Caractérisation de la composante toxicocinétique du facteur d’ajustement pour la variabilité interindividuelle utilisé en analyse du risque toxicologique

Un facteur d’incertitude de 10 est utilisé par défaut lors de l’élaboration des valeurs toxicologiques de référence en santé environnementale, afin de tenir compte de la variabilité interindividuelle dans la population. La composante toxicocinétique de cette variabilité correspond à racine de 10, soit 3,16. Sa validité a auparavant été étudiée sur la base de données pharmaceutiques colligées auprès de diverses populations (adultes, enfants, aînés). Ainsi, il est possible de comparer la valeur de 3,16 au Facteur d’ajustement pour la cinétique humaine (FACH), qui constitue le rapport entre un centile élevé (ex. : 95e) de la distribution de la dose interne dans des sous-groupes présumés sensibles et sa médiane chez l’adulte, ou encore à l’intérieur d’une population générale. Toutefois, les données expérimentales humaines sur les polluants environnementaux sont rares. De plus, ces substances ont généralement des propriétés sensiblement différentes de celles des médicaments. Il est donc difficile de valider, pour les polluants, les estimations faites à partir des données sur les médicaments. Pour résoudre ce problème, la modélisation toxicocinétique à base physiologique (TCBP) a été utilisée pour simuler la variabilité interindividuelle des doses internes lors de l’exposition aux polluants. Cependant, les études réalisées à ce jour n’ont que peu permis d’évaluer l’impact des conditions d’exposition (c.-à-d. voie, durée, intensité), des propriétés physico/biochimiques des polluants, et des caractéristiques de la population exposée sur la valeur du FACH et donc la validité de la valeur par défaut de 3,16. Les travaux de la présente thèse visent à combler ces lacunes. À l’aide de simulations de Monte-Carlo, un modèle TCBP a d’abord été utilisé pour simuler la variabilité interindividuelle des doses internes (c.-à-d. chez les adultes, ainés, enfants, femmes enceintes) de contaminants de l’eau lors d’une exposition par voie orale, respiratoire, ou cutanée. Dans un deuxième temps, un tel modèle a été utilisé pour simuler cette variabilité lors de l’inhalation de contaminants à intensité et durée variables. Ensuite, un algorithme toxicocinétique à l’équilibre probabiliste a été utilisé pour estimer la variabilité interindividuelle des doses internes lors d’expositions chroniques à des contaminants hypothétiques aux propriétés physico/biochimiques variables. Ainsi, les propriétés de volatilité, de fraction métabolisée, de voie métabolique empruntée ainsi que de biodisponibilité orale ont fait l’objet d’analyses spécifiques. Finalement, l’impact du référent considéré et des caractéristiques démographiques sur la valeur du FACH lors de l’inhalation chronique a été évalué, en ayant recours également à un algorithme toxicocinétique à l’équilibre. Les distributions de doses internes générées dans les divers scénarios élaborés ont permis de calculer dans chaque cas le FACH selon l’approche décrite plus haut. Cette étude a mis en lumière les divers déterminants de la sensibilité toxicocinétique selon le sous-groupe et la mesure de dose interne considérée. Elle a permis de caractériser les déterminants du FACH et donc les cas où ce dernier dépasse la valeur par défaut de 3,16 (jusqu’à 28,3), observés presqu’uniquement chez les nouveau-nés et en fonction de la substance mère. Cette thèse contribue à améliorer les connaissances dans le domaine de l’analyse du risque toxicologique en caractérisant le FACH selon diverses considérations.

Risque de cancer du poumon associé aux expositions environnementales de fumées de soudage : 2 études cas-témoins basées sur la population montréalaise.

Objectif : Examiner la relation entre une exposition professionnelle aux fumées de soudage au gaz et à l’arc et le risque de développer un cancer du poumon, chez des travailleurs provenant de différents milieux de travail et exposés à de nombreuses substances de différentes concentrations. Méthodes : Nous avons mené deux études cas-témoins basés sur la population montréalaise (1979-86 et 1996-2001), incluant respectivement 857 et 736 cas, ainsi que des témoins appariés selon la fréquence des cas, le sexe et le lieu de résidence. Un historique détaillé des emplois occupés fut obtenu par entrevue et évalué par une équipe d’experts afin d’estimer l’intensité, la durée ainsi que l’exposition cumulative à un grand nombre de substances. Les fumées de soudage au gaz et à l’arc sont parmi les substances évaluées et nous avons pu calculer un rapport de cote (RC) et son intervalle de confiance de 95% (IC 95%) pour le risque de cancer du poumon en utilisant la régression logistique et en ajustant pour l’historique de tabagisme et plusieurs autres covariables pertinentes. Des analyses subséquentes ont permis d’explorer d’autres voies, comme la modification des effets observés par le tabagisme. Résultats : Les résultats obtenus à partir des deux études étant assez similaires, nous avons donc pu les combiner pour former une seule étude. Aucune association statistiquement significative n’a été trouvée entre le cancer du poumon et les fumées de soudage au gaz (RC=1,13; IC 95%=0,90-1,42) et les fumées de soudage à l’arc (RC=1,01; IC 95%=0,80-1,26). Par contre, dans le sous-groupe des non-fumeurs et fumeurs très légers, nous avons trouvé un risque accru de cancer du poumon en relation avec les fumées de soudage au gaz (RC=2,78; IC 95%=1,66-4,65) et à l’arc (RC=2,20; IC 95%=1,32-3,70). En se concentrant sur ce sous-groupe, nous avons trouvé un risque encore plus élevé de développer un cancer du poumon pour ceux exposé à des doses plus substantielles, pour le soudage au gaz (RC=4,63; IC 95%=2,14-10,03) et à l’arc (RC=3,45; IC 95%=1,59-7,48). Discussion : Globalement, aucun excès de risque causé par une exposition aux fumées de soudage n’a été détecté, mais un excès a été trouvé chez les non-fumeurs et fumeurs légers uniquement et ce, pour les deux types de fumées de soudage. L’effet des fumées de soudage peut être voilé chez les fumeurs, ou bien les non-fumeurs pourraient être plus vulnérables.

Le système de recombinaison site-spécifique dif/Xer de Campylobacter jejuni

Chez les bactéries à chromosome circulaire, la réplication peut engendrer des dimères que le système de recombinaison site-spécifique dif/Xer résout en monomères afin que la ségrégation des chromosomes fils et la division cellulaire se fassent normalement. Ses composants sont une ou deux tyrosines recombinases de type Xer qui agissent à un site de recombinaison spécifique, dif, avec l’aide de la translocase FtsK qui mobilise l’ADN au septum avant la recombinaison. Ce système a été d’abord identifié et largement caractérisé chez Escherichia coli mais il a également été caractérisé chez de nombreuses bactéries à Gram négatif et positif avec des variantes telles que les systèmes à une seule recombinase comme difSL/XerS chez Streptococcus sp et Lactococcus sp. Des études bio-informatiques ont suggéré l’existence d’autres systèmes à une seule recombinase chez un sous-groupe d’ε-protéobactéries pathogènes, dont Campylobacter jejuni et Helicobacter pylori. Les acteurs de ce nouveau système sont XerH et difH. Dans ce mémoire, les premières recherches in vitro sur ce système sont présentées. La caractérisation de la recombinase XerH de C. jejuni a été entamée à l’aide du séquençage de son gène et de tests de liaison et de clivage de l’ADN. Ces études ont montré que XerH pouvait se lier au site difSL de S. suis de manière non-coopérative : que XerH peut se lier à des demi-sites de difSL mais qu’elle ne pouvait, dans les conditions de l’étude effectuer de clivage sur difSL. Des recherches in silico ont aussi permis de faire des prédictions sur FtsK de C. jejuni.

Inflammation, stress oxydant, profil métabolique : influence des apports alimentaires et de la dépense énergétique

Le risque cardiométabolique (RCM) représente l’ensemble de tous les facteurs de risque pour les maladies cardiovasculaires et le diabète de type 2, incluant les facteurs de risque traditionnels et ceux émergents. Les évidences indiquent que la résistance à l’insuline, l’inflammation et le stress oxydant jouent un rôle clé dans le RCM, bien que l’acteur initiateur des altérations métaboliques caractéristiques du RCM reste encore à définir. Les femmes post-ménopausées constituent un sous-groupe important de la population puisque le risque de complications cardiométaboliques augmente après la ménopause. Les facteurs de RCM peuvent être modulés par l’alimentation, l’activité physique et la perte de poids. Alors que l’étude de nutriments / aliments spécifiques a permis de mieux comprendre l’implication de l’alimentation dans le RCM, celle de la qualité de l’alimentation est prometteuse. L’activité physique a des effets bénéfiques sur le RCM bien démontrés chez des personnes actives. Cependant, la relation entre la dépense énergétique et le RCM chez des individus sédentaires a été moins investiguée. De même, peu ou pas de données existent quant à une interaction synergique possible entre l’alimentation et l’activité physique sur le RCM. L’objectif de la présente thèse est d’investiguer les relations entre l’alimentation, l’activité physique, le stress oxydant et le RCM chez des femmes post-ménopausées en surpoids ou obèses, sédentaires et sans autres complications métaboliques. Les résultats montrent que d’une part, chez ces femmes sédentaires, une dépense énergétique active (DÉAP) élevée est associée à un meilleur profil inflammatoire, indépendamment de l’adiposité. D’autre part, il existe une relation synergique entre la qualité alimentaire et la DÉAP associée à un meilleur RCM. Une qualité alimentaire élevée combinée à une DÉAP élevée est associée à un meilleur profil lipidique et lipoprotéique et à une inflammation sub-clinique moindre, indépendamment de l’adiposité. Par ailleurs, dans une étude pilote, seuls des effets indépendants des changements de la qualité alimentaire et de la DÉAP sur les changements dans les facteurs de RCM ont été observés suite à cette diète hypocalorique de 6 mois, indépendamment du changement de l’adiposité encouru. En effet, au-delà de la réduction de l’adiposité et de l’amélioration du profil lipoprotéique induites par l’intervention, l’amélioration de la qualité alimentaire et de la DÉAP est associée, indépendamment l’une de l’autre, à une meilleure pression artérielle et un meilleur profil lipidique. Par ailleurs, une modification du système glutathion, un des systèmes antioxydants les plus communs de l’organisme, est associée à un RCM élevé. Une activité élevée de la glutathion peroxydase est associée à une résistance à l’insuline et à une épaisseur plus importante de l’intima-media de la carotide. Ces relations pourraient être médiées par un stress réducteur. En conclusion, l’adoption d’une saine alimentation et la pratique d’activités physiques doivent être encouragées dans les interventions visant à contrer l’obésité et ses complications, même en absence d’un changement d’adiposité. D’autre part, l’activité de la glutathion peroxydase pourrait être un paramètre impliqué dans le développement de désordres cardiométaboliques sub-cliniques et asymptomatiques chez des femmes obèses. D’autres investigations sont requises pour confirmer ces observations et élucider les mécanismes d’action impliqués.

Le théorème de Borel-Weil-Bott

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Programme d'intervention «J'apprends à être attentif» pour augmenter les capacités attentionnelles chez les enfants âgés de huit et neuf ans.

Rapport d'analyse d'intervention présenté à la Faculté des arts et sciences en vue de l'obtention du grade de Maîtrise ès sciences (M. Sc.) en psychoéducation.

Analyse de la mobilité spatio-temporelle des armes à feu volées au Québec

Dans ce mémoire, les armes à feu impliquées dans la commission de crimes sont étudiées à partir de leur mobilité spatio-temporelle. Afin d’opérationnaliser cette mobilité, deux mesures spécifiques ont été créées, soit le « temps-au-recouvrement » et la « distance-au-recouvrement ». Ces mesures permettent d’analyser les répercussions des armes à feu en circulation illégale sur la formation du marché illégal dans le territoire québécois. Des analyses descriptives ont d’abord été effectuées dans cette étude à partir de trois segments de la banque de données québécoise des armes à feu recouvrées : la banque complète, les armes à feu impliquées dans la commission de crimes et les armes volées. Le sous-groupe de 501 d’armes à feu volées est le seul qui a été soumis à des analyses de régressions multiples sur la mobilité puisque ces armes sont les seules permettant d’avoir plus d’informations sur leur mouvement antérieur au recouvrement par les autorités policières. Les résultats montrent qu’il y a une mobilité spatio-temporelle plus importante chez les armes de poing, celles impliquées dans les crimes de marché, les armes non-enregistrées ainsi que celles sans restriction. Afin de mieux comprendre la dynamique des armes volées, le statut de l’enregistrement s’avère la variable la plus importante puisqu’elle permet de déterminer à quel point ces armes vont être enracinées dans le marché illégal au Québec. Effectivement, les armes volées non-enregistrées sont plus susceptibles de converger vers les marchés criminels, ce qui augmente considérablement leur « durée » de vie et leur mobilité dans la province.

Modélisation des bi-grappes et sélection des variables pour des données de grande dimension : application aux données d’expression génétique

Les simulations ont été implémentées avec le programme Java.

Cohomologie de fibrés en droite sur le fibré cotangent de variétés grassmanniennes généralisées

Cette thèse s'intéresse à la cohomologie de fibrés en droite sur le fibré cotangent de variétés projectives. Plus précisément, pour $G$ un groupe algébrique simple, connexe et simplement connexe, $P$ un sous-groupe maximal de $G$ et $\omega$ un générateur dominant du groupe de caractères de $P$, on cherche à comprendre les groupes de cohomologie $H^i(T^*(G/P),\mathcal{L})$ où $\mathcal{L}$ est le faisceau des sections d'un fibré en droite sur $T^*(G/P)$. Sous certaines conditions, nous allons montrer qu'il existe un isomorphisme, à graduation près, entre $H^i(T^*(G/P),\mathcal{L})$ et $H^i(T^*(G/P),\mathcal{L}^{\vee})$ Après avoir travaillé dans un contexte théorique, nous nous intéresserons à certains sous-groupes paraboliques en lien avec les orbites nilpotentes. Dans ce cas, l'algèbre de Lie du radical unipotent de $P$, que nous noterons $\nLie$, a une structure d'espace vectoriel préhomogène. Nous pourrons alors déterminer quels cas vérifient les hypothèses nécessaires à la preuve de l'isomorphisme en montrant l'existence d'un $P$-covariant $f$ dans $\comp[\nLie]$ et en étudiant ses propriétés. Nous nous intéresserons ensuite aux singularités de la variété affine $V(f)$. Nous serons en mesure de montrer que sa normalisation est à singularités rationnelles.

Étude rétrospective des malocclusions dento-squelettiques associées à la scaphocéphalie

Introduction : La scaphocéphalie est la craniosynostose monosuturaire la plus commune (1/2000). Celle-ci est causée par la fusion prématurée de la suture sagittale. Une chirurgie corrective de la voûte crânienne peut être effectuée dans la première année de vie de l’enfant. Il n’existe actuellement aucune donnée précise dans la littérature scientifique étudiant l’occlusion chez les patients scaphocéphales, ainsi que les impacts potentiels de la chirurgie de la voûte crânienne sur celle-ci. Objectifs : L’objectif primaire de cette étude est de décrire et comparer la malocclusion dento-squelettique d’un groupe de patients scaphocéphales à une population pédiatrique normale. L’objectif secondaire est d’évaluer la différence au niveau de l’occlusion entre un sous-groupe de patients scaphocéphales ayant eu une chirurgie corrective de la voûte crânienne et un sous-groupe ne l’ayant pas eu. Méthodologie : Quatre-vingt-onze patients scaphocéphales (2-11 ans; 71 garçons) de la banque de données de la Clinique de Craniofacial du CHU Ste-Justine ont formé le groupe expérimental. Tous les patients ont eu un examen orthodontique complet et ont été suivis. Parmi ceux-ci, quarante-quatre avaient eu une chirurgie corrective de la voûte crânienne et quarante-sept n’en avaient pas eu, mais étaient suivis régulièrement à la clinique. Trente-huit (33 garçons; 17 opérés) de ces patients ont eu des radiographies céphalométriques latérales et parmi ceux-ci, un certain nombre ont reçus des suivis de croissance radiologiques. Résultats : Les valeurs cliniques de la classification dentaire, ainsi que la mesure du surplomb horizontal, ont indiqué une augmentation de la prévalence de malocclusions de classe II chez les enfants scaphocéphales. Par contre, les valeurs céphalométriques indicatrices de malocclusion squelettique de classe II (ex. : N-A perp HP, N-B perp HP, N-Pog perp HP, Wits, N-A-Pog) sont demeurées dans les limites de la normale. Certaines valeurs céphalométriques présentent une différence statistiquement significative entre les patients opérés et non opérés (ANS-PNS t2, p=0.025; /1-FH t2, p=0.028), mais ces variations individuelles ne sont pas reliées à la scaphocéphalie. Conclusion : Les enfants scaphocéphales présentent cliniquement davantage de malocclusions de classe II que les enfants normaux. Par contre, les valeurs radiologiques antéro-postérieures et transverses demeurent dans les limites de la normale. La chirurgie corrective de la voûte crânienne n’affecte également pas l’occlusion chez ces patients.

Étude de la perfusion cérébrale régionale dans le trouble comportemental en sommeil paradoxal

Le trouble comportemental en sommeil paradoxal (TCSP) se caractérise par une perte de l’atonie musculaire en sommeil paradoxal et par des manifestations motrices élaborées souvent associées au contenu onirique. Le TCSP peut apparaître sous une forme idiopathique (TCSPi), mais il est fréquemment lié à certains désordres neurodégénératifs, dont les synucléinopathies. Des marqueurs biologiques des synucléinopathies, tels que la présence d’anomalies au plan de la motricité, de la détection des odeurs ainsi que de la discrimination des couleurs, ont été retrouvés dans le TCSPi. De plus, des perturbations de l’activité cérébrale en neuroimagerie ainsi que du fonctionnement cognitif ont été observées chez ces patients. Des études ont démontré que le TCSPi pouvait précéder l’apparition d’une maladie de Parkinson (MP) ou d’une démence à corps de Lewy (DCL). Ceci suggère que le TCSPi représenterait un facteur de risque des synucléinopathies. L’objectif principal du présent projet est d’étudier les anomalies du débit sanguin cérébral régional (DSCr) de repos avec la tomographie par émission monophotonique (TEM) dans le TCSPi. Deux études ont été réalisées. La première visait à comparer le DSCr entre des patients avec un TCSPi et des sujets sains, puis d’explorer la relation entre l’activité cérébrale et la présence de marqueurs biologiques des synucléinopathies. Les résultats ont montré une diminution de la perfusion cérébrale dans les régions frontales et pariétales ainsi qu’une augmentation de la perfusion au niveau du pont, du putamen et des hippocampes chez les patients avec un TCSPi. Une relation significative entre la performance des sujets avec un TCSPi à une épreuve de discrimination des couleurs et la perfusion cérébrale au niveau des régions frontales et occipitales a été mise en évidence. Dans l’ensemble, ces résultats ont démontré des anomalies du DSCr chez les patients avec un TCSPi qui sont similaires à celles observées par d’autres études en neuroimagerie dans la MP. Ceci suggère des atteintes neuroanatomiques semblables entre ces pathologies. La seconde étude en TEM a été effectuée dans le but d’examiner les modifications du DSCr associées aux perturbations du fonctionnement cognitif dans le TCSPi. Pour ce faire, le DSCr a été comparé entre un sous-groupe de patients avec un TCSPi et un trouble cognitif léger (TCL), un sous-groupe de patients avec un TCSPi sans TCL et un groupe de sujets sains. Les résultats ont montré que seuls les patients avec un TCSPi et un TCL présentaient une diminution de la perfusion cérébrale dans les aires corticales postérieures (occipitales et temporo-pariétales). Ces observations sont similaires à celles rapportées dans la MP avec démence et la DCL dans les études en neuroimagerie. En conclusion, les résultats de ces deux études ont montré des perturbations du DSCr dans le TCSPi, similaires à celles observées dans les synucléinopathies. Par ailleurs, nos résultats ont mis en évidence que les patients avec un TCSPi et un TCL présentaient les mêmes anomalies de la perfusion cérébrale que les patients avec une MP avec démence et/ou une DCL. La présence de tels marqueurs des synucléinopathies dans le TCSPi suggère que ces patients pourraient être plus à risque d’évoluer vers ce type de maladie neurodégénérative.

Étude de la variation de phase des fimbriae F1651, Pap et CS31A et de l'impact des régulateurs homologues de PapI

Les Escherichia coli pathogènes extra-intestinaux (ExPEC) sont responsables d’une grande variété de maladies. Plus particulièrement, certaines souches ExPEC, du sous-groupe d’E. coli uropathogènes, sont porteuses de fimbriae de type P. Cette famille d’adhésines est soumise à une régulation transcriptionnelle appelée variation de phase; un mécanisme du tout ou rien. Il s’agit d’une compétition entre deux protéines régulatrices : la Dam méthylase et la nucléoprotéine Lrp. Ce mécanisme est aussi soumis à l’influence des régulateurs locaux PapB et PapI, deux régulateurs essentiels. Afin d’étudier PapI et ses homologues ainsi que leur impact sur la variation de phase des fimbriae F1651, Pap et CS31A. Grâce à une fusion chromosomique entre la région régulatrice de clp et les gènes lacZYA, nous avons étudié l’effet, en trans, de PapI et FooI qui ont pu restaurer la variation de phase avec une forte tendance pour la phase OFF. Pour étudier l’action de ces protéines sur foo et pap, nous avons utilisé un système utilisant gfp comme gène rapporteur de l’activité des promoteurs des opérons pap et foo. Cela a permis d’observer la variation de phase au niveau cellulaire par cytométrie en flux et en temps réel par microscopie à fluorescence. Ces expériences ont confirmé que la population de cellules F1651 positives a un phénotype d’expression de F1651 partielle alors que les cellules Pap sont en majorité en phase OFF. PapI et FooI n’ont pas la même influence sur la variation de phase, puisque FooI favorise une plus grande fréquence de variation de phase.

Use of cellular impedance to characterize ligand functional selectivity at G protein-coupled receptors

Les récepteurs couplés aux protéines G (RCPGs) représentent la plus grande famille de cibles thérapeutiques pour le traitement d’une panoplie de pathologies humaines. Bien que plusieurs décennies de recherche aient permis de façonner nos connaissances sur ces protéines membranaires, notre compréhension des déterminants moléculaires de leur activité signalétique reste encore limitée. De ces domaines de recherche, une avancée récente a mis à jour un nouveau phénomène, appelé sélectivité fonctionnelle des ligands, qui a bouleversé les paradigmes décrivant leu fonctionnement de ces récepteurs. Ce concept émane d’observations montrant que l’activité pharmacologique de certains ligands n’est pas nécessairement conservée sur tout le répertoire signalétiques connu du récepteur et peu se restreindre à l'activation sélective d’un sous-groupe de voies de signalisation.Ce nouveau modèle pharmacologique de l'activation des RCPG ouvre de nouvelles possibilités pour la découverte de médicaments plus efficace et sûr, ciblant les RCPGs. En effet, il permet la conception de molécules modulant spécifiquement les voies signalétiques d’intérêt thérapeutique, sans engager les autres voies qui pourraient mener à des effets secondaires indésirables ou de la tolérance. Cette thèse décrit l'utilisation d'une nouvelle approche sans marquage, basée sur la mesure du changement l'impédance cellulaire. Par la mesure des changements cellulaires, comme la morphologie, l’adhésion et/ou la redistribution des macromolécules, cette approche permet de mesurer de façon simultanée l'activité de plusieurs voies de signalisation impliqués dans ces réponses. Utilisant le récepteur β2-adrénergique (β2AR) comme modèle, nous avons démontré que les variations dans l’impédance cellulaire étaient directement liées à l’activation de multiples voies de signalisation suite à la stimulation du récepteur par son ligand. L’agoniste type du β2AR, l’isoprotérénol, s’est avéré induire une réponse d’impédance dose-dépendante constituée, dans le temps, de plusieurs caractéristiques distinctes pouvant être bloquées de façon compétitive par l’antagoniste ICI118,551 Par l’utilisation d’inhibiteurs sélectifs, nous avons été en mesure de déterminer la contribution de plusieurs voies signalétiques canoniques, comme les voies dépendantes de Gs et Gi, la production d’AMPc et l’activation de ERK1/2, sur ces changements. De plus, la dissection de la réponse d’impédance a permis d’identifier une nouvelle voie de mobilisation du Ca2+ contribuant à la réponse globale des changements initiés par la stimulation du β2AR. Dans une autre étude, nous avons rapporté que la réponse calcique induite par le β2AR serait attribuable à une transactivation Gs-dépendant du récepteur purinergique P2Y11, lui-même couplé à la protéine Gq. La mesure d’impédance permettant de distinguer et de décrire une pléiade d’activités signalétiques, nous avons émis l’hypothèse que des ligands arborant des profils signalétiques différents généreraient des réponses d’impédance distinctes. Le criblage d’une librairie de ligands spécifiques au β2AR a révélé une grande variété de signatures d’impédance. Grâce au développement d’une approche computationnelle innovatrice, nous avons été en mesure de regrouper ces signatures en cinq classes de composés, un regroupement qui s’est avéré hautement corrélé avec le profil signalétique des différents ligands. Nous avons ensuite combiné le criblage de composés par impédance avec l’utilisation d’inhibiteurs sélectifs de voies signalétiques afin d’augmenter la résolution du regroupement. En évaluant l’impact d’une voie signalétique donnée sur la signature d’impédance, nous avons été en mesure de révéler une plus grande variété de textures parmi les ligands. De plus, cette méthode s’est avérée efficace pour prédire le profil signalétique d’une librairie de composés non caractérisés, ciblant le β2AR. Ces travaux ont mené à l’élaboration d’une méthode permettant d’exprimer visuellement la sélectivité fonctionnelle de ligands et ont révélé de nouvelles classes de composés pour ce récepteur. Ces nouvelles classes de composés ont ensuite été testées sur des cardiomyocytes humains, confirmant que les composés regroupés dans différentes classes produisent des effets distincts sur la contractilité de ces cellules. Globalement, ces travaux démontrent la pertinence de l’utilisation de l’impédance cellulaire pour une évaluation précise des différences fonctionnelles parmi les composés ciblant les RCPGs. En fournissant une représentation pluridimensionnelle de la signalisation émanant des RCPGs à l’aide d’un seul essai ne requérant pas de marquage, les signatures d’impédance représentent une stratégie simple et innovante pour l’évaluation de la fonctionnalité sélective des ligands. Cette méthode pourrait être d’une grande utilité dans le processus de découverte de nouveaux médicaments.

Impact d'un repas méditerranéen complet sur les fonctions métaboliques et endothéliales postprandiales en comparaison à un repas riche en acides gras saturés chez des hommes sains.

Contexte L’américanisation des habitudes de vie, notamment de l’alimentation, semble être en grande partie responsable de l’augmentation incessante de l’incidence élevée des maladies cardiovasculaires. La période postprandiale, où l’homéostasie vasculaire et métabolique est mise à l’épreuve, est d’une importance considérable dans le développement ou la prévention de l’athérosclérose et représente maintenant la majeure partie du temps d’éveil. La compréhension de l’influence de la composition d’un repas sur son impact postprandial est donc essentielle dans notre lutte dans la prévention de ces maladies. Objectifs L’objectif principal de ce projet de recherche était d’étudier les réponses endothéliale et métabolique à un repas de type méditerranéen mixte (MMM), puisqu’elles sont inconnues. Ce projet avait aussi pour objectifs d’évaluer l’impact microvasculaire d’un tel repas et de caractériser la composition postprandiale des acides gras plasmatiques. À titre comparatif, ces éléments ont aussi été étudiés suite à un repas riche en gras saturés (HSFAM). Méthodes Vingt-huit (28) hommes sains, exempts de facteurs de risque de maladies cardiovasculaires ont reçu de façon randomisée les deux repas à l’étude. Le MMM, composé de saumon frais et de légumes cuits dans l'huile d'olive, contenait 7.87g de SFA et 2.29g d’acides gras polyinsaturés oméga-3, tandis que le HSFAM, composé d'un sandwich déjeuner avec œuf, saucisse et fromage, contenait 14.78g de SFA. Les mesures de la fonction endothéliale mesurée par échographie brachiale (FMD), de la fonction microvasculaire mesurée par spectroscopie proche de l’infrarouge (NIRS) et de la composition des acides gras plasmatique ont été effectuées à jeun et en période postprandiale. Résultats Deux sous-groupes de répondeurs aux repas à l’étude se sont dégagés de ces travaux. Un premier sous-groupe de sujets ayant une triglycéridémie à jeun élevée, mais normale (hnTG) a démontré des altérations endothéliales seulement suivant le repas HSFAM. Un second sous-groupe de sujets ayant une triglycéridémie plus faible et normale (lnTG) n’a quant à lui pas subi d’altérations endothéliales suivant les deux repas à l’étude. Les sujets hnTG ont aussi démontré une charge triglycéridémique postprandiale (iAUC) plus importante et qui était de surcroît enrichie en acide stéarique suivant la HSFAM et en acide gras polyinsaturés oméga-3 suivant le MMM. L’évaluation par NIRS de la fonction microvasculaire nous révèle un ralentissement de la réoxygénation post-ischémique qui suggère une altération postprandiale du recrutement capillaire chez les sujets hnTG seulement. De telles altérations, qui semblent être plus importantes suivant le HSFAM, pourraient être en partie responsables de l’impact endothélial de ce repas. Conclusions Cet essai clinique démontre donc de façon novatrice qu’un repas MMM n’a pas d’effet endothélial délétère et que cette neutralité est indépendante de la triglycéridémie à jeun. De plus, une triglycéridémie à jeun élevée mais normale semble indiquer des dysfonctions endothéliales et métaboliques à des épreuves nutritionnelles tel un repas HSFAM. La consommation de repas méditerranéens par des individus sains à la triglycéridémie marginale serait bénéfique, peut-être même davantage que pour des individus de triglycéridémie plus faible, dans la prévention de l’athérogénèse et des maladies cardiovasculaires.

Parenting styles and adjustment in gifted children

Cette recherche porte sur la problématique du développement psychosocial des enfants doués. Bien qu’il existe des travaux qui indiquent que les enfants doués souffrent plus souvent de problèmes d’adaptation que les autres, comme l’isolement social, la dépression, l’anxiété et une faible estime de soi, la littérature de recherche considère peu l’environnement familial des enfants doués comme étant un facteur qui puisse contribuer au niveau d’adaptation de l’enfant. La présente recherche a eu donc pour objectif de déterminer si les styles parentaux, tels que définis par Baumrind, sont associés à l’adaptation des enfants doués. Les styles parentaux des parents ont été mesurés à l'aide d'un questionnaire auto-rapporté. Le niveau d’adaptation d’un groupe d’enfants doués, âgés de 7 à 11 ans, a été évalué à l’aide de mesures de comportement et de concept de soi. La douance a été mesurée avec un test d’intelligence standardisé. Quarante-huit enfants doués et 52 enfants du groupe contrôle ont participé à l'étude. Les résultats ont démontré que les parents des enfants doués utilisent majoritairement un style parental démocratique. Les mères ont rapporté être significativement plus démocratiques que les pères. Les parents ont identifié un sous-groupe d'enfants doués ayant des problèmes sociaux avec leurs pairs, tandis que ces enfants doués et leurs enseignants n’en n’ont pas indiqué. Aucune association n’a été mise en évidence entre l'utilisation d'un style parental particulier et les problèmes sociaux chez les enfants doués. Cependant, l’utilisation du style parental autoritaire des mères a été associée à des problèmes de comportement moins élevés ainsi qu’un concept de soi intellectuel plus élevé chez les enfants doués. Inversement, le style parental démocratique des mères a été associé à des problèmes de comportements plus élevés chez les enfants doués. Le style parental permissif des mères a été associé à des niveaux de concept de soi moins élevés chez les enfants doués. Pour les pères, les styles parentaux autoritaires et permissifs ont été associés à des niveaux d’adaptation et de concept de soi moins élevés chez les enfants doués. Enfin, le niveau d’adaptation ainsi que les styles parentaux ont été comparés entre les deux groupes d’enfants. Les deux groupes ont présenté des niveaux d’adaptation dans la gamme de la normalité. De plus, les parents des deux groupes d’enfants ont rapporté des styles parentaux similaires. Pour les pères des enfants du groupe de contrôle, le style parental démocratique a été associé à des niveaux d’adaptation plus élevés. Le style parental autoritaire des mères et le style parental permissif des pères ont été associés à des niveaux de concept de soi moins élevés chez les enfants du groupe de contrôle. En somme, les conclusions de cette thèse permettent une meilleure compréhension de la complexité des liens entre les styles parentaux et l’adaptation des enfants doués.