé l’idée de privatisation en santé. Cette idée est apparue dans les années 1980 alors que les programmes publics de soins de santé ont commencé à exercer d’importantes pressions sur les finances publiques des États ébranlés par la crise économique et qu’au même moment, l’idéologie néolibérale, qui remet en question le rôle de l’État dans la couverture sociale, éclipsait tranquillement le keynésianisme. Une nouvelle manière de gérer les programmes publics de soins de santé s’imposait comme étant la voie à adopter. Le nouveau management public et les techniques qu’il propose, dont la privatisation, sont apparus comme étant une solution à considérer. Ensuite, par le biais d’une revue de la littérature, cette recherche fait une analyse du concept de privatisation, tant sur le plan de la protection sociale en général que sur celui de la santé. Ce faisant, elle contribue à combler le flou conceptuel entourant la privatisation et à la définir de manière systématique. Ainsi, la privatisation dans le secteur de la santé transfère des responsabilités du public vers le privé dans certaines activités soit sur le plan: 1) de la gestion et de l’administration, 2) du financement, 3) de la provision et 4) de la propriété. De plus, la privatisation est un processus de changement et peut être initiée de manière active ou passive. La dernière partie de cette recherche se concentre sur le cas québécois et montre comment la privatisation a progressé dans le domaine de la santé au Québec et comment certains éléments du contexte institutionnel canadien ont influencé le processus de privatisation en santé dans le contexte québécois. Suite à une diminution dans le financement en matière de santé de la part du gouvernement fédéral à partir des années 1980, le gouvernement québécois a privatisé activement des services de santé complémentaires en les désassurant, mais a aussi mis en place la politique du virage ambulatoire qui a entraîné une privatisation passive du système de santé. Par cette politique, une nouvelle tendance dans la provision des soins, consistant à retourner plus rapidement les patients dans leur milieu de vie, s’est dessinée. La Loi canadienne sur la santé qui a déjà freiné la privatisation des soins ne représente pas un obstacle suffisant pour arrêter ce type de privatisation. Finalement, avec l’adoption de la loi 33, suite à l’affaire Chaoulli, le gouvernement du Québec a activement fait une plus grande place au privé dans trois activités du programme public de soins de santé soit dans : l’administration et la gestion, la provision et le financement.

Manipulation of the ubiquitin-proteasome system by HIV-1 : role of the accessory protein Vpr

Le virus de l’immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1), l’agent étiologique du SIDA, est un rétrovirus complexe arborant plusieurs protéines accessoires : Nef, Vif, Vpr, et Vpu. Celles-ci sont impliquées dans la modulation de la réplication virale, dans l’évasion immunitaire et dans la progression de la pathogenèse du SIDA. Dans ce contexte, il a été démontré que la protéine virale R (Vpr) induit un arrêt de cycle cellulaire en phase G2. Le mécanisme par lequel Vpr exerce cette fonction est l’activation, ATR (Ataxia telangiectasia and Rad3 related)-dépendante, du point de contrôle de dommage à l’ADN, mais les facteurs et mécanismes moléculaires directement impliqués dans cette activité demeurent inconnus. Afin d’identifier de nouveaux facteurs cellulaires interagissant avec Vpr, nous avons utilisé une purification d’affinité en tandem (TAP) pour isoler des complexes protéiques natifs contenant Vpr. Nous avons découvert que Vpr s’associait avec CRL4A(VprBP), un complexe cellulaire d’E3 ubiquitine ligase, comprenant les protéines Cullin 4A, DDB1 (DNA damage-binding protein 1) et VprBP (Vpr-binding protein). Nos études ont mis en évidence que le recrutement de la E3 ligase par Vpr était nécessaire mais non suffisant pour l’induction de l’arrêt de cycle cellulaire en G2, suggérant ainsi que des événements additionnels seraient impliqués dans ce processus. À cet égard, nous apportons des preuves directes que Vpr détourne les fonctions de CRL4A(VprBP) pour induire la polyubiquitination de type K48 et la dégradation protéosomale de protéines cellulaires encore inconnues. Ces événements d’ubiquitination induits par Vpr ont été démontrés comme étant nécessaire à l’activation d’ATR. Finalement, nous montrons que Vpr forme des foyers ancrés à la chromatine co-localisant avec VprBP ainsi qu’avec des facteurs impliqués dans la réparation de l’ADN. La formation de ces foyers représente un événement essentiel et précoce dans l’induction de l’arrêt de cycle cellulaire en G2. Enfin, nous démontrons que Vpr est capable de recruter CRL4A(VprBP) au niveau de la chromatine et nous apportons des preuves indiquant que le substrat inconnu ciblé par Vpr est une protéine associée à la chromatine. Globalement, nos résultats révèlent certains des ménanismes par lesquels Vpr induit des perturbations du cycle cellulaire. En outre, cette étude contribue à notre compréhension de la modulation du système ubiquitine-protéasome par le VIH-1 et son implication fonctionnelle dans la manipulation de l’environnement cellulaire de l’hôte.

Le développement économique régional, la politique et les disparités régionales des grands territoires : le cas du Canada et de la Chine

Résumé Depuis le début des années 1990, la recherche sur le développement régional a pris une importance considérable dans les disciplines de l’économie et de la géographie dans la plupart des pays. De nombreuses études ont été consacrées à ce sujet et l’on constate une approche analytique de plus en plus sophistiquée. Que les économies pauvres ont tendance à converger vers les pays riches, ou bien à diverger au fil du temps est une question qui a attiré l'attention des décideurs et des universitaires depuis quelques décennies. Convergence ou de divergence économique est un sujet d'intérêt et de débat, non seulement pour valider ou non les deux modèles principaux de croissance qui sont considérés comme concurrent (l’approche néo-classique et celle des approches de croissance endogène), mais aussi pour ses implications pour les publiques politiques. En se basant sur une analyse des politiques de développement régional et des analyses statistiques de la convergence et des disparités régionales, les objectifs de cette thèse sont de tenter de fournir une explication des différents processus et des modèles de développement économique régional poursuivis dans le cas de territoires immenses en utilisant le Canada et la Chine comme études de cas, d'entreprendre une analyse des différents facteurs et des forces motrices qui sous-tendent le développement régional dans ces deux pays, et d'explorer à la fois les réussites et les échecs apparents dans les politiques de développement régional en comparant et contrastant les expériences de développement régional et les modèles de ces deux pays. A fin d'atteindre cet objectif, la recherche utilise une approche multi-scalaire et des méthodes de mesure multidimensionnelle dans le cadre des analyses sur les disparités « régionales » entre les macro régions (sous-ensembles de provinces) des deux pays, des provinces et des régions urbaines sélectionnées, dans le but ultime d’identifier des problèmes existants en termes de développement régional et de pouvoir proposer des solutions. Les étapes principales de la recherche sont : 1. La cueillette des données statistiques pour le Canada et la Chine (incluant les provinces de Québec et de Xinjiang) pour une gamme d’indicateurs (voir ci-dessous). 2. D’entreprendre une analyse de chaque dimension dans les deux juridictions: Population (p.ex. composition, structure, changement); Ressources (p. ex. utilisation, exploitation de l’énergie); Environnement (p.ex. la pollution); et le Développement socioéconomique (p.ex. le développement et la transformation des secteurs clé, et les modèles de développement rural et urbain), et les disparités changeantes par rapport à ces dimensions. 3. La définition d’une typologie de différents types de région en fonction de leurs trajectoires de développement, ce qui servira pour critiquer l’hypothèse centre-périphérie. 4. Le choix d’une région métropolitaine dans chaque juridiction (province). 5. D’entreprendre une analyse temporelle des événements clé (politiques, investissements) dans chaque région et les facteurs impliqués dans chaque événement, en utilisant l’information documentaire générale et des agences institutionnelles impliqués actuellement et dans un passée récent. Cette étude a tenté d'expliquer les schémas et les processus des deux économies, ainsi que la présentation d'études de cas qui illustrent et examinent les différences dans les deux économies à partir de l’échelle nationale jusqu’au niveau régional et provincial et aussi pour certaines zones urbaines. Cette étude a essayé de répondre aux questions de recherche comme: Est-il vrai que les pays avec des plus grandes territoires sont associés avec des plus grandes disparités interrégionales? Quel est le résultat des comparaisons entre pays développés et pays en développement? Quels sont les facteurs les plus importants dans le développement économique de vastes territoires dans les pays développés et pays en développement? Quel est le mécanisme de convergence et de divergence dans les pays développés et, respectivement, les pays en développement? Dans l'introduction à la thèse, le cadre général de l'étude est présenté, suivie dans le chapitre 1 d'une discussion sur les théories et les concepts utilisés dans la littérature théorique principale qui est pertinent à l'étude. Le chapitre 2 décrit la méthodologie de recherche. Le chapitre 3 présente une vue d'ensemble des politiques de développement économique régional et les programmes du Canada et de la Chine dans des périodes différentes à différentes échelles. Au chapitre 4, la convergence des deux pays à l'échelle nationale et la convergence provinciale pour chaque pays sont examinés en utilisant différentes méthodes de mesure telles que les méthodes traditionnelles, la convergence bêta et la convergence sigma. Dans le chapitre le plus complexe, le chapitre 5, les analyses comparatives sont présentées à l'aide de données statistiques, à partir des analyses des cas régionaux et provinciaux retenus des deux pays. Au chapitre 6, ces dispositions sont complétées par une analyse des régions urbaines choisies, qui permet également des aperçus sur les régions les plus périphériques. Dans la recherche proposée pour cette thèse, la politique, la population, le revenu, l'emploi, la composition industrielle, l'investissement, le commerce et le facteur de la migration sont également pris en compte comme facteurs importants de l'analyse régionale compte tenu de la superficie du territoire des deux pays et les différences de population entre eux. Cette thèse a évalué dans quelle mesure les politiques gouvernementales ont réussi à induire la convergence régionale ou ont encore ont creusé davantage les disparités régionales, ce qui implique nécessairement une évaluation de la durabilité des patrons et des programmes de développement régional. Cette étude a également mis l'accent sur les disparités régionales et la politique de développement régional, les comparaisons entre pays, pour mesurer la convergence entre les pays et entre les régions, y compris l'analyse spatiale, d'identifier les facteurs les plus actifs tels que la population, les ressources, la politique, l'urbanisation, les migrations, l'ouverture économique et leurs différents rôles dans le développement économique de ces grands territoires (au Canada et Chine). Les résultats empiriques et les processus de convergence et de divergence offrent un cadre intéressant pour l'examen de la trajectoire de développement régionales et les disparités régionales dans les deux économies. L'approche adoptée a révélé les différentes mosaïques complexes du développement régional dans les deux pays. Les résultats de cette étude ont démontré que la disparité en termes de revenu régional est une réalité dans chaque zone géographique, et que les causes sont nombreuses et complexes. Les deux économies ont certains parallèles dans la mise en œuvre des politiques de développement économique régional, mais il existe des différences importantes aussi et elles se sont développées à différentes vitesses. Les deux économies se sont développées depuis la Seconde Guerre mondiale, mais la Chine a connu une croissance rapide que le Canada comme témoignent de nombreux indicateurs depuis 1980. Cependant, la Chine est maintenant confrontée à un certain nombre de problèmes économiques et sociaux, y compris les disparités régionales marquées, un fossé toujours croissant entre les revenus ruraux et urbains, une population vieillissante, le chômage, la pauvreté et la dégradation rapide de l'environnement avec toujours plus de demandes en énergie. Le développement économique régional en Chine est plus déséquilibré. Le Canada accuse un degré de disparités régionales et provinciales moins important que la Chine. Dans les cas provinciaux, il existe d'importantes différences et de disparités dans la structure économique et spatiale du Québec et du Xinjiang. Les disparités infra provinciales sont plus grandes que celles à l’échelle des provinces et des grandes régions (des sous-ensembles de provinces). Les mécanismes de convergence et de divergence dans les deux pays sont différents. Les résultats empiriques et les processus de convergence et de divergence offrent un cadre intéressant pour l'examen de la trajectoire de développement régionale et les disparités régionales dans les deux économies. Cette étude démontre également que l'urbanisation (les métropoles et les villes) s’avère être le facteur le plus actif et contribue à l'économie régionale dans ces grands territoires. L'ouverture a joué un rôle important dans les économies des deux pays. La migration est un facteur majeur dans la stimulation de l'économie des deux pays mais de façons différentes. Les résultats empiriques démontrent que les disparités régionales ne peuvent pas être évitées et elles existent presque partout. Il n'y a pas une formule universelle et de politiques spécifiques sont de mise pour chaque région. Mais il semble possible pour les décideurs politiques nationaux et régionaux d’essayer de maintenir l'écart à une échelle raisonnable pour éviter l'instabilité sociale.