Neue Aspekte zur effektiven bronchialen Applikation inhalativer Medikamente im Kindesalter

Zur bronchialen Deposition von Arzneimitteln stehen im Wesentlichen drei Inhalationssysteme zur Verfügung: (1) Dosier-Aerosole (pressurized Metered Dose Inhaler, pMDI), (2) Trockenpulver-Inhalatoren (Dry Powder Inhaler, DPI) und (3) Druckluftvernebler zur Feuchtinhalation. Der Erfolg einer Inhalationstherapie hängt neben anderen Faktoren (s.u.) wesentlich vom Depositionsverhalten des als Aerosol inhalierten Medikamentes ab. Wie viel wirksame Substanz lagert sich an welchen Stellen der Atemwege ab und welche Dosis erreicht letztlich die kleinen Atemwege? Einflussfaktoren sind hier vor allem die Partikelgröße und die Inhalationstechnik. So verlangen beispielsweise DPI’s einen respiratorischen Spitzenfluss (PIF) von mindestens 30 l/min, wohingegen bei der Verwendung von pMDI’s ein gleich bleibender PIF von 40 bis 90 l/min erwünscht ist. Die für das jeweilige Inhalationssystem optimale Atemtechnik muss also vom Patienten erlernt werden. Mit den eigenen Arbeiten soll das Verständnis inhalativer Vorgänge sowie die bronchiale Deposition von inhalativen Medikamenten bei pädiatrischen Patienten verbessert werden. Aus der Vielzahl der Inhalatoren wählten wir für unsere Versuche fünf Systeme aus, deren unterschied-liche Anforderungen an den Patienten repräsentativ überprüft wurden: (1) DPI mit mittlerem Widerstand: Diskus®, (2) DPI mit hohem Widerstand: Turbohaler®, (3) pMDI: Autohaler®, (4) pMDI für Säuglinge: Budiair® mit verschiedenen Vorsatzkammern (Babyhaler®, AeroChamber® Plus small und medium) und (5) nachfüllbarer DPI mit niedrigem Widerstand: MAGhaler®. Für unsere Studien unverzichtbar war außerdem ein Testsystem, mit dem die Fähigkeit der Patienten überprüft und verbessert werden kann, einen bestimmten Inhalator effektiv zu benutzen, d.h. das gewünschte Atemmanöver durchzuführen und damit eine optimale Medikamenten-Deposition zu erreichen. Erste Untersuchungen ergaben, dass die kommerziell auf dem Markt verfügbaren Testsysteme suboptimal sind, weil sie sich nur auf die Messung des PIF’s konzentrieren und andere für die Deposition wichtige Parameter (Beschleunigung, Inhaltionsdauer etc.) außer Acht lassen. Wir entwickelten daher den Inhalation-Manager, der die Dokumentation des gesamten Atemmanövers ermöglicht. Es handelt sich dabei um ein computerbasiertes Mess- und Kontrollsystem, das unmittelbar nach der Inhalation ein optisches feedback des gesamten Manövers inklusive des generierten Partikelspektrums liefert. Die daraus weiterentwickelte Schulungssoftware ermöglicht die individuelle Schulung verschiedener Inhalationsmanöver auch mit neuen Inhalatoren. Patient und Arzt erhalten eine optische Rückmeldung, die den Erfolg oder Misserfolg der Inhalation erkennen lässt. Erste Schulungen mit dem neuen System von pädiatrischen Patienten mit Asthma bronchiale verliefen positiv: der Anteil der optimalen Inhalationsmanöver und damit auch der Therapieerfolg stiegen an. Allerdings zeigte sich auch, dass verschiedene Systeme nicht gleichzeitig geschult werden sollten. Generelle Schwierigkeiten bereitet die Inhalationstherapie von Kindern bis etwa zum 4. Geburtstag, da diese meist gar kein Inhalationsmanöver erlernen können. Die Medikamente müssen somit durch den Ruheatemfluss ins Bronchialsystem transportiert werden, wobei Dosieraerosole mit Vorsatzkammern (Spacer) oder Vernebler mit Masken zum Einsatz kommen sollten. Bei der Inhalation mit Spacer war bislang unklar, wie viel Prozent der Nominaldosis letztlich in die Lunge gelangen und therapeutisch wirksam werden. Unsere in-vitro Studien mit einem Dosieraerosol und verschiedenen Spacern zeigten, dass nach fünf Atemzügen maximal 20% der Nominaldosis das Gerät bzw. den Spacer verlassen. Nach nur einem Atemzug und bei Verwendung bestimmter Spacer (großes Totraumvolumen) beträgt dieser Wert sogar nur 5%. Dieses Ergebnis belegt, dass man vom Säuglings- bis zum Erwachsenenalter nahezu die gleiche Nominaldosis verabreichen kann, da durch unterschiedliche Inhalationsmanöver und –systeme die wirksame Dosis extrakorporal auf die altersentsprechende Dosis reduziert wird. Ein besonderes Problem ergibt sich schließlich bei der Feuchtinhalation mit Druckluftverneblern. Hier darf die Kompatibilität von unterschiedlichen Inhalationslösungen nicht außer Acht gelassen werden. So gaben in unserer Mukoviszidose-Ambulanz viele Betroffene an, aus Zeitgründen unterschiedliche Inhalationslösungen bei der Feuchtinhalation zu mischen. Physikalisch-chemische Inkompatibilitäten können dann die Wirksamkeit der Therapie beeinträchtigen und auch zu unerwünschten Nebenwirkungen führen. In einer interdisziplinären Arbeitsgruppe mit Chemikern und Pharmazeuten untersuchten wir daher die Mischbarkeit von häufig genutzten Inhalationslösungen (Salbutamol, Ipratropium, Cromoglicinsäure, Budenosid, Tobramycin und Dornase Alpha) und stellten die Ergebnisse (mögliche Inhaltionskombinationen) tabellarisch zusammen.

Das Phosphoproteom von Plattenepithelkarzinomen des Kopf-Hals-Bereichs nach Bestrahlung und Applikation des Cyclooxygenase-Inhibitors Flurbiprofen

Ziel: Die Radiotherapie hat in der Behandlung von Plattenepithelkarzinomen des Kopf- und Halsbereichs nach wie vor einen hohen Stellenwert. Der Erfolg eines Therapieregimes, das die Behandlung mit ionisierenden Strahlen einschließt, ist jedoch häufig limitiert durch die Entwicklung radioresistenter Tumorzellpopulationen, die nicht selten durch die Bestrahlung selbst induziert wird. Die Mechanismen, die zu einer solchen bestrahlungsinduzierten Radioresistenz führen sind bisher nur unvollständig verstanden und Methoden, durch die die Entwicklung von Radioresistenz verhindert werden könnte, wie beispielsweise der präventive Einsatz von Pharmazeutika, sind bislang nicht systematisch untersucht. Das Ziel der vorliegenden Arbeit war es zu überprüfen, ob der Cyclooxygenase-Inhibitor Flurbiprofen durch Bestrahlung induzierte Veränderungen der Phosphoprotein-Expression verstärken oder abschwächen kann und ob sich aus solchen Modifikationen des Bestrahlungsergebnisses ein radioprotektiver Effekt der Flurbiprofenapplikation ableiten lässt. Methoden: Es wurde ein experimenteller Ansatz gewählt, der mittels 2D PAGE und anschließender MALDI-TOF Massenspektrometrie das Phosphoproteom einer HNSCC-Zelllinie unter verschiedenen Bedingungen untersuchte. Die Zellen wurden entweder mit einer Energiedosis von 8 Gy bestrahlt, mit einer 200 μM Flurbiprofen enthaltenden Lösung inkubiert oder sie wurden mit einer Kombination aus Flurbiprofenapplikation und Bestrahlung behandelt. Vor der 2D PAGE wurden die Phosphoproteine durch IMAC angereichert. Zur Verbesserung der Gel-Analytik wurde die Software Delta 2D angewendet, die zum Ausgleich von Laufweitenunterschieden zwischen den Gelen ein Warping vorsieht. Ergebnisse und Diskussion: Bei der Analyse, der unter den verschiedenen experimentellen Bedingungen differentiell exprimierten Phosphoproteinen mittels bioinformatischer Hilfsprogramme wie z.B. WEBGestalt und STRING, wurden sieben Proteine mit Bedeutung für das Wachstum und die Entdifferenzierung von Tumoren identifiziert und einer ausführlichen Literaturrecherche unterzogen. Auf diese Weise konnten die Ergebnisse der für die vorliegende Arbeit durchgeführten Experimente in den systembiologischen Kontext eingeordnet werden. Besonders hervorzuheben ist die Herabregulierung der möglicherweise Radioresistenz vermittelnden Proteine GRP-75, 14-3-3 sigma und CRT sowie die Herabregulierung des anti-apoptotischen und tumor-begünstigenden Hsp60 durch Flurbiprofen. Die Verminderung der Expression unterstreicht das Potential dieses Pharmakons sowie der Klasse der COX-Inhibitoren als mögliche radiosensitivierende und tumorsuppressive Substanzen.

Lokalisation und Quantifizierung von 4-Hydroxynonenal in der Kochlea des Meerschweinchens nach Applikation von Gentamicin

Einleitung und Literaturdiskussion: Gentamicin ist ein aus Bakterien gewonnenes Aminoglykosid-Antibiotikum, das seit vielen Jahren im klinischen Alltag zur Therapie von bakteriellen Infektionen und zur Behandlung des Morbus Ménière eingesetzt wird. Ein bedeutender, jedoch noch nicht vollständig verstandener, Pathomechanismus ist dabei die Entstehung von 4-HNE durch Lipid Peroxidation und die konsekutive Schädigung durch das gebildete Aldehyd. Ziel dieser Arbeit war es, die Beeinflussung der Expression von 4-HNE in sieben verschiedenen Regionen der Kochlea (SV, SL, CO, NF, LF, IDZ und SGZ) durch Gentamicin zu beschreiben und quantitativ zu ermitteln.rnMaterial und Methoden: Die Meerschweinchen wurden in vier Gruppen unterteilt: eine unbehandelte Kontrollgruppe und je eine Gruppe 1, 2 und 7 Tage nach Gentamicin-Applikation. Nach Ablauf der Inkubationszeit wurden die Kochleae den Tieren entnommen, das Gewebe fixiert, geschnitten und auf Objektträgern aufgebracht. Die Schnitte wurden mit 4-HNE-Antikörpern behandelt und die Immunreaktion mikroskopisch lokalisiert und zelluläre quantitative Unterschiede am Computer berechnet.rnErgebnisse: Die Auswertung der Daten ergab signifikante Anstiege der Immunreaktion auf 4-HNE von der Kontrollgruppe zu allen drei Behandlungsgruppen in vier der sieben untersuchten Regionen (Stria vascularis, Spirales Ligament, Cortisches Organ und Nervenfasern). In zwei Bereichen (Fibrozyten im Limbus und Interdentalzellen) kam es zwischen Kontrollgruppe und nur einer Behandlungsgruppe D (7d) zu einer signifikanten Erhöhung. Lediglich die Spiralganglionzellen erbrachten keine signifikanten Differenzen. Der Vergleich der Einzelwindungen erbrachte für die Stria vascularis, das Spirale Ligament, das Cortische Organ und die Nervenfasern signifikante Anstiege innerhalb der drei Windungen von der Kontrollgruppe zu den drei Behandlungsgruppen. Bei der Stria vascularis zeigte sich als einzige Region eine signifikant erhöhte Immunfärbung in allen drei Einzelwindungen von der Kontrollgruppe zu allen Behandlungsgruppen. Beim Vergleich der Gesamtwindungen ließ sich ausschließlich für die Region der Stria vascularis von der ersten zur dritten Windung ein Anstieg der Braunfärbung feststellen. Zudem konnten Korrelationen der Färbeintensitäten einerseits zwischen den beiden Regionen der Lateralen Wand und andererseits zwischen zwei Zelltypen im Limbus aufgezeigt werden.rnDiskussion: Die durch Gentamicin-gesteigerte 4-HNE-Expression kann durch genomische und nicht-genomische Prozesse hervorgerufen werden.

Aufforderung: Jeder Waffenfähige, welcher sich dem dritten Bataillon der Mobil-Garde einreihen will ...

Welsch (Projektbearbeiter): Freiwilligenwerbung für das dritte Bataillon der Wiener Mobilgarde

Alle jene Arbeiter, welche bewaffneten Corps oder der Mobil-Garde eingereiht wurden ...

Welsch (Projektbearbeiter): Zusicherung weiterer Unterstützung für Arbeiter und unbemittelte Nationalgarden, die nun nach der Niederlegung ihrer Waffen arbeitslos zu werden drohen. Vgl. das vom folgenden Tag stammende Flugbl. Sf 16/100, Bd. 9, Nr. 480

Alle jene Arbeiter, welche bewaffneten Corps oder der Mobil-Garde eingereiht wurden ...

Welsch (Projektbearbeiter): Wiederholung der Zusicherung weiterer Unterstützung für Arbeiter und unbemittelte Nationalgarden, die nun nach der Niederlegung ihrer Waffen arbeitslos zu werden drohen. Vgl. das vom Vortag stammende Flugbl. Sf 16/100, Bd. 9, Nr. 473

Der führer am bienenstande : Kalender für den mobil-imker /

"Eduard Bertrand. Sein leben und wirken.": p. [ix]-xii.

New Jersey Zinc/Mobil Chemical Superfund Project update.

"31642"--Colophon.

Update : New Jersey Zinc/Mobil Chemical Superfund Site, DePue, Illinois = U ltimos acontecimientos : Sitio Superfund New Jersey Zinc/Mobil Chemical, Depue, Illinois.

The potentially responsible parties (PRPs) have removed the beaver dams and have collected the sediment samples they need for treatability studies. The treatability studies will establish the correct silt fence to minimize releases of sediment during the actual dredging to occur this fall. The studies will also determine the types and amounts of materials (lime, kiln dust, fly ash, etc.) required to stabilize the sediment, chemically tie up the metals and insure the sediment mixture will bear the weight of the cap on the Interim Storage Cell where the sediment will be placed. The Illinois Environmental Protection Agency (Illinois EPA) anticipates work to be completed by late fall or early winter 2004, if lake and river levels that affect the South Ditch are at their normal seasonal levels.

Update : New Jersey Zinc/Mobil Chemical Superfund Site, DePue, Illinois.

"September 2003."