Caractérisation moléculaire de la région responsable de l'affinité et de la perméabilité du canal calcique ECaC1 (TRPV5)

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Caractérisation moléculaire de la région responsable de l'affinité et de la perméabilité du canal calcique ECaC1 (TRPV5)

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Transfrontalité et perméabilité dans les genres de non-fiction : l’essai et la chronique

Partiendo de la noción de literatura de pensamiento, como conjunto heterogéneo y complejo de formas literarias con vocación argumentativa, el estudio que sigue pretende mostrar a la vez el valor paradigmático del ensayo, en el marco de estas escrituras, y la naturaleza transfronteriza de los géneros de no-ficción, entre los cuales el ensayo y la crónica periodística constituyen dos de las formas más próximas. En un primer momento, se analizan los rasgos característicos del ensayo, tal como Montaigne lo concibió, con el fin de determinar las líneas de fuerza de esta forma matricial, de la que procede hasta hoy toda una tradición de escritos asistemáticos y porosos de naturaleza personal y reflexiva. En un segundo momento, se estudian los rasgos específicos de la crónica periodística contemporánea, a la luz del modelo canónico, poniendo el énfasis en la perspectiva subjetiva de la mirada y en la noción de actualidad, como principales indicadores de la dimensión permeable e híbrida de este género.

Internet et le paradigme juridictionnel

"Mémoire présenté à la faculté des études supérieures en vue de l'obtention du grade de maîtrise en droit (LL.M.)"

Le récepteur B1 des kinines : cible thérapeutique pour le choc septique dans le diabète.

Les décès attribués à un choc septique à la suite d’une infection sévère augmentent chez les diabétiques et surviennent assez fréquemment dans les unités de soins intensifs. Le diabète sucré et le choc septique augmentent la production d’espèces réactives oxygénées et de cytokines pro-inflammatoires, lesquelles activent le facteur de transcription nucléaire Kappa B conduisant à l’induction du récepteur B1 (RB1) des kinines. Le diabète induit par la streptozotocine (STZ) augmente l’expression du RB1 dans divers tissus périphériques, le cerveau et la moelle épinière. Les lipopolysaccharides bactériens (LPS), souvent utilisés pour induire le choc septique, induisent aussi le RB1. L’objectif de ce travail vise à démontrer la contribution du RB1 des kinines dans l’exacerbation du choc septique pendant le diabète. Des rats Sprague-Dawley (225-250 gr) traités à la STZ (65 mg/kg, i.p.) ou le véhicule ont reçu quatre jours plus tard les LPS (2 mg/kg, i.v.) ou le véhicule en présence ou pas d’un antagoniste du RB1 (SSR240612, 10 mg/kg) administré par gavage. La température corporelle a été mesurée pendant 24h après le traitement. Le SSR240612 a aussi été administré à 9h AM et 9h PM et les rats sacrifiés à 9h AM le jour suivant après un jeûne de 16 h. Les effets de ces traitements ont été mesurés sur les taux plasmatiques d’insuline et de glucose, l’œdème et la perméabilité vasculaire (dans divers tissus avec la technique du Bleu d’Evans) ainsi que sur l’expression du RB1 (PCR en temps réel) dans le cœur et le rein. L’augmentation de la température corporelle après traitement au LPS chez les rats traités ou pas à la STZ a été bloquée par le SSR240612. L’antagoniste a normalisé l’hyperglycémie et amélioré la déficience en insuline chez les rats STZ. Le SSR240612 a inhibé l’œdème et réduit la perméabilité vasculaire dans les tissus des rats diabétiques traités ou pas avec les LPS. La surexpression du RB1 chez les rats traités au STZ et/ou LPS était renversée par le SSR240612. Cet antagoniste a prévenu la mortalité causée par les LPS et LPS plus STZ. Les effets anti-pyrétique, anti-inflammatoire et anti-diabétique du SSR240612 suggèrent que le RB1 puisse représenter une cible thérapeutique valable pour le traitement de la co-morbidité associée au choc septique dans le diabète.

Environnement bâti et transport actif scolaire : le cas des écoles de proximité de la région de Montréal

But La diminution du transport actif scolaire est une problématique préoccupante dont les déterminants sont encore mal connus. Nous nous sommes donc penchée sur la question suivante : Quelle est la contribution de l’environnement bâti pour le choix d’un mode de transport actif pour les déplacements scolaires des enfants demeurant à proximité de leur école ? Méthodologie Pour répondre à cette question, nous nous sommes basée sur le cadre conceptuel de Tracy McMillan. Nous avons caractérisé le voisinage de trois écoles en milieu urbain et de trois écoles en milieu suburbain de la région de Montréal. Également, nous avons analysé les données du Groupe de recherche Ville et mobilité concernant les comportements des enfants ainsi que les comportements et perceptions des parents. Résultats Quatre des cas à l’étude se démarquent en raison de leur forte proportion de transport actif scolaire, soit les trois milieux urbains et un milieu suburbain. Les points communs de ces quatre cas sont la perméabilité du réseau viaire pour les piétons et les cyclistes et la perception favorable des parents vis-à-vis le transport actif scolaire. Conclusion Les environnements suburbains génèrent des comportements de transport actif uniquement chez les enfants alors que les environnements urbains génèrent systématiquement des comportements de transport actif chez les adultes et les enfants. Ce faisant, nous pouvons penser que les caractéristiques de l’environnement bâti des milieux urbains influencent les perceptions et les comportements des parents en faveur du transport actif scolaire.

Analyse fonctionnelle de deux nouvelles mutations récessives de l’AQP2 impliquées dans le diabète insipide néphrogénique par expression dans les ovocytes de Xenopus laevis

Le diabète insipide néphrogénique (DIN) autosomal peut être causé par les mutations du gène codant pour le canal à eau aquaporine-2 (AQP2). Un modèle couramment utilisé pour l’étude des protéines membranaires telle l’AQP2 est l’expression hétérologue dans les ovocytes de Xenopus laevis. Malheureusement, les techniques déjà existantes de purification de membranes plasmiques sont soit trop longues, trop difficiles ou demandent trop de matériel, ne permettent pas l’analyse adéquate du ciblage des formes sauvage comme mutantes, un élément crucial de ce type d’étude. Nous avons donc dans un premier temps mis au point une technique rapide et efficace de purification de membranes plasmiques qui combine la digestion partielle de la membrane vitelline, sa polymérisation à la membrane plasmique suivi de centrifugations à basse vitesse pour récolter les membranes purifiées. Nous avons utilisé cette technique dans l’étude de deux nouveaux cas familiaux de patients hétérozygotes possédant les mutations V24A et R187C dans un cas et K228E et R187C dans le second cas. Pour chaque mutation, nous avons analysé autant les éléments de fonctionnalité que les paramètres d’expression des protéines mutantes. Les expériences de perméabilité membranaire démontrent que les ovocytes exprimant AQP2-V24A (Pf = 16.3 ± 3.5 x 10-4 cm/s, 10 ng) et AQP2- K228E (Pf = 19.9 ± 7.0 x 10-4 cm/s, 10 ng) ont des activités similaires à celle exprimant la forme native (Pf = 14.4 ± 5.5 x 10-4 cm/s, 1 ng), tandis que AQP2- R187C (Pf = 2.6 ± 0.6 x 10-4 cm/s, 10 ng) ne semble avoir aucune activité comme ce qui est observé chez les ovocytes non-injectés (Pf = 2.8 ± 1.0 x 10-4 cm/s). Les études de co-expression ont démontré un effet d’additivité lorsque AQP2-V24A et -K228E sont injectées avec la forme native et un effet s’apparentant à la dominance négative lorsque AQP2-R187C est injecté avec la forme native, avec AQP2-V24A ou avec –K228E. Les résultats obtenus par immunobuvardage représente bien ce qui a été démontré précédemment, on remarque la présence des mutations K228E, V24A et la forme sauvage à la membrane plasmique, contrairement à la mutation R187C. Cependant, lorsque les mutations sont exprimées dans des cellules mIMCD-3, il n’y a qu’une faible expression à la membrane de la forme –K228E et une absence totale des formes –V24A et –R187C à la membrane plasmique, contrairement à la forme native. Les résultats de nos études démontrent que tout dépendant du système d’expression les formes –K228E et –V24A peuvent être utiles dans l’étude des problèmes d’adressage à la membrane à l’aide de chaperonne chimique. De plus, la forme –R187C démontre des difficultés d’adressage qui devront être étudiées afin de mieux comprendre la synthèse des formes natives.

Identification des réseaux transcriptionnnels de résistance aux antifongiques chez Candida albicans

Plusieurs souches cliniques de Candida albicans résistantes aux médicaments antifongiques azolés surexpriment des gènes encodant des effecteurs de la résistance appartenant à deux classes fonctionnelles : i) des transporteurs expulsant les azoles, CDR1, CDR2 et MDR1 et ii) la cible des azoles 14-lanostérol déméthylase encodée par ERG11. La surexpression de ces gènes est due à la sélection de mutations activatrices dans des facteurs de transcription à doigts de zinc de la famille zinc cluster (Zn2Cys6) qui contrôlent leur expression : Tac1p (Transcriptional activator of CDR genes 1) contrôlant l’expression de CDR1 et CDR2, Mrr1p (Multidrug resistance regulator 1), régulant celle de MDR1 et Upc2p (Uptake control 2), contrôlant celle d’ERG11. Un autre effecteur de la résistance clinique aux azoles est PDR16, encodant une transférase de phospholipides, dont la surexpression accompagne souvent celle de CDR1 et CDR2, suggérant que les trois gènes appartiennent au même régulon, potentiellement celui de Tac1p. De plus, la régulation transcriptionnelle du gène MDR1 ne dépend pas seulement de Mrr1p, mais aussi du facteur de transcription de la famille basic-leucine zipper Cap1p (Candida activator protein 1), un régulateur majeur de la réponse au stress oxydatif chez C. albicans qui, lorsque muté, induit une surexpression constitutive de MDR1 conférant la résistance aux azoles. Ces observations suggèrent qu’un réseau de régulation transcriptionnelle complexe contrôle le processus de résistance aux antifongiques azolés chez C. albicans. L’objectif de mon projet au doctorat était d’identifier les cibles transcriptionnelles directes des facteurs de transcription Tac1p, Upc2p et Cap1p, en me servant d’approches génétiques et de génomique fonctionnelle, afin de i) caractériser leur réseau transcriptionnel et les modules transcriptionnels qui sont sous leur contrôle direct, et ii) d’inférer leurs fonctions biologiques et ainsi mieux comprendre leur rôle dans la résistance aux azoles. Dans un premier volet, j’ai démontré, par des expériences de génétique, que Tac1p contrôle non seulement la surexpression de CDR1 et CDR2 mais aussi celle de PDR16. Mes résultats ont identifié une nouvelle mutation activatrice de Tac1p (N972D) et ont révélé la participation d’un autre régulateur dans le contrôle transcriptionnel de CDR1 et PDR16 dont l’identité est encore inconnue. Une combinaison d’expériences de transcriptomique et d’immunoprécipitation de la chromatine couplée à l’hybridation sur des biopuces à ADN (ChIP-chip) m’a permis d’identifier plusieurs gènes dont l’expression est contrôlée in vivo et directement par Tac1p (PDR16, CDR1, CDR2, ERG2, autres), Upc2p (ERG11, ERG2, MDR1, CDR1, autres) et Cap1p (MDR1, GCY1, GLR1, autres). Ces expériences ont révélé qu’Upc2p ne contrôle pas seulement l’expression d’ERG11, mais aussi celle de MDR1 et CDR1. Plusieurs nouvelles propriétés fonctionnelles de ces régulateurs ont été caractérisées, notamment la liaison in vivo de Tac1p aux promoteurs de ses cibles de façon constitutive et indépendamment de son état d’activation, et la liaison de Cap1p non seulement à la région du promoteur de ses cibles, mais aussi celle couvrant le cadre de lecture ouvert et le terminateur transcriptionnel putatif, suggérant une interaction physique avec la machinerie de la transcription. La caractérisation du réseau transcriptionnel a révélé une interaction fonctionnnelle entre ces différents facteurs, notamment Cap1p et Mrr1p, et a permis d’inférer des fonctions biologiques potentielles pour Tac1p (trafic et la mobilisation des lipides, réponse au stress oxydatif et osmotique) et confirmer ou proposer d’autres fonctions pour Upc2p (métabolisme des stérols) et Cap1p (réponse au stress oxydatif, métabolisme des sources d’azote, transport des phospholipides). Mes études suggèrent que la résistance aux antifongiques azolés chez C. albicans est intimement liée au métabolisme des lipides membranaires et à la réponse au stress oxydatif.

Transnationalisation religieuse : un temple d’umbanda à Montréal

Les pratiques religieuses dans les pays de l’Atlantique Nord se transforment et on observe pour une partie de leur population le passage d’un « croire institutionnalisé » à une spiritualité influencée par diverses traditions, dont certaines ont fait leur apparition sur ce territoire au milieu du 20e siècle. Le présent mémoire vise à mettre en lumière une des facettes de la diversité religieuse contemporaine; suite aux questionnements qui ont surgi au long du travail, il aborde aussi certains enjeux sous-jacents à l’analyse d’un groupe religieux en anthropologie, notamment comment aborder le terrain et comment considérer un tel groupe. J’ai choisi pour ce faire de décrire un groupe religieux québécois qui est lié à un culte afro-brésilien – l’umbanda– et qui est membre d’un réseau transnational de temples. J’examinerai d’abord comment l’umbanda s’est développée au Brésil, car cela fournira des indications pertinentes sur, entre autres choses, l’éventuelle perméabilité de cette tradition, une fois le groupe implanté dans un pays de l’Atlantique Nord. J’examinerai ensuite le type de transnationalisation qui a présidé à la naissance du temple à Montréal, car cette analyse offre des indices permettant de déterminer comment un tel groupe s’insère dans le paysage religieux de divers pays. Enfin, en me penchant sur les pratiques religieuses des membres du groupe, je tenterai de dégager certaines particularités locales.

Ninjurin-1 est une molécule d'adhérence de la barrière hémato-encéphalique impliquée dans le recrutement de monocytes au sein du système nerveux central

La sclérose en plaques (SEP) est caractérisée par des infiltrations périvasculaires de cellules immunitaires et par de la démyélinisation au sein du système nerveux central (SNC). Ces deux paramètres de la maladie sont associés à la fragilisation de la barrière hémato-encéphalique (BHE). En ce sens, le recrutement des cellules présentatrices d’antigène (CPA) myéloïdes, telles que les monocytes, les macrophages et les cellules dendritiques, dans le SNC à travers la BHE, est une étape cruciale dans l’initiation et la persistance de l’inflammation cérébrale. Nerve injury-induced protein (Ninjurin)-1 est une nouvelle molécule d’adhérence qui médie une interaction de type homophilique et dont l’expression sur l’endothélium vasculaire de la BHE humaine fut identifiée grâce à une analyse protéomique des protéines associées à la BHE. Les résultats présentés dans ce mémoire montrent que l’expression de Ninjurin-1 augmente dans un contexte inflammatoire dans les cultures primaires de cellules endothéliales de la BHE (CE-BHE) et sur les CPA myéloïdes humaines ex vivo et générées in vitro. De plus, les CPA infiltrantes retrouvées dans les lésions cérébrales de patients atteints de SEP et dans le SNC des souris atteintes d’encéphalomyélite autoimmune expérimentale (EAE), le modèle murin de la SEP, expriment de hauts niveaux de Ninjurin-1. À l’aide du modèle in vitro de la BHE, la neutralisation de Ninjurin-1 restreint spécifiquement la migration des monocytes à travers les CE-BHE sans affecter le recrutement des lymphocytes, ni la perméabilité des CE-BHE. Enfin, les souris atteintes d’EAE et traitées avec un peptide bloquant dirigé contre Ninjurin-1 présentent une maladie moins sévère ainsi qu’une diminution des CPA infiltrant le SNC et ce comparé au groupe contrôle. Ces résultats suggèrent que Ninjurin-1 est une molécule d’adhérence de la BHE impliquée dans le recrutement de CPA myéloïdes au sein du SNC et qu’elle peut être considérée comme une cible thérapeutique potentielle en SEP.

Une nouvelle stratégie de traitement de la maladie cœliaque basée sur les polymères séquestrants

La maladie cœliaque ou sprue cœliaque est une intolérance au gluten. Il s’agit d’une maladie inflammatoire de l’intestin liée à l’ingestion de gluten chez des personnes génétiquement susceptibles. Ce désordre présente une forte prévalence puisqu’il touche 1 % de la population mondiale. En l’état actuel des choses, il n’existe aucun outil pharmacologique pour traiter ou pallier à cette maladie. Cependant, grâce aux avancées dans la compréhension de sa pathogenèse, de nouvelles cibles thérapeutiques ont été identifiées. À l’heure actuelle, le seul traitement efficace consiste à suspendre la consommation de l’agent pathogène, à savoir le gluten. Le gluten est un ensemble de protéines de stockage des céréales contenu dans le blé, l’orge et le seigle. Le gluten du blé se subdivise en gluténines et gliadines. Ce sont ces dernières qui semblent les plus impliquées dans la maladie cœliaque. Les gliadines et ses protéines apparentées (i.e. sécalines et hordéines, respectivement dans le seigle et l’orge) sont riches en prolines et en glutamines, les rendant résistantes à la dégradation par les enzymes digestives et celles de la bordure en brosse. Les peptides résultant de cette digestion incomplète peuvent induire des réponses immunitaires acquises et innées. L’objectif principal de cette thèse était de tester un nouveau traitement d’appoint de la maladie cœliaque utile lors de voyages ou d’évènements ponctuels. Dans les années 80, une observation italienne montra l’inhibition de certains effets induits par des gliadines digérées sur des cultures cellulaires grâce à la co-incubation en présence de mannane: un polyoside naturel composé de mannoses. Malheureusement, ce traitement n’était pas applicable in vivo à cause de la dégradation par les enzymes du tractus gastro-intestinales du polymère, de par sa nature osidique. Les polymères de synthèse, grâce à la diversité et au contrôle de leurs propriétés physico-chimiques, se révèlent être une alternative attrayante à ce polymère naturel. L’objectif de cette recherche était d’obtenir un polymère liant la gliadine, capable d’interférer dans la genèse de la maladie au niveau du tube digestif, afin d’abolir les effets délétères induits par la protéine. Tout d’abord, des copolymères de type poly (hydroxyéthylméthacrylate)-co-(styrène sulfonate) (P(HEMA-co-SS)) ont été synthétisés par polymérisation radicalaire contrôlée par transfert d’atome (ATRP). Une petite bibliothèque de polymères a été préparée en faisant varier la masse molaire, ainsi que les proportions de chacun des monomères. Ces polymères ont ensuite été testés quant à leur capacité de complexer la gliadine aux pH stomacal et intestinal et les meilleurs candidats ont été retenus pour des essais cellulaires. Les travaux ont permis de montrer que le copolymère P(HEMA-co-SS) (45:55 mol%, 40 kDa) permettait une séquestration sélective de la gliadine et qu’il abolissait les effets induits par la gliadine sur différents types cellulaires. De plus, ce composé interférait avec la digestion de la gliadine, suggérant une diminution de peptides immunogènes impliqués dans la maladie. Ce candidat a été testé in vivo, sur un modèle murin sensible au gluten, quant à son efficacité vis-à-vis de la gliadine pure et d’un mélange contenant du gluten avec d’autres composants alimentaires. Le P(HEMA-co-SS) a permis de diminuer les effets sur les paramètres de perméabilité et d’inflammation, ainsi que de moduler la réponse immunitaire engendrée par l’administration de gliadine et celle du gluten. Des études de toxicité et de biodistribution en administration aigüe et chronique ont été réalisées afin de démontrer que ce dernier était bien toléré et peu absorbé suite à son administration par la voie orale. Enfin des études sur des échantillons de tissus de patients souffrants de maladie cœliaque ont montré un bénéfice therapeutique du polymère. L’ensemble des travaux présentés dans cette thèse a permis de mettre en évidence le potentiel thérapeutique du P(HEMA-co-SS) pour prévenir les désordres reliés à l’ingestion de gluten, indiquant que ce type de polymère pourrait être exploité dans un avenir proche.

Stress oxydatif cérébrovasculaire et rupture de la barrière hémato-encéphalique dans le syndrome de Wernicke-Korsakoff expérimental

Le syndrome de Wernicke-Korsakoff (SWK) est un désordre neuropsychiatrique causé par la déficience en thiamine (DT). Dans la DT expérimentale comme dans le SWK, on observe une mort neuronale et des hémorragies dans certaines régions précises du diencéphale et du tronc cérébral. Les lésions diencéphaliques du SWK sont particulièrement sévères et entraînent souvent des séquelles amnésiques permanentes. Le lien entre la dysfonction métabolique induite par la DT et la mort neuronale n’est pas connu. Des rapports précédents ont démontré que la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique (BHE) était altérée et ce, précédant l’apparition du dommage neuronal, suggérant un rôle critique de la dysfonction vasculaire. Les jonctions serrées (JS) interendothéliales, la base anatomique de la BHE, constituent un réseau moléculaire incluant l’occludin et les zonula occludens (ZOs). Cette thèse démontre une perte d’expression et une altération de la morphologie de ces protéines en relation avec la dysfonction de la BHE dans le thalamus de souris déficientes en thiamine, fournissant une explication pour la présence d’hémorragies. Le stress oxydatif peut entraîner des dommages directs aux protéines des JS et interférer avec leurs mécanismes de régulation. De plus, l’oxyde nitrique (NO) peut induire la métalloprotéinase matricielle-9 (MMP-9) impliquée dans la dégradation de ces protéines. L’endothélium vasculaire cérébral (EVC) semble être une source importante de NO dans la DT, l’expression de l’oxyde nitrique synthase endothéliale (eNOS) étant sélectivement induite dans les régions vulnérables. Le NO peut réagir avec les espèces réactives oxygénées et former du peroxynitrite, entraînant un stress oxydatif/nitrosatif endothélial. Les résultats présentés démontrent que la délétion du gène de eNOS prévient le stress oxydatif/nitrosatif cérébrovasculaire, l’extravasation des immunoglobulins G (IgGs) et l’altération de l’occludin et des ZOs dans le thalamus de souris déficientes en thiamine. De plus, cette délétion prévient l’induction de l’expression de MMP-9 dans l’EVC. Des résultats similaires ont été obtenus avec l’antioxydant N-acétylcystéine (NAC). Les mécanismes précis par lesquels les espèces réactives altèrent les protéines des JS sont inconnus. Caveolin-1, une composante majeure du caveolæ de l’EVC, est impliquée dans la régulation de l’expression des protéines des JS, et celle-ci est modulée par le stress oxydatif/nitrosatif; l’altération de l’expression de caveolin-1 a été récemment associée à la rupture de la BHE. Les résultats présentés démontrent que l’expression de caveolin-1 est sélectivement altérée dans l’EVC du thalamus de souris déficientes en thiamine, coïcidant avec la rupture de la BHE, et démontrent que la normalisation de l’expression de caveolin-1 par le NAC est associée avec l’atténuation du dommage à la BHE. Pris ensemble, ces résultats démontrent un rôle central du stress oxydatif/nitrosatif cérébrovasculaire, particulièrement celui provenant de eNOS, dans l’altération des JS de la BHE via des dommages directs et via l’induction de MMP-9 et de caveolin-1. Cette rupture de la BHE contribue par conséquent à la mort neuronale dans le thalamus, puisque la prévention des altérations cérébrovasculaires par la délétion du gène de eNOS et le NAC atténue significativement la mort neuronale. L’administration précoce d’antioxydants en combinaison avec la thiamine devrait donc être une considération importante pour le traitement du SWK.

Caractérisation de l’ubiquitin-fold modifier (UFM1) dans un modèle C. elegans

L’ubiquitin-fold modifier (UFM1) fait partie de la classe 1 de la famille de protéine ubiquitin-like (Ubl). UFM1 et Ub ont très peu d’homologie de séquence, mais partagent des similarités remarquables au niveau de leur structure tertiaire. Tout comme l’Ub et la majorité des autres Ubls, UFM1 se lie de façon covalente à ses substrats par l’intermédiaire d’une cascade enzymatique. Il est de plus en plus fréquemment rapporté que les protéines Ubls sont impliquées dans des maladies humaines. Le gène Ufm1 est surexprimé chez des souris de type MCP développant une ischémie myocardique et dans les îlots de Langerhans de patients atteints du diabète de type 2. UFM1 et ses enzymes spécifiques, UBA5, UFL1 et UFC1, sont conservés chez les métazoaires et les plantes suggérant un rôle important pour les organismes multicellulaires. Le Caenorhabditis elegans est le modèle animal le plus simple utilisé en biologie. Sa morphologie, ses phénotypes visibles et ses lignées cellulaires ont été décrits de façon détaillée. De plus, son cycle de vie court permet de rapidement observer les effets de certains gènes sur la longévité. Ce modèle nous permet de facilement manipuler l’expression du gène Ufm1 et de mieux connaître ses fonctions. En diminuant l’expression du gène ufm-1 chez le C.elegans, par la technique de l’ARN interférence par alimentation, nous n’avons observé aucun problème morphologique grave. Les vers ressemblaient aux vers sauvages et possédaient un nombre de progéniture normal. Cependant, les vers sauvage exposés à l’ARNi d’ufm-1 vivent significativement moins longtemps que les contrôles et ce, de façon indépendante de la voie de signalisation de l’insuline/IGF. Chez le C. elegans la longévité et la résistance au stress cellulaire sont intimement liées. Nous n’avons remarqué aucun effet d’ufm-1 sur le stress thermal, osmotique ou oxydatif, mais il est requis pour la protection contre le stress protéotoxique. Il est également nécessaire au maintien de l’intégrité neuronale au cours du vieillissement des animaux. L’ensemble de nos données nous renseigne sur les fonctions putatives du gène Ufm1.

Effet des probiotiques Lactobacillus helveticus RO052 et Bifidobacterium longum RO175 sur la dépression post-infarctus du myocarde chez le rat

Nous avons déjà démontré que les probiotiques réduisaient l'apoptose observée dans le système limbique après un infarctus du myocarde (IM), suggérant un rôle anti-dépresseur potentiel des probiotiques. Cette étude a été conçue pour déterminer si les probiotiques pouvaient atténuer le comportement dépressif observé après un infarctus du myocarde. Un autre objectif visait à démontrer qu’une altération de la barrière intestinale pourrait avoir lieu lors d’un IM et que les probiotiques pourraient empêcher cette altération de la perméabilité intestinale. Méthodes: Des rats mâles Sprague-Dawley ont reçu des probiotiques (1 milliard de cellules bactériennes vivantes de Lactobacillus helveticus R0052 et Bifidobacterium longum R0175) ou le véhicule tous les jours en dilution dans leur eau, débutant 1 semaine avant l'induction d'une ischémie myocardique. Un infarctus a ensuite été induit chez la moitié des rats, par l'occlusion de l'artère coronaire antérieure gauche (40 minutes) suivie d'une reperfusion. Les rats témoins, l'autre moitié de la cohorte, ont été soumis à la même procédure sans occlusion coronarienne. Une semaine après l'infarctus, les animaux ont été resoumis au traitement préalable jusqu'au moment du sacrifice. Le comportement dépressif a été évalué par trois tests soit: l'interaction sociale, le test de nage forcée et le test d'évitement passif. Résultats: Les résultats obtenus indiquent qu'en absence d'infarctus, les probiotiques n'ont pas d'effet significatif. Toutefois, en dépit de taille similaire IM, des rats traités avec des probiotiques, ont démontré davantage d'interactions sociales et une meilleure performance dans le test de nage forcée et d'évitement passif, comparativement à des rats du groupe IM sans probiotique (p<0,05). Conclusion: Les probiotiques atténuent le comportement dépressif observé après infarctus du myocarde par un mécanisme qui pourrait impliquer l'intégrité des intestins.

Les effets d’un traitement chronique aux antipsychotiques sur la poursuite d’une récompense conditionnée

Les problèmes de toxicomanie sont très communs chez les schizophrènes. L’administration chronique d’antipsychotiques pourrait être impliquée dans cette cooccurrence en induisant une hypersensibilisation du système dopaminergique. Précédemment, nous avons démontré chez le rat qu’un traitement continu (via une mini-pompe osmotique sous-cutanée), et non pas intermittent (via des injections journalières sous-cutanées), avec l’halopéridol a augmenté la capacité de l’amphétamine à potentialiser un comportement de recherche de récompense. Dans cette étude, nous avons étudié les effets d’un antipsychotique atypique soit l’olanzapine comparé à l’halopéridol. Un traitement continu avec l’halopéridol, et non pas l’olanzapine, a augmenté la capacité de l’amphétamine de potentialiser la poursuite d’une récompense conditionnée (lumière/son préalablement associés à l’eau). De plus, un traitement continu avec l’halopéridol a augmenté l’induction par l’amphétamine de l’activité locomotrice et l’expression d’ARNm pour le c-fos (marqueur fonctionnel d’activité cellulaire) dans le caudé-putamen. Donc, un traitement continu avec un antipsychotique typique, et non pas atypique, a augmenté les caractéristiques motivationnelles attribuées à un stimulus neutre. Ceci est potentiellement lié à au développement d’un état de sensibilisation comportementale aux effets de l’amphétamine et à une augmentation de la capacité de l’amphétamine de susciter la modulation de l’activité du caudé-putamen. Ainsi, un antipsychotique typique tel que l’halopéridol semble modifier les circuits de la récompense de façon à contribuer à des comportements caractérisés par une recherche et une consommation de drogues d’abus alors qu’un antipsychotique atypique tel que l’olanzapine aurait moins tendance à le faire. Nous suggérons que les antipsychotiques atypiques pourraient être une meilleure option chez les patients schizophrènes à risque d’avoir un trouble de consommation de drogues d’abus ou de toxicomanie.